Servier – Phlébolymphologie

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SUMMARY

Le système lymphatique a été pendant des années considéré comme un système « accessoire » et négligé par rapport au système vasculaire, qui semblait beaucoup plus crucial. Au cours de la dernière décennie, les chercheurs se sont intéressés à la fonction lymphatique car de nombreuses maladies semblent interagir avec elle (cancer, inflammation, infection, auto-immunité). Le système lymphatique est plus difficile à étudier que son homologue vasculaire car ses vaisseaux sont mal définis, presque invisibles. Seule la microscopie intravitale permet de visualiser correctement ces structures, mettant ainsi en lumière leur fonction et quantifiant leurs mouvements. Cet article se concentre sur l’anatomie et la physiologie de la lymphe, résume les tendances de la recherche et envisage les maladies de la lymphe et les derniers traitements, notamment du cancer.

INTRODUCTION

Les circulations du sang et de la lymphe sont impliquées dans la fonction cardiovasculaire. La circulation sanguine est un circuit fermé, mais de nombreux échanges se produisent aux niveaux veineux et capillaire entre le tissu sanguin et les organes perfusés. Les fluides et les protéines peuvent passer d’un compartiment à l’autre. La circulation lymphatique renvoie le liquide perdu vers la circulation générale.

Deux étiologies peuvent être distinguées dans les maladies lymphatiques : un excès de liquide dans l’interstitium dû à des modifications de la perméabilité, et une altération du drainage du liquide par les lymphatiques.

Le lymphœdème résulte d’une accumulation de liquide dans le compartiment interstitiel de l’espace extravasculaire1. Bien que fréquemment rencontré dans la pratique médicale, sa prévalence n’est pas bien établie, car nous manquons d’une définition précise, les traitements varient et les populations affectées sont mal définies.2 Le taux de prévalence du lymphoedème chez les femmes traitées pour un cancer du sein a été rapporté à 11%3 et 25%.4 Le lymphoedème n’est pas bien compris car les mécanismes responsables du flux lymphatique normal ne sont toujours pas clairs. Malgré l’importance du système lymphatique dans les échanges de fluides et de macromolécules, notre compréhension de ce système est loin derrière celle du système vasculaire, en partie parce qu’il est difficile d’étudier des vaisseaux aussi minuscules et fins.

Les vaisseaux lymphatiques sont présents dans tous les tissus sauf ceux qui ont un faible niveau d’échanges, comme les os et les cartilages et le cas particulier du système nerveux central. Le système lymphatique joue un rôle important dans l’absorption des lipides comme dans le tractus intestinal où il est particulièrement développé. Il est également impliqué dans les réactions immunitaires. Les vaisseaux lymphatiques transportent les facteurs et les cellules immunitaires (lymphocytes) vers les tissus et les ganglions lymphatiques, et servent de filtres et de réservoirs pour les globules blancs et les cellules tumorales.5 Cependant, la fonction la plus importante des vaisseaux lymphatiques est de maintenir l’équilibre des fluides et des macromolécules ainsi que la pression oncotique. Le plasma est filtré dans l’espace interstitiel à partir du sang par les capillaires. Une grande partie est réabsorbée par les cellules tissulaires ou le sang, mais pas la totalité en raison des forces osmotiques résultant de l’extravasation des protéines. Les vaisseaux lymphatiques drainent cet excès de liquide vers le sang veineux pour éviter les œdèmes. Les protéines qui fuient des capillaires vers l’espace interstitiel retournent dans le sang par les vaisseaux lymphatiques perméables, assurant ainsi l’homéostasie. Dans le cas contraire, si la pression osmotique du sang chute, un déséquilibre liquidien et ses conséquences s’ensuivront. En raison du rôle des vaisseaux lymphatiques, le lymphœdème est souvent associé aux maladies veineuses et au cancer. L’accumulation de liquide dans les tissus entraîne également une fibrose, une inflammation chronique et des modifications tissulaires.

