Pathogenèse
Clostridium tetani produit deux exotoxines, la tétanolysine et la tétanospasmine.10,70,71 La tétanolysine est une hémolysine sensible à l’oxygène apparentée à la streptolysine et à la θ-toxine de Clostridium perfringens. Elle peut jouer un rôle dans l’établissement de l’infection au site d’inoculation, mais elle n’a aucun autre rôle connu dans la pathogenèse de la maladie.85 La tétanospasmine, appelée toxine tétanique, est la neurotoxine qui provoque les manifestations du tétanos. La toxine est une protéine produite de manière intracellulaire pendant la phase logarithmique de la croissance bactérienne et libérée lors de l’autolyse. Les gènes de la toxine tétanique et de son régulateur de transcription sont présents sur un plasmide.86-88 Les différences observées dans la toxigénicité des souches de référence de C. tetani sont liées à l’hétérogénéité des clones constitutifs des souches ; une plus faible toxigénicité résulte des mélanges d’organismes avec et sans le plasmide.89
La toxine tétanique a un poids moléculaire approximatif de 150 000 kDa et est synthétisée sous la forme d’une seule chaîne polypeptidique de prototoxine. Lorsqu’elle est libérée par la mort cellulaire, la prototoxine est clivée par des protéases bactériennes ou tissulaires en sa forme active, constituée d’une chaîne légère de 50 000 kDa, le domaine toxique, et d’une chaîne lourde de 100 000 kDa comportant deux domaines liés à la liaison et à la translocation membranaire. Les chaînes légères et lourdes sont maintenues ensemble par un seul lien disulfure ; un second lien disulfure relie deux sites de chaîne lourde.90-92 Les trois domaines distincts de la toxine sont liés aux étapes séparées de la liaison au récepteur neuronal, de l’internalisation, du transport intra-axonal, de la translocation membranaire et de l’activité enzymatique de la cible. L’extrémité carboxy-terminale de la chaîne lourde (HC, ou fragment C) se lie aux sites récepteurs et est nécessaire à l’internalisation par endocytose93 ; l’extrémité amino-terminale (HN) de la chaîne lourde assure le transport intra-axonal et, dans les interneurones centraux, la translocation de la molécule de toxine dans le cytosol neuronal92,94,95. La chaîne légère est une endopeptidase qui est responsable des propriétés toxiques spécifiques du tétanospasme (discutées plus loin).92,96
La toxine tétanique est l’un des poisons connus les plus puissants sur une base pondérale en raison de sa neurospécificité absolue et de sa fonction enzymatique au site d’action96. Il suffit de 1 ng/kg pour tuer une souris ; 0,3 ng/kg pour tuer un cochon d’Inde.97 La dose létale minimale estimée pour l’homme est inférieure à 2,5 ng/kg.97 Diverses espèces présentent différents niveaux de réactivité à la toxine : les chats, les chiens, les oiseaux et les poïkilothermes sont relativement résistants à ses effets ; les souris, les cochons d’Inde, les singes, les moutons, les chèvres et surtout les chevaux sont sensibles. Humeau et ses collègues ont décrit des preuves que ces différences sont le résultat de différences spécifiques dans la liaison de la toxine et l’activité de blocage des neurotransmetteurs.98
L’infection commence généralement par l’inoculation de spores dans les plaies, accompagnée de lésions tissulaires, de nécrose et des conditions anaérobies nécessaires à la germination des spores et à la réplication bactérienne. Le calcium ionique semble augmenter la nécrose locale et la probabilité d’infection par C. tetani ; sa présence dans le sol contaminant les plaies peut favoriser la germination des spores et la réplication bactérienne.99
