Propionyl-CoA

Oxydation des acides gras à chaîne impaire pour donner du Propionyl-CoA, et métabolisme ultérieur par la Propionyl-CoA Carboxylase

Le destin métabolique (catabolique) du propionyl-CoA dépend de l’environnement dans lequel il est synthétisé. Par conséquent, le propionyl-CoA dans un environnement anaérobie pourrait avoir un sort différent de celui dans un organisme aérobie. Les multiples voies, soit le catabolisme par la propionyl-CoA carboxylase ou la méthylcitrate synthase, dépendent également de la présence de divers gènes.

Réaction avec la propionyl-CoA carboxylaseEdit

Dans le cycle de l’acide citrique chez l’homme, le propionyl-CoA, qui interagit avec l’oxaloacétate pour former le méthylcitrate, peut également être catalysé en méthylmalonyl-CoA par carboxylation par la propionyl-CoA carboxylase (PCC). Le méthylmalonyl-CoA est ensuite transformé en succinyl-CoA pour être ensuite utilisé dans le cycle de l’acide tricarboxylique. La PCC catalyse non seulement la carboxylation du propionyl-CoA en méthylmalonyl-CoA, mais agit également sur plusieurs acyl-CoA différents. Néanmoins, sa plus grande affinité de liaison est pour le propionyl-CoA. Il a également été démontré que la transformation du propionyl-CoA est inhibée par l’absence de plusieurs marqueurs du TCA, comme le glutamate. Le mécanisme est représenté par la figure de gauche.

MécanismeEdit

Chez les mammifères, le propionyl-CoA est transformé en (S)-méthylmalonyl-CoA par la propionyl-CoA carboxylase, une enzyme biotine-dépendante nécessitant également du bicarbonate et de l’ATP.

Ce produit est transformé en (R)-méthylmalonyl-CoA par la méthylmalonyl-CoA racémase.

Le (R)-méthylmalonyl-CoA est converti en succinyl-CoA, un intermédiaire du cycle de l’acide tricarboxylique, par la méthylmalonyl-CoA mutase, une enzyme nécessitant

Structure chimérique de la Propionyl-CoA Carboxylase

cobalamine pour catalyser la migration de la liaison carbone-carbone.

Le mécanisme de la méthylmalonyl-CoA mutase commence par le clivage de la liaison entre le 5′ CH
2- du 5′-désoxyadénosyle et le cobalt, qui est dans son état d’oxydation 3+ (III), ce qui produit un radical 5′-désoxyadénosyle et la cobalamine dans l’état d’oxydation réduit Co(II).

Puis, ce radical extrait un atome d’hydrogène du groupe méthyle du méthylmalonyl-CoA, ce qui génère un radical méthylmalonyl-CoA. On pense que ce radical forme une liaison carbone-cobalt avec le coenzyme, qui est ensuite suivie d’un réarrangement du squelette carboné du substrat, produisant ainsi un radical succinyl-CoA. Ce radical va ensuite abstraire un hydrogène de la 5′-désoxyadénosine précédemment produite, créant à nouveau un radical désoxyadénosyle, qui attaque le coenzyme pour reformer le complexe initial.

Un défaut de l’enzyme méthylmalonyl-CoA mutase entraîne une acidurie méthylmalonique, un trouble dangereux qui provoque une baisse du pH sanguin.

Voie du cycle du méthylcitrate, montrant la conversion du propionate en propionyl-CoA vers différents intermédiaires du cycle du méthylcitrate, libérant 4 hydrogènes nets. (Enzymes en cercles, intermédiaires en carrés)

Cycle du méthylcitrateEdit

L’accumulation de propionyl-CoA peut s’avérer toxique pour différents organismes. Comme différents cycles ont été proposés concernant la façon dont le propionyl-CoA est transformé en pyruvate, un mécanisme étudié est le cycle du méthylcitrate.La réaction initiale est la bêta-oxydation pour former le propionyl-CoA qui est ensuite décomposé par le cycle. Cette voie fait intervenir les enzymes liées au cycle du méthylcitrate ainsi qu’au cycle de l’acide citrique. Toutes ces enzymes contribuent à la réaction globale de détoxification des bactéries du propionyl-CoA nocif. Elle est également attribuée comme une voie résultante du catabolisme des acides gras chez les mycobactéries. Afin de procéder, le gène prpC code pour la méthylcitrate synthase, et s’il n’est pas présent, le cycle du méthylcitrate n’aura pas lieu. Au lieu de cela, le catabolisme se déroule par le biais de la propionyl-CoA carboxylase. Ce mécanisme est présenté ci-dessous à gauche avec les réactifs, produits, intermédiaires et enzymes participants.