Le système lymphatique peut être considéré comme un organe à part entière, car des travaux de recherche récents ont mis en évidence des facteurs lymphangiogènes, des marqueurs lymphatiques spécifiques et des cellules endothéliales lymphatiques (qui diffèrent des cellules endothéliales vasculaires). L’idée d’un organe spécifique est confirmée par le fait que des sacs lymphatiques sont déjà présents chez des embryons humains âgés de 6 à 7 semaines, jaillissant de veines embryonnaires.6

PHYSIOLOGIE DU SYSTÈME LYMPHATIQUE

Anatomie fonctionnelle
Le système lymphatique est composé de capillaires, de vaisseaux collecteurs, de ganglions lymphatiques, de troncs et de canaux, chaque partie ayant une anatomie et un rôle spécifiques. Les vaisseaux lymphatiques peuvent être anatomiquement divisés en 2 parties, les lymphatiques initiaux et les lymphatiques collecteurs. Les lymphatiques initiaux sont situés dans les tissus à proximité des microvaisseaux sanguins. Même la microscopie intravitale, qui révèle les microvaisseaux et les globules rouges, ne peut distinguer les lymphatiques initiaux, dont la taille (10 µm à 60 µm de diamètre) a entravé les recherches. Grâce à l’injection de microsphères dans les artérioles, combinée à des techniques histologiques, Schmid-Schönbein7 a récemment découvert que les lymphatiques initiaux ont une paroi de cellules endothéliales lâches, aplaties et chevauchantes qui sont appauvries en molécules d’adhésion comme les VE-catherines. Des filaments d’ancrage lient étroitement les cellules endothéliales aux tissus environnants. La discontinuité de la lame basale permet aux macromolécules et aux cellules d’atteindre la lymphe.8 Schmid- Schönbein a suggéré que les lymphatiques initiaux contiennent des microvalves endothéliales (figure 1),9 qui permettent au fluide d’entrer dans l’interstitium mais pas d’en sortir.7 Les lymphatiques initiaux ne sont pas contractiles, mais la formation de la lymphe en leur sein nécessite une expansion et une compression périodiques des tissus environnants.

Figure 1. Système à deux valves dans les lymphatiques : valve primaire dans le lymphatique initial et valve secondaire dans le lymphatique collecteur.

Lors de l’expansion, le liquide interstitiel peut pénétrer dans les lymphatiques par les microvalves endothéliales, car la pression intralymphatique est inférieure à la pression du liquide interstitiel. La compression des tissus environnants pousse la lymphe vers les lymphatiques collecteurs, dont le muscle lisse peut se contracter spontanément. La partie contenant la valve d’un vaisseau lymphatique et la partie adjacente du vaisseau avant la valve suivante forment une unité fonctionnelle appelée lymphangion, qui est capable de se contracter ou de se dilater. Les lymphangions sont clairement visibles par microscopie intravitale de la circulation du mésentère de rat, à proximité du système microvasculaire et autour des cellules lipidiques (figure 2). Ils présentent des contractions spontanées et leurs valves sont facilement visibles sur la figure 3.

Figure 2. Un lymphangion des lymphatiques mésentériques de rat vu par microscopie intravitale.

Figure 3. Une valve (ouverte et fermée) des lymphatiques mésentériques de rat vue par icroscopie intravitale.

Les lymphatiques collecteurs drainent les lymphatiques initiaux vers les ganglions. On peut distinguer les lymphatiques pré-nodaux et post-nodaux. Les ganglions lymphatiques traversés par les lymphatiques collecteurs sont organisés en grappes et jouent un rôle important dans les échanges entre la lymphe et le sang. Les globules blancs, mais aussi les cellules tumorales, peuvent proliférer dans les ganglions lymphatiques et atteindre le sang et les organes. Les globules blancs des ganglions phagocytent les protéines puis les éliminent de la lymphe.