Le transport de la toxine du site infecté vers le SNC est complexe (figure 33-2). Après la libération extracellulaire, la toxine diffuse vers les jonctions neuromusculaires des neurones α-moteurs dans le tissu musculaire adjacent ou vers le système lymphatique, qui transporte la toxine vers la circulation sanguine, entraînant une dissémination systémique et une absorption généralisée10,100. La toxine pénètre dans les α-motor neurons par un processus de liaison séquentielle à double récepteur impliquant des polysialgangliosides spécifiques, et peut-être des glycoprotéines, dans des microdomaines de radeaux lipidiques, suivi d’une internalisation par endocytose médiée par la clathrine.95,101-107 Une fois internalisée, la toxine est transportée par un système de transport axonal rétrograde spécifique vers le corps cellulaire du motoneurone à une vitesse de 3 à 13 mm/h.96,106,108-111 Le mécanisme de sa libération dans les jonctions synaptiques contiguës n’est pas clair.96,102,106 L’entrée dans les interneurones inhibiteurs adjacents du SNC se fait par la recapture (recyclage) de la vésicule synaptique, la toxine se liant à la protéine membranaire SV2 de la vésicule synaptique et étant endocytée dans la lumière de la vésicule synaptique.106,108,112,113
Une fois à l’intérieur d’un neurone inhibiteur, la chaîne légère est transférée vers le cytosol neuronal par translocation membranaire à travers un canal créé dans la membrane de la vésicule par l’amino-terminal de la partie HC de la molécule de toxine. Dans le cytosol, la liaison disulfure entre les chaînes lourdes et légères est rompue, libérant la chaîne légère pour qu’elle commence son activité enzymatique toxique.96,102,113 La chaîne légère est une endoprotéase de zinc qui clive les liaisons peptidiques dans la synaptobrévine, une protéine de la vésicule synaptique nécessaire à la fusion de la vésicule avec la membrane plasmique. Sans synaptobrevine intacte, les vésicules synaptiques s’accumulent à la terminaison nerveuse, incapables de libérer leur contenu en neurotransmetteurs inhibiteurs, la glycine ou l’acide γ-aminobutyrique (GABA).83,96,114-116 L’inhibition étant bloquée, l’augmentation du taux d’excitation de base des neurones excitateurs entraîne une rigidité musculaire, suivie de la multiplication des réflexes excitateurs incontrôlés qui provoquent des spasmes tétaniques caractéristiques et, plus rarement au niveau cérébral, des convulsions1,10,92,117.-119
La toxine tétanique ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique100 ; le transport neuronal est le seul moyen de pénétrer dans le SNC.10,120-122 Le transport transynaptique de la toxine intacte permet le transfert vers les neurones inhibiteurs de la moelle épinière et une dissémination plus large dans le SNC. La récupération peut dépendre de nouvelles connexions fonctionnelles ou de la dégradation de la toxine.123-125
La tétanospasmine peut agir au niveau des jonctions neuromusculaires périphériques, de la moelle épinière, du cerveau et du système nerveux sympathique.10,29-32,95,118,119 Dans le cas du tétanos local, le transport de la toxine s’effectue à partir de la jonction neuromusculaire du muscle affecté sans dissémination hématogène ; l’effet prédominant s’exerce sur les neurones inhibiteurs glycinergiques spinaux.1,126 Dans le cas du tétanos généralisé, la dissémination hématogène de la toxine permet une absorption plus étendue au niveau des jonctions neuromusculaires ; l’effet prédominant s’exerce sur les neurones inhibiteurs supraspinaux GABAergiques.1 Le syndrome clinique semble presque identique à celui de l’empoisonnement à la strychnine, qui agit en se liant de manière compétitive aux récepteurs postsynaptiques de la glycine au niveau des motoneurones.127 Il a également été démontré que la tétanospasmine interfère avec la libération de divers autres neurotransmetteurs, notamment l’acétylcholine dans les nerfs somatiques et autonomes périphériques.98,113 Cela explique le dysfonctionnement autonome dans les cas de maladie grave, la paralysie flasque des nerfs crâniens dans le tétanos céphalique et la faiblesse musculaire périphérique, qui est souvent masquée par les manifestations plus spectaculaires du blocage inhibiteur central. Des informations plus détaillées sur la toxine tétanique peuvent être trouvées dans des revues récentes.92,96,98,102,106,128