Les lacunes mentionnées ci-dessus limitent l’utilité de la réaction de cyclisation de Nazarov dans sa forme canonique. Cependant, les modifications de la réaction visant à remédier à ses problèmes continuent d’être un domaine actif de la recherche universitaire. En particulier, la recherche s’est concentrée sur quelques domaines clés : rendre la réaction catalytique dans le promoteur, effectuer la réaction avec des promoteurs plus doux pour améliorer la tolérance des groupes fonctionnels, diriger la régiosélectivité de l’étape d’élimination et améliorer la stéréosélectivité globale. Ces méthodes ont été couronnées de succès à des degrés divers.
De plus, les modifications se sont concentrées sur l’altération du déroulement de la réaction, soit en générant le cation pentadiényle d’une manière peu orthodoxe, soit en faisant » intercepter » le cation oxyallyle de diverses manières. En outre, des variantes énantiosélectives de différents types ont été développées. Le volume même de la littérature sur le sujet empêche un examen complet de ce domaine ; des exemples clés sont donnés ci-dessous.
Cyclisation dirigée par le siliciumEdit
Les premiers efforts pour améliorer la sélectivité de la cyclisation de Nazarov ont tiré parti de l’effet β-silicium afin de diriger la régiosélectivité de l’étape d’élimination. Cette chimie a été développée de manière plus approfondie par le professeur Scott Denmark de l’Université de l’Illinois, Urbana-Champaign, au milieu des années 1980 et utilise des quantités stoechiométriques de trichlorure de fer pour promouvoir la réaction. Avec les produits bicycliques, l’isomère cis a été sélectionné à des degrés divers.
La réaction de cyclisation de Nazarov dirigée par le silicium a ensuite été employée dans la synthèse du produit naturel Silphinène, présenté ci-dessous. La cyclisation a lieu avant l’élimination de la partie alcool benzylique, de sorte que la stéréochimie résultante du cycle nouvellement formé découle de l’approche de l’alcène silyle anti à l’éther.
PolarisationEdit
Dessin sur les effets des substituants compilés au cours de divers essais de la réaction, Le professeur Alison Frontier de l’Université de Rochester a développé un paradigme pour les cyclizations de Nazarov « polarisées » dans lesquelles des groupes donneurs et attracteurs d’électrons sont utilisés pour améliorer la sélectivité globale de la réaction. La création d’un vinyle nucléophile et d’un vinyle électrophile efficaces dans le substrat permet une activation catalytique avec du triflate de cuivre et une élimination régiosélective. De plus, le groupe attracteur d’électrons augmente l’acidité de l’α-proton, permettant la formation sélective du trans-α-épimère par équilibrage.
Il est souvent possible d’obtenir une activation catalytique en utilisant un groupe donneur ou attracteur seul, bien que l’efficacité de la réaction (rendement, temps de réaction, etc.) est généralement plus faible.
Génération de cations alternatifsEdit
Par extension, tout cation pentadiényle quelle que soit son origine est capable de subir une cyclisation de Nazarov. Un grand nombre d’exemples ont été publiés où le cation requis est obtenu par une variété de réarrangements. L’un de ces exemples concerne l’ouverture de cycle cationique catalysée par l’argent de dichloro cylopropanes allyliques. Le sel d’argent facilite la perte de chlorure via la précipitation de chlorure d’argent insoluble.
Dans la synthèse totale du rocaglamide, l’époxydation d’un vinyl alcoxyallenyl stannane génère de même un cation pentadiényle via l’ouverture de cycle de l’époxyde résultant.
Cyclisation interrompueEdit
Une fois que la cyclisation a eu lieu, un cation oxyallyle est formé. Comme discuté largement ci-dessus, le cours typique de cet intermédiaire est l’élimination suivie de la tautomérisation de l’énolate. Cependant, ces deux étapes peuvent être interrompues par divers nucléophiles et électrophiles, respectivement. Le piégeage du cation oxyallyle a été largement développé par Fredrick G. West de l’Université d’Alberta et sa revue couvre ce domaine. Le cation oxyallyle peut être piégé avec des nucléophiles hétéroatomes et carbone et peut également subir des cycloadditions cationiques avec divers partenaires attachés. Montré ci-dessous est une réaction en cascade dans laquelle le piégeage successif du cation génère un noyau pentacyclique en une seule étape avec une diastéréosélectivité complète.
Le piégeage de l’énolate avec divers électrophiles est décidément moins commun. Dans une étude, la cyclisation de Nazarov est jumelée à une réaction de Michael utilisant un catalyseur d’iridium pour initier l’addition conjuguée nucléophile de l’énolate au β-nitrostyrène. Dans cette réaction en tandem, le catalyseur d’iridium est nécessaire pour les deux conversions : il agit comme l’acide de Lewis dans la cyclisation de Nazarov et dans l’étape suivante, le groupe nitro du nitrostyrène se coordonne d’abord à l’iridium dans un échange de ligands avec l’atome d’oxygène de l’ester carbonyle avant que l’addition de Michael proprement dite ait lieu sur la face opposée du groupe R.
Variantes énantiosélectivesModifier
Le développement d’une cyclisation de Nazarov énantiosélective est un ajout souhaitable au répertoire des réactions de cyclisation de Nazarov. À cette fin, plusieurs variantes ont été développées en utilisant des auxiliaires chiraux et des catalyseurs chiraux. Des cyclisations diastéréosélectives sont également connues, dans lesquelles les stéréocentres existants dirigent la cyclisation. Presque toutes les tentatives sont basées sur l’idée de la torquosélectivité ; la sélection d’une direction pour que les groupes vinyles « tournent » à leur tour fixe la stéréochimie comme indiqué ci-dessous.
Les cyclisations de Nazarov dirigées par le silicium peuvent présenter une diastéréosélectivité induite de cette façon. Dans l’exemple ci-dessous, le groupe silyle agit pour diriger la cyclisation en empêchant l’alcène distant de tourner « vers » lui via une interaction stérique défavorable. De cette façon, le silicium agit comme un auxiliaire sans trace. (Le produit de départ n’est pas énantiopur mais la conservation de l’excès énantiomérique suggère que l’auxiliaire dirige la cyclisation.)
Les substrats allényliques de Tius peuvent présenter un transfert de chiralité axial à tétraédrique si des allènes énantiopurs sont utilisés. L’exemple ci-dessous génère un diosphenpol chiral avec un rendement de 64% et un excès énantiomérique de 95%.
Tius a en outre développé un auxiliaire à base de camphre pour les allènes achiraux qui a été employé dans la première synthèse asymétrique de la roséophiline. L’étape clé emploie un mélange inhabituel d’hexafluoro-2-propanol et de trifluoroéthanol comme solvant.
La première cyclisation asymétrique de Nazarov promue par un acide de Lewis chiral a été rapportée par Varinder Aggarwal et a utilisé des complexes ligands bisoxazoline de cuivre (II) avec jusqu’à 98% ee. L’excès énantiomérique n’a pas été affecté par l’utilisation de 50 % molaire du complexe de cuivre mais le rendement a été significativement diminué.
.