Les lymphatiques collecteurs s’élargissent en troncs qui entrent dans les canaux thoraciques où la lymphe retourne dans le sang. Les canaux lymphatiques droits reçoivent la lymphe du quadrant supérieur droit et se drainent dans la veine sous-clavière droite. En dehors de cela, toute la lymphe s’écoule dans le canal thoracique, qui se jette dans la veine jugulaire interne gauche. Les exceptions sont les lymphatiques intestinaux, hépatiques et lombaires, qui se drainent vers la cisterna chyli dans la cavité abdominale.

Comme les vaisseaux lymphatiques ne sont pas remplis de fluide, ils sont protégés des problèmes hydrostatiques lors des contraintes gravitationnelles, contrairement aux veines. Le système lymphatique comprend la lymphe (liquide circulant), les vaisseaux (parallèles aux veines), les ganglions le long des vaisseaux collecteurs et les nodules isolés dans la paroi intestinale et les organes spécialisés (comme les amygdales, le thymus et la rate). Contrairement au système vasculaire, le système lymphatique n’est pas un circuit fermé.

Activité de pompage
Le système lymphatique possède tous les composants anatomiques nécessaires au pompage actif du liquide interstitiel. Pendant des années, le système lymphatique a été considéré comme une pompe passive et a suscité un intérêt limité. Au cours des dernières décennies, des études ont démontré l’activité de pompage des lymphatiques. Pour fonctionner, une pompe a besoin d’une différence de pression et de volume, qui peut être générée par la contractilité des vaisseaux ou par des changements de pression externe. Les lymphatiques initiaux possèdent deux systèmes de valves : les microvalves endothéliales et les valves intralymphatiques classiques. Ce système à deux valves fournit un mécanisme pour un écoulement unidirectionnel pendant la compression et l’expansion des lymphatiques initiaux. Ces mouvements de compression et d’expansion dépendent de la contraction musculaire, des mouvements respiratoires (en particulier l’inspiration), des pulsations artérielles, des changements posturaux et de la tension cutanée.10 La lymphe s’écoule à environ 125 ml/h, et ce taux peut être multiplié par 10 pendant l’exercice.

Les lymphangions peuvent agir comme une pompe lorsqu’ils transportent activement la lymphe contre un gradient de pression, ou comme un conduit lorsqu’ils transportent passivement la lymphe vers le bas d’un gradient de pression, comme l’ont décrit Quick11 et Gashev.12 Ces auteurs comparent le lymphangion à un ventricule. La pression transmurale est un facteur hydrodynamique important pour la contractilité des lymphangions. Elle module la force et la fréquence des contractions. Zhang et al13 ont décrit la propagation d’une onde de mouvement d’un lymphangion à l’autre en raison d’un site stimulateur situé du côté de l’entrée dans la valve de chaque lymphangion. Le flux est lié aux changements de pression entre deux lymphangions et stimule une nouvelle contraction. Quick et Gashev suggèrent que la réponse de l’endothélium à la tension de la paroi et à la contrainte de cisaillement près du site de la valve d’entrée pourrait être l’un des mécanismes responsables du mouvement lymphatique.

Les lymphatiques conducteurs contiennent des muscles lisses qui se contractent à un rythme de 1 à 15 cycles par minute,14 en opposition de phase : un lymphangion se contracte quand le suivant se dilate, ainsi l’un est vide quand le suivant est plein.

Les lymphatiques ont une faible pression interne (plusieurs mm Hg), mais sont très sensibles au gradient de pression, ce qui a une influence dans les œdèmes, par exemple. D’autres facteurs peuvent interférer avec l’activité de la pompe. Par exemple, la pompe n’est active que lorsque la tension d’oxygène est faible (25-40 mmHg). A l’inverse, un niveau élevé d’oxygène inhibe la fréquence et l’amplitude des contractions.

