Abstract
La maladie thyroïdienne auto-immune associée au traitement par interféron peut se manifester par une thyroïdite destructrice, une hyperthyroïdie de Basedow et une hypothyroïdie auto-immune (souvent subclinique), cette dernière persistant chez de nombreux patients. Il existe des rapports effrayants d’un seul patient développant des extrêmes de la maladie thyroïdienne auto-immune activée par les effets immunomodulateurs de l’interféron. Un homme de 60 ans a reçu un traitement de 48 semaines par interféron pégylé et ribavirine pour le VHC chronique. Six mois après le début du traitement, il a signalé de la fatigue, une prise de poids et un ralentissement des facultés cognitives. La thyréostimuline (TSH) sérique était de 58,8 mIU/L, la fT4 de 11,1 pmol/L et la fT3 de 4,2 pmol/L avec des anticorps anti-TPO (983 UI/mL) et anti-TG (733 U/mL) élevés. Il a commencé à prendre de la thyroxine avec une résolution clinique et biochimique initiale mais a développé des symptômes d’hyperthyroïdie avec une perte de poids et des tremblements 14 mois plus tard. La TSH sérique était <0,02 mIU/L, la fT4 54,3 pmol/L et la fT3 20,2 pmol/L, avec une élévation des récepteurs de la TSH (TRAb, 4,0 U/L), des anticorps anti-TPO (1 163 UI/mL) et anti-TG (114 U/mL). La scintigraphie au technétium a confirmé la maladie de Basedow avec une augmentation diffuse bilatérale de la prise de traceur (5,9 %). Le patient a commencé un traitement au carbimazole pendant 6 mois. Le traitement a été arrêté après une rémission clinique et biochimique spontanée (TSH 3,84 mIU/L, fT4 17pmol/L, fT3 4,5 pmol/L, et TRAb <1 U/L). Cela soulève la nécessité de surveiller étroitement la fonction thyroïdienne chez les patients à la fois pendant et après la fin du traitement par interféron.
1. Contexte
Approximativement 3% de la population mondiale, soit 180 millions de personnes, sont infectées par le virus de l’hépatite C (VHC) et 38-76% auront au moins une manifestation extra-hépatique . Dans une grande cohorte d’adultes américains infectés par le VHC, une proportion faible mais appréciable développera une maladie thyroïdienne auto-immune (MATI) cliniquement significative (HR ajusté de 1,13), faisant de la MATI l’endocrinopathie la plus fréquente chez les patients infectés par le VHC .
L’exposition exogène aux thérapies à base d’interféron (IFN-) est connue depuis longtemps pour avoir une prédilection à provoquer une MATI. Les IFN sont une famille de protéines cytokines produites par les globules blancs, les fibroblastes et les cellules du système immunitaire adaptatif. Comme leur nom l’indique, elles interfèrent avec la réplication virale, entre autres fonctions. Il existe trois groupes principaux d’IFN, à savoir l’alpha (α), le bêta (β) et le gamma (γ). L’interféron-α est couramment utilisé pour sa capacité clinique à modifier la réponse immunitaire dans diverses pathologies telles que le VHC et la sclérose en plaques. Avant l’avènement des médicaments antiviraux à action directe (DAA), l’association de l’IFN-α pégylé et de la ribavirine restait la référence pour le traitement des patients atteints d’une infection chronique par le VHC ; cependant, dans de nombreuses régions du monde (y compris en Australie), les thérapies à base d’IFN-α sont toujours utilisées. De nombreux cas d’AITD ont été signalés chez des patients infectés par le VHC dans le cadre d’un traitement actuel ou ultérieur à base d’IFN. Les données de trois études portant sur 421 patients qui étaient négatifs aux anticorps avant le traitement par l’IFN-α ont montré une positivité aux anti-TPO chez 9,5 % d’entre eux, et plus de la moitié (58 %) de ces patients ont développé une AITD manifeste. Dans l’ensemble, en regroupant les taux d’incidents de six études, l’AITD semble affecter 2,7 à 10%, soit une moyenne de 6%, des patients traités par IFN-α .
