Abstract
Toxoplasma gondii est un parasite intracellulaire obligatoire prévalent qui infecte chroniquement plus d’un tiers de la population mondiale. La clé de la prévalence du parasite est sa capacité à former des kystes bradyzoïtes chroniques et non immunogènes, qui se forment généralement dans le cerveau et les cellules musculaires des mammifères infectés, y compris les humains. Alors que l’infection clinique aiguë entraîne généralement des lésions neurologiques et/ou oculaires, l’infection chronique a été plus récemment associée à des modifications du comportement. L’établissement et le maintien de l’infection chronique impliquent un équilibre entre l’immunité de l’hôte et l’évasion du parasite de la réponse immunitaire. Nous décrivons ici l’interaction cellulaire connue entre Toxoplasma gondii et les cellules du système nerveux central et passons en revue les effets rapportés de Toxoplasma gondii sur le comportement et les maladies neurologiques. Enfin, nous passons en revue les nouvelles technologies qui nous permettront de mieux comprendre les interactions hôte-pathogène.
1. Introduction
Toxoplasma gondii appartient au phylum Apicomplexa, qui se compose de parasites intracellulaires ayant une structure cellulaire polarisée caractéristique et un arrangement cytosquelettique et organellaire complexe à leur extrémité apicale . Ce parasite intracellulaire obligatoire peut infecter et se répliquer dans pratiquement toutes les cellules nucléées de mammifères ou d’oiseaux. On pense que la principale méthode de transmission de T. gondii à l’homme est la consommation de viande crue ou rare. En outre, la transmission verticale de T. gondii est également possible, ce qui se produit lorsqu’une femme reçoit une infection primaire pendant sa grossesse, ce qui peut entraîner une morbidité fœtale telle que l’hydrocéphalie. En effet, l’infection à T. gondii est l’une des principales causes de malformations fœtales aux États-Unis. Jusqu’à 80 % d’une population peut être infectée, en fonction des habitudes alimentaires et de l’exposition aux félins, qui servent d’hôtes définitifs et excrètent des oocystes résistants à l’environnement dans les fèces . Les oocystes peuvent rester stables dans l’environnement jusqu’à un an, contaminer la nourriture ou l’eau et infecter d’autres vertébrés à sang chaud. Une étude récente a suggéré que les infections acquises par les oocystes sont la forme d’infection la plus grave sur le plan clinique, qui peut se produire non seulement par l’exposition directe aux matières fécales des chats, mais aussi par la contamination de l’eau potable municipale .
Deux stades intracellulaires critiques dans la pathogenèse et la transmission de Toxoplasma gondii sont le stade tachyzoïte à réplication rapide et le stade bradyzoïte à croissance plus lente, qui forme des kystes. Au départ, les infections latentes chez l’homme étaient supposées être largement asymptomatiques. Cependant, au cours de la crise initiale du SIDA, Toxoplasma a été reconnu comme un pathogène opportuniste majeur. Lorsque la réponse immunitaire adaptative de l’hôte s’affaiblit, les kystes tissulaires du parasite se rompent et libèrent des bradyzoïtes par un mécanisme inconnu. Ces infections recrudescentes permettent la conversion du parasite au stade tachyzoïte qui se divise rapidement et produisent une morbidité importante, y compris l’encéphalite à Toxoplasma .
Jusqu’à récemment, les infections chroniques à T. gondii étaient considérées comme largement inoffensives chez le patient par ailleurs en bonne santé, malgré les changements neurologiques observés. Cependant, des études plus récentes sur des animaux modèles ont suggéré que des changements comportementaux sont manifestes après une infection . De plus, des associations récentes ont été faites entre l’infection parasitaire et les troubles neurologiques, tels que la schizophrénie. Il est donc essentiel que la relation entre l’hôte et le parasite, et entre l’infection et la maladie, soit soumise à une analyse plus approfondie. Au centre de ces questions se trouve l’implication de la réponse immunitaire de l’hôte, qui commence seulement à être délimitée et comprise.
2. Infection aiguë et dissémination
La cause la plus fréquente de l’infection primaire est l’ingestion de kystes tissulaires de Toxoplasma gondii. Survivant aux processus gastriques, le parasite s’exkyste pour traverser l’épithélium intestinal et poursuivre sa propagation . En raison de sa localisation intracellulaire avantageuse, le parasite est largement protégé des facteurs antimicrobiens solubles, humoraux ou cellulaires, bien que le degré de réussite puisse dépendre du génotype du parasite. Une réponse immunitaire TH1 est néanmoins déclenchée au cours de cette phase aiguë, comme cela a été récemment examiné dans . Le parasite a développé des adaptations qui lui permettent de manipuler le système immunitaire inné, ce qui conduit souvent à une prolifération continue dans le tissu intestinal, malgré l’afflux de lymphocytes et de cellules du système immunitaire inné. Paradoxalement, on pense que ces cellules, en particulier les cellules dendritiques et les macrophages, sont infectées de manière intracellulaire et accordent au parasite la capacité de se propager de manière hématogène via une approche de « cheval de Troie » .