Le système lymphatique est actif, mais certains auteurs suggèrent que son caractère actif ou passif dépend de l’environnement. Dans certaines maladies, où un drainage substantiel des fluides est nécessaire, les lymphatiques se dilatent et perdent leur activité contractile. En utilisant des modèles mathématiques, Quick et al11 ont démontré un gradient de pression le long des lymphatiques avec une surpression dans les tissus environnants. Dans ce cas, le drainage est meilleur si les vaisseaux sont dilatés plutôt que de se contracter spontanément.

Le système lymphatique est très adaptable, et sensible à de petites différences de pression interne ou externe. Embryologiquement, les cellules endothéliales lymphatiques peuvent être distinguées des cellules endothéliales vasculaires, et ont des récepteurs spécifiques, ce qui suggère qu’elles ont également un rôle pharmacologique spécifique.

PHARMACOLOGIE DU SYSTÈME LYMPHATIQUE

Comme le système lymphatique a été comparé au système vasculaire, les médicaments vasoactifs ont été testés sur les lymphatiques, mais nous savons que les récepteurs des cellules endothéliales lymphatiques diffèrent de ceux des cellules endothéliales vasculaires. Certains agents vasoactifs peuvent réguler l’activité des lymphatiques. Plusieurs agents, notamment des médicaments cardiovasculaires, ont été testés in vitro (lymphatiques isolés de bovins) et chez l’animal (mouton, rat). Il a été démontré que les lymphangions sont sensibles aux médicaments vasoactifs comme les donneurs d’oxyde nitrique (NO),15,16 les prostaglandines et le thromboxane.17 Les vasodilatateurs comme le NO ont tendance à diminuer la force et la fréquence du pompage lymphatique. Les vasoconstricteurs, comme le thromboxane, semblent avoir l’effet inverse.

En utilisant la microscopie intravitale sur des lymphatiques mésentériques de rat, des médicaments adrénergiques ont été testés sur l’activité lymphatique. Les antagonistes des récepteurs alpha 1 (prazosine) et alpha 2 (yohimbine) ne modifient pas le diamètre ou l’activité contractile des lymphatiques, ce qui suggère qu’il n’y a pas de tonus adrénergique dans les lymphatiques. La norépinéphrine et la phényléphrine augmentent la fréquence des contractions et diminuent le diamètre. Ces expériences indiquent que la fonction lymphatique peut être augmentée par les adrénorécepteurs alpha 1 mais pas par les adrénorécepteurs alpha 2.18

La bradykinine augmente la fréquence, la force et la durée des contractions des lymphatiques initiaux.19,20 Son effet sur les vaisseaux lymphatiques mésentériques du rat peut être visualisé en utilisant la microscopie intravitale (figure 4).

Figure 4. Effet de la bradykinine sur les contractions lymphatiques.

Avec en toile de fond l’intérêt récent pour les lymphatiques et la démonstration que le système lymphatique est un système à part et différent du système vasculaire, avec des cellules endothéliales lymphatiques spécifiques, Ohhashi21 a passé en revue les nouvelles recherches pharmacologiques sur les lymphatiques. Par exemple, il a été démontré que la génération de NO endogène et de radicaux réactifs de l’oxygène (ROR) par les cellules endothéliales lymphatiques, ainsi que l’activation des canaux potassiques sensibles à l’ATP (KATP), jouent un rôle dans la régulation du transport lymphatique. Le NO libéré par ces cellules endothéliales (par la NO synthase constitutive) inhibe le rythme et l’amplitude de l’activité de la pompe. L’ATP induit une dilatation et inhibe également l’activité de la pompe lymphatique. L’acétylcholine provoque la relaxation des vaisseaux lymphatiques par la libération de NO et a des effets chronotropes et inotropes négatifs sur la pompe. L’endothéline augmente la vasomotion lymphatique impliquant le calcium.