L’hypothyroïdie est la forme dominante de dysfonctionnement thyroïdien mais les études varient sur son incidence, de 66 à 97% des cas . En outre, plus de 87% des patients hypothyroïdiens sont également positifs pour les anticorps anti-TPO, reflétant sa base comme un processus auto-immun. Il est important de noter que l’hypothyroïdie auto-immune peut persister chez 56 à 59 % des patients. L’incidence de l’hyperthyroïdie varie également d’une étude à l’autre, 25 à 60 % des patients souffrant d’une thyrotoxicose transitoire et les autres présentant des signes scintigraphiques et/ou biochimiques d’hyperthyroïdie de Basedow, dont beaucoup ont dû être traités. En revanche, une vaste étude portant sur 869 patients infectés par le VHC et recevant de l’IFN-α a fait état d’une thyroïdite biphasique responsable de la majorité des cas d’AITD (58 %) .
À quelques exceptions près, il existe très peu de rapports de cas faisant état de cas extrêmes d’AITD chez un seul patient en association avec le traitement par l’IFN-α . Le concept de « thyroïde oscillante » a été illustré dans deux cas récents, où le schéma biphasique caractéristique de la thyroïdite, une thyrotoxicose TRAb-négative initiale avec le développement ultérieur d’une hypothyroïdie clinique et biochimique, a ensuite été suivi par des preuves biochimiques et scintigraphiques d’une hyperthyroïdie de Basedow . Jusqu’à présent, il existe peu de rapports documentant le développement d’une hypothyroïdie clinique et biochimique initiale associée à des titres élevés d’anti-TPO avec le développement ultérieur d’une maladie de Basedow chez un seul patient, illustrant un nouveau modèle clinique de MATI. Ce cas souligne également l’importance de comprendre le mécanisme physiopathologique qui sous-tend l’évolution imprévisible de la maladie auto-immune associée à l’IFN-α, comme discuté ci-dessous.
2. Présentation du cas
Un homme de 60 ans originaire de Chine, sans antécédents de maladie thyroïdienne ou auto-immune, a reçu un traitement standard de 48 semaines par IFN-α pégylé et ribavirine pour le VHC chronique (génotype 1b) avec obtention d’une réponse virologique soutenue. Il présentait une maladie hépatique chronique compensée avec cirrhose (Child-Pugh A) sans autres complications et aucun autre problème médical signalé. Il a nié avoir déjà pris de l’amiodarone, du lithium, des médicaments ou des suppléments contenant de l’iode ou avoir été exposé à des produits de contraste. Il était non-fumeur et ne buvait pas d’alcool. Six mois après le début du traitement, il a signalé de la fatigue, une prise de poids de 3 kg et un ralentissement des facultés cognitives lors d’une visite clinique de routine. Il a nié toute modification de sa peau, de ses cheveux ou de ses habitudes intestinales. À l’examen, ses signes vitaux étaient normaux. Son poids était de 78 kg avec un indice de masse corporelle (IMC) de 26,8 kg/m2. Il n’y avait pas de goitre et aucun signe d’œdème, de dermopathie, d’ophtalmopathie ou de lymphadénopathie. Les examens cardiaques, respiratoires et gastro-intestinaux étaient normaux et en particulier aucun stigmate de maladie hépatique chronique n’était présent. Un examen neurologique périphérique incluant les réflexes était normal.
La biochimie sérique incluant les électrolytes, la fonction rénale et la formule sanguine complète étaient dans les limites normales, sans aucun signe biochimique ou sérologique de maladie hépatique décompensée. L’alpha-foetoprotéine (AFP) était normale à 3,5 kIU/L . L’ARN quantitatif du VHC avant traitement était >3 000 000 UI/mL et était indétectable 6 mois après le début du traitement. Une échographie abdominale récente a révélé un foie radiologiquement normal, sans signe d’hypertension portale ou de lésions hépatiques. Son taux sérique de thyréostimuline (TSH) avant le traitement était de 1,65 mIU/L avec une T4 libre (fT4) normale de 14,5 pmol/L . Au moment de l’examen (c’est-à-dire 6 mois plus tard), la TSH était de 58,8 mIU/L, la T4 libre de 11,1 pmol/L et la T3 libre de 4,2 pmol/L (figure 1(a)). Les anticorps anti-TPO (983 UI/mL, normale <35) et anti-TG (733 U/mL, normale <80) étaient élevés (Figure 1(b)).