Métabolisme bactérienEdit

Métabolisme de Mycobacterium tuberculosisEdit

L’oxydation du propionyl-CoA pour former du pyruvate est influencée par sa nécessité chez Mycobacterium tuberculosis. L’accumulation de propionyl-CoA peut entraîner des effets toxiques. Chez Mycobacterium tuberculosis, il a été suggéré que le métabolisme du propionyl-CoA est impliqué dans la biogénèse de la paroi cellulaire. L’absence d’un tel catabolisme augmenterait donc la sensibilité de la cellule à diverses toxines, notamment aux mécanismes antimicrobiens des macrophages. Une autre hypothèse concernant le devenir du propionyl-CoA, chez M. tuberculosisis, est que puisque le propionyl-CoA est produit par le catabolisme des acides gras à chaîne bêta impaire, le cycle du méthylcitrate est activé par la suite pour annuler toute toxicité potentielle, agissant comme un mécanisme tampon.

Séquestration possible chez R. sphaeroidesEdit

Le propionyl-CoA a peut avoir de nombreux effets indésirables et toxiques sur différentes espèces, y compris la bactérie. Par exemple, l’inhibition de la pyruvate déshydrogénase par une accumulation de propionyl-CoA chez Rhodobacter sphaeroides peut s’avérer mortelle. De plus, comme pour E. coli, un afflux de propionyl-CoA chez les espèces myobactériennes peut entraîner une toxicité s’il n’est pas traité immédiatement. Cette toxicité est causée par une voie impliquant les lipides qui forment la paroi cellulaire bactérienne. En utilisant l’estérification des acides gras à longue chaîne, l’excès de propionyl-CoA peut être séquestré et stocké dans le lipide, le triacylglycérol (TAG), conduisant à la régulation des niveaux élevés de propionyl-CoA. Un tel processus de ramification méthylique des acides gras fait qu’ils agissent comme des puits pour accumuler le propion

Métabolisme d’Escherichia coliEdit

Dans une enquête réalisée par Luo et al, des souches d’Escherichia coli ont été utilisées pour examiner comment le métabolisme du propionyl-CoA pourrait potentiellement conduire à la production d’acide 3-hydroxypropionique (3-HP). Il a été démontré qu’une mutation dans un gène clé impliqué dans la voie, la succinate CoA-transférase, entraînait une augmentation significative de 3-HP. Cependant, ce domaine est encore en développement et les informations sur ce sujet sont limitées.

Structure de l’acide 3-hydroxypropionique, le produit du métabolisme bactérien chez E. coli.

Métabolisme des plantesEdit

Le métabolisme des acides aminés dans les plantes a été jugé comme un sujet controversé, en raison du manque de preuves concrètes pour une voie particulière. Cependant, il a été suggéré que des enzymes liées à la production et à l’utilisation du propionyl-CoA sont impliquées. Le métabolisme de l’isobutyryl-CoA est associé à cette voie. Ces deux molécules sont considérées comme des intermédiaires dans le métabolisme de la valine. Le propionate étant constitué sous forme de propionyl-CoA, il a été découvert que le propionyl-CoA est converti en β-hydroxypropionate par une voie de β-oxydation enzymatique peroxysomale. Néanmoins, chez la plante Arabidopsis, les enzymes clés de la conversion de la valine en propionyl-CoA n’ont pas été observées. Grâce à différentes expériences réalisées par Lucas et al, il a été suggéré que chez les plantes, par le biais d’enzymes peroxysomales, le propionyl-CoA (et l’isobutyryl-CoA) sont impliqués dans le métabolisme de nombreux substrats différents (dont l’identité est en cours d’évaluation), et pas seulement la valine.

Aspergillus nidulans en milieu fongique. Ce champignon a été utilisé pour analyser le métabolisme du propionyl-CoA et la synthèse des polykétides.

Métabolisme des champignonsEdit

La production de propionyl-CoA par le catabolisme des acides gras est également associée à la thioestérification. Dans une étude concernant Aspergillus nidulans, il a été constaté qu’avec l’inhibition d’un gène de méthylcitrate synthase, mcsA, de la voie décrite ci-dessus, la production de polycétides distincts était également inhibée. Par conséquent, l’utilisation du propionyl-CoA par le cycle du méthylcitrate diminue sa concentration, tout en augmentant ensuite la concentration des polycétides. Un polykétide est une structure que l’on trouve couramment chez les champignons et qui est constituée d’acétyl- et de malonyl-CoA, fournissant un produit avec des groupes carbonyles et des groupes méthylènes alternés. Les polycétides et les dérivés de polycétides ont souvent une structure très complexe et plusieurs d’entre eux sont très toxiques. Cela a conduit à des recherches visant à limiter la toxicité des polykétides pour les cultures en agriculture par le biais de champignons phytopathogènes.

Propionylation des protéinesEdit

Le propionyl-CoA est également un substrat pour la modification post-traductionnelle des protéines en réagissant avec les résidus lysine sur les protéines, une réaction appelée propionylation des protéines. En raison des similitudes structurelles de l’acétyl-CoA et du propionyl-CoA, on pense que la réaction de propionylation fait appel à un grand nombre des mêmes enzymes que celles utilisées pour l’acétylation des protéines. Bien que les conséquences fonctionnelles de la propionylation des protéines et actuellement pas complètement comprises, la propionylation in vitro de l’enzymatique Propionyl-CoA Synthetase contrôle son activité.