En raison du rôle des lymphatiques dans les métastases tumorales, Ohhashi mentionne également des substances libérées par les cellules tumorales, comme le NO et ses dérivés, qui réduisent l’activité de la pompe. Les macrophages exsudatifs présents dans les vaisseaux ou les ganglions lymphatiques, lorsqu’ils sont activés par des lipopolysaccharides bactériens, libèrent du NO et des prostaglandines vasodilatatrices, diminuant ainsi l’activité de la pompe. L’œdème est l’une des conséquences de la faible activité de la pompe.

Système lymphatique dans la maladie

L’atteinte du système lymphatique peut provoquer un lymphœdème. Le lymphoedème primaire est une maladie héréditaire, qui peut apparaître dans différentes parties du corps et à différents âges. Plus courant est le lymphœdème secondaire, qui peut être dû à une inflammation, à l’invasion de bactéries ou de parasites, à une occlusion après une intervention chirurgicale ou à l’irradiation de tumeurs. Il s’agit de la manifestation clinique d’un déséquilibre des forces au niveau de la paroi capillaire. L’œdème est une accumulation excessive dans l’espace interstitiel de liquide qui n’a pas été réabsorbé par les capillaires ou absorbé par les lymphatiques. Il peut se produire en raison d’obstructions, d’une insuffisance lymphatique, d’une perméabilité accrue aux protéines, d’une inflammation et d’une réduction des protéines plasmatiques. Chez l’homme, les benzopyrones (coumarine, oxerutines et diosmine), les flavonoïdes et l’extrait de ruscus sont utilisés pour traiter l’œdème hyperprotéique. Ils réduisent l’enflure et la douleur, et améliorent la guérison et l’oxygénation. Les benzopyrones augmentent le nombre de macrophages, qui lysent les protéines en excès, et améliorent le pompage par les lymphatiques collecteurs.22

Le système lymphatique joue un rôle majeur dans la défense immunitaire.23 Les vaisseaux et les ganglions lymphatiques transportent les anticorps, les lymphocytes, mais aussi les bactéries. Le système lymphatique joue un rôle majeur dans toutes les maladies impliquant un processus inflammatoire (polyarthrite rhumatoïde, lupus, sclérodermie). Dans le cas du SIDA, le VIH peut se propager par les vaisseaux lymphatiques, ce qui pourrait être une cible pour les médicaments antiviraux. Le système lymphatique interagit également avec la digestion, en aidant à la réabsorption des graisses, et son dysfonctionnement peut conduire à la malnutrition, l’ascite et l’obésité.

Comme nous l’avons vu ci-dessus, le système lymphatique a une importance dans de nombreuses maladies de différents organes (foie, cœur, rein, estomac, sang) et de différentes causes (virus, bactéries, choc hémorragique, transplantation d’organe, auto-immunité). Dans la plupart des cas, le signe clinique est un œdème.

ROLE DU SYSTÈME LYMPHATIQUE DANS LA DIFFUSION DU CANCER

Les lymphatiques jouent un rôle crucial dans la dissémination des tumeurs solides, en particulier du sein, du poumon, du côlon et de la prostate.5 Les cellules tumorales sont transportées par les vaisseaux lymphatiques dans les ganglions lymphatiques et sont ensuite disséminées dans d’autres ganglions et organes. Les cellules tumorales elles-mêmes induisent la lymphangiogenèse en sécrétant des substances qui déclenchent la prolifération des vaisseaux lymphatiques. Le système lymphatique lui-même peut également être le siège d’un cancer, comme le lymphome, qui est dû à la transformation des lymphocytes.

CONCLUSION

Après des années pendant lesquelles le système lymphatique a été négligé, de nouveaux travaux ont montré qu’il joue un rôle central ou est impliqué dans l’inflammation, le cancer, l’asthme, le rejet de greffe et le lymphœdème. Ce regain d’intérêt pour la recherche a déjà permis des avancées en matière de prévention et de traitement, comme un anticorps anti-VEGFR-3, qui inhibe la régénération lymphatique, et une thérapie génique ou par produits génétiques du lymphœdème.24