(a)
(b)
(a)
(b).
Compte tenu de ses symptômes et des preuves biochimiques d’hypothyroïdie auto-immune, le patient a été mis sous traitement substitutif standard de thyroxine pour adulte à 100 µg par jour. Ses symptômes se sont améliorés et il y a eu une résolution clinique et biochimique complète de son état hypothyroïdien. Quatorze mois plus tard, il est revenu pour un suivi, signalant des symptômes d’hyperthyroïdie avec perte de poids, tremblements et palpitations. Il avait perdu 5 kg de poids. Au moment de l’examen, la TSH sérique était supprimée à <0,02 mIU/L avec une fT4 élevée de 54,3 pmol/L, une fT3 de 20,2 pmol/L et une TRAb élevée de 4,0 U/L (normale <1,0), avec des anticorps anti-TPO (1 163 UI/mL) et anti-TG (114 U/mL). La scintigraphie au technétium a révélé une augmentation diffuse bilatérale de la prise de traceur (5,9 %, normale 0,5-3,5 %), compatible avec une maladie de Basedow (figure 2).
La thyroxine du patient a été arrêtée et il a été placé sous traitement antithyroïdien avec du carbimazole 5 mg TDS. Il a cessé lui-même son traitement 6 mois plus tard, avec une rémission clinique et biochimique fortuite. Sa TSH sérique était de 3,84 mIU/L, sa fT4 de 17 pmol/L et sa fT3 de 4,5 pmol/L, mais avec une élévation persistante de l’anti-TPO à 383 UI/mL. Les anti-TG 23 U/mL et les TRAb < 1 U/L étaient normaux. Au moment de la rédaction, le patient restait cliniquement et biochimiquement euthyroïdien.
3. Discussion
Le développement d’une hypothyroïdie avec une maladie de Basedow ultérieure représente un modèle clinique rare et nouveau de MATI après un traitement par IFN-α. Bien que l’AITD associé à l’IFN-α ait été décrit depuis plus de 30 ans, les mécanismes immunologiques n’ont été élucidés que récemment . Ceci est cliniquement pertinent dans de nombreuses régions du monde, y compris en Australie, où les thérapies basées sur l’IFN-α sont encore utilisées pour traiter l’infection chronique par le VHC. Par exemple, bien que les DAA soient en train de devenir la norme mondiale en matière de soins, le traitement du génotype 1 du VHC (54% des cas diagnostiqués dans la population australienne) implique des injections hebdomadaires d’IFN pégylé, avec des comprimés de ribavirine deux fois par jour et un comprimé de siméprévir (Olysio) une fois par jour. Pour le génotype 3 (37% de la population), le traitement principal est une combinaison d’injections hebdomadaires d’IFN pégylé et de comprimés quotidiens de ribavirine sur une période de 26 semaines . Ainsi, l’IFN-α est encore utilisé dans tout le pays et dans de nombreuses régions du monde, ce qui rend les effets indésirables du traitement par IFN-α pertinents pour les hépatologues, les endocrinologues et les médecins de soins primaires.
Les patients atteints de VHC chronique sans traitement préalable par IFN-α présentent déjà une modulation du système immunitaire. En particulier, la réponse cytotoxique des cellules T CD4 est amorcée par des niveaux élevés d’interféron-γ (IFN-γ) et d’interleukine-2 (IL-2) circulants. Lorsque de l’IFN-α exogène est administré, l’activation cytotoxique des cellules T CD4 est encore amplifiée, principalement par une voie médiée par Th1, et interagit avec l’expression anormale de l’antigène de surface du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I sur les thyrocytes. Le résultat final est l’apoptose et la destruction des thyrocytes et des follicules thyroïdiens. L’IFN-α exogène peut également influencer le passage à une voie Th2, qui peut entraîner le développement d’auto-anticorps (par exemple, anti-TPO, anti-TG) aboutissant à une thyrotoxicose, en raison de la rupture des follicules thyroïdiens et de la libération dans la circulation des hormones thyroïdiennes stockées. La thyroïdite est confirmée par une scintigraphie à faible absorption de pertechnétate et des titres positifs d’auto-anticorps thyroïdiens. Les thionamides sont contre-indiqués dans ce scénario, car ils risquent d’exacerber le dysfonctionnement de la thyroïde, et les corticostéroïdes sont inefficaces. Après l’épuisement des réserves d’hormones thyroïdiennes, une hypothyroïdie peut survenir et se rétablir par la suite, bien que de nombreux patients restent hypothyroïdiens. Il est intéressant de noter que notre patient a développé une hyperthyroïdie auto-immune compatible avec la maladie de Basedow, avec des titres d’anticorps TRAb positifs, une toxicité de la T3 et une scintigraphie de confirmation, après une hypothyroïdie initiale. Le fait que la maladie de Basedow, que l’on pense être due à une production de TRAb stimulante à médiation Th2, soit beaucoup moins fréquente chez les patients traités par l’IFN-α suggère que l’IFN-α active préférentiellement l’immunité Th1, ce qui conduit au taux plus élevé de thyroïdite destructrice observé chez ces patients. Ceci est cohérent avec les rapports précédents selon lesquels l’IFN-α peut avoir des effets suppressifs sur l’immunité Th2 et soutient les résultats de plusieurs études qui illustrent que la forme prédominante d’AITD chez les patients traités par IFN-α est en effet l’hypothyroïdie auto-immune.
On ne sait pas pourquoi la maladie de Basedow se développe plus tard, même après l’arrêt de l’IFN-α. Il a été proposé qu’il y ait une modulation supplémentaire du système immunitaire chez un individu génétiquement sensible via un mécanisme Th2, entraînant la production d’immunoglobuline stimulant la TSH (TSI) . Contrairement à l’hypothyroïdie ou à la thyroïdite biphasique, la maladie de Basedow peut se développer beaucoup plus tard après le traitement, comme chez le patient index, qui est devenu thyrotoxique 9 mois après la fin du traitement par IFN-α. Dans l’ensemble, la maladie de Basedow induite par l’IFN-α peut survenir entre 4 semaines et 23 mois, avec un début médian de 17 semaines après le début de l’IFN-α. Cependant, une étude n’a pas révélé de différence en ce qui concerne le type de MATI qui s’est développé et le début de la maladie. En outre, une petite étude portant sur 94 patients n’a pas réussi à trouver une relation entre le TTAI chez les patients traités par IFN-α et les paramètres virologiques du VHC avant le traitement, le génotype du VHC, la dose totale d’IFN-α pégylé ou de ribavirine, l’utilisation d’IFN-α non pégylé ou le résultat virologique .
Les facteurs de risque associés à l’AITD dans le cadre d’un traitement par IFN-α pour le VHC comprennent le sexe féminin (RR 4,4) ainsi que la présence d’anticorps anti-TPO avant le traitement (RR 3,9) ; cependant, le traitement par IFN-α lui-même a été associé au développement de novo d’anticorps anti-TPO . Le fait d’être une femme et d’avoir une TSH plus élevée avant le traitement était fortement associé à la thyroïdite biphasique, alors que l’origine asiatique et le fait d’être un fumeur actuel diminuaient le risque. On peut soutenir que la fonction thyroïdienne avant traitement peut être utilisée pour prédire ceux qui développent une AITD, mais elle est sans aucun doute indiquée chez tous les patients sur le point de commencer un traitement par IFN-α. Bien qu’il n’existe pas de directives claires, il a été suggéré que les tests de la fonction thyroïdienne soient évalués tous les mois et 6 mois après la fin du traitement par l’IFN-α. Compte tenu de ce rapport de cas, on peut suggérer que les tests de la fonction thyroïdienne soient évalués pendant une période plus longue, jusqu’à 2 ans, après le traitement par IFN-α. En définitive, la surveillance post-thérapeutique doit être individualisée en fonction des symptômes du patient, de ses antécédents personnels ou familiaux de maladie thyroïdienne et de la présence d’anticorps anti-thyroïdiens.
Consentement
Le consentement du patient a été obtenu avant la soumission de ce rapport de cas.
Conflit d’intérêts
Il n’y a pas de conflit d’intérêts à déclarer.
Contribution des auteurs
R. H. Bishay a participé aux soins du patient, a préparé l’article et a recueilli les données du patient et son consentement. R. C. Y. Chen a participé aux soins du patient dans un rôle de supervision et a aidé à la rédaction de l’article.