Une fois dans la circulation, les parasites sont capables de migrer à l’intérieur des cellules infectées et de rester à l’état de tachyzoïte avant l’activation de la réponse immunitaire adaptative . Par la suite, les parasites deviennent en quelque sorte confinés aux tissus musculaires et cérébraux . Au cours d’un processus mal compris, on pense que les parasites traversent les cellules endothéliales qui constituent la barrière hémato-encéphalique. Une étude récente de Lachenmaier et al. suggère que les cellules endothéliales infectées du cerveau murin favorisent la migration des leucocytes infectés à travers la barrière hémato-encéphalique. On ignore encore si d’autres mécanismes, comme la pénétration de la barrière extracellulaire du parasite, sont utilisés pour accéder au SNC.
3. Formation du bradyzoïte
Le stade chronique et robuste du bradyzoïte est essentiel pour la transmission du parasite par le carnivorisme et explique probablement l’ubiquité du parasite. Les kystes tissulaires sont composés de cellules hôtes qui peuvent contenir 100 parasites individuels ou plus entourés d’une paroi de kyste produite pendant la différenciation. On pense que la transition vers le stade chronique est induite par des facteurs de stress exogènes pour le parasite, l’hôte ou les deux, ou peut se produire spontanément selon le type de cellule infectée. Selon Blader et Saeij, les neurones et les cellules musculaires sont différenciés en phase terminale et retirés du cycle cellulaire. Ils ont suggéré un modèle dans lequel la croissance des tachyzoïtes est favorisée à l’intérieur des cellules en croissance, mais lorsque les tachyzoïtes ne peuvent pas manipuler le cycle cellulaire de l’hôte, le développement des bradyzoïtes s’initie .
La méthode la plus efficace physiologiquement pour l’induction du stade bradyzoïte in vitro est l’augmentation du pH des milieux de culture à 8,0-8,2, bien que des variations de cette méthode existent . L’exposition de Toxoplasma gondii à un milieu alcalin avant l’invasion des cellules hôtes améliore la différenciation des bradyzoïtes. Une autre méthode d’induction moins agressive pour les cellules hôtes est le choc thermique (43°C) des cellules hôtes pendant 2 heures avant l’invasion, suivi de l’invasion du parasite pendant 2 heures à 37°C et d’un choc thermique supplémentaire des cellules infectées pendant 12 à 48 heures après l’infection. Les méthodes d’induction chimique, telles que l’utilisation d’arsénite de sodium, de nitroprussiate de sodium ou d’un pyrrole trisubstitué (composé 1), sont également efficaces. La privation de nutriments, comme l’acide aminé arginine, ralentit la croissance et améliore la différenciation. L’inhibition simultanée de la biosynthèse de novo de la pyrimidine et des voies de récupération (via un faible taux de CO2) induit également une croissance lente et une différenciation en bradyzoïtes. Il a été démontré que l’altération de l’expression génique de la cellule hôte ralentit la réplication des tachyzoïtes, ce qui peut induire l’expression génique spécifique des bradyzoïtes . Ainsi, l’application d’un stress exogène au parasite semble déclencher de manière cohérente la formation de l’état bradyzoïte in vitro.
En raison de l’importance clinique du stade bradyzoïte, et de la capacité à générer ce stade in vitro, il a fait l’objet de plusieurs études . On pense que la membrane de la paroi du kyste de T. gondii, constituée en grande partie de glycoprotéines, est essentielle pour maintenir les besoins structurels et nutritifs du parasite tout en atténuant la détection du système immunitaire de l’hôte . D’autres changements observables se produisent dans les organelles subcellulaires, notamment une diminution des granules denses, et une augmentation des micronèmes et des grands granules d’amylopectine. Le parasite réduit la division cellulaire et entre dans un état quiescent G0, et la traduction générale des protéines ralentit considérablement en raison de la phosphorylation de l’eIF2 du parasite. Il est intéressant de noter que l’élimination d’un inhibiteur de protéase abondant dans le parasite a entraîné une formation accrue de bradyzoïtes in vitro. Les profils transcriptionnels d’expériences à haute résolution sur le déroulement temporel des tachyzoïtes en cours de différenciation sont disponibles sur eupathdb.org . Ces études comprennent des mesures de transcription de parasites provenant de multiples souches soumises à diverses conditions d’induction, notamment la privation de CO2, le nitroprussiate de sodium, les milieux alcalins ou le traitement au composé 1. Les résultats de ces études confirment non seulement l’upregulation des marqueurs bradyzoïtes connus, mais révèlent également un nouvel ensemble de transcriptions précoces upregulées (Davis PH, manuscrit en préparation).
Selon Sullivan et al, la forme de kyste bradyzoïte contribue fortement au succès de Toxoplasma de la manière suivante : (1) le kyste survit aux processus gastro-intestinaux, permettant l’invasion de l’intestin grêle ; (2) le kyste est résistant à la réponse immunitaire de l’hôte (et aux traitements médicamenteux actuels) ; (3) les parasites persistent sans perturber les cellules de l’hôte tout au long de sa vie ; (4) les bradyzoïtes dans les kystes tissulaires sont infectieux, prêtant à la transmission carnivore.
4. Réponse immunitaire à l’infection du SNC
Au moment de pénétrer dans les tissus du système nerveux central, le parasite établit un équilibre délicat de faible activité métabolique et proliférative, tout en évitant une activation robuste du système immunitaire de l’hôte . Pendant ce temps, il est avantageux pour l’hôte d’équilibrer la réplication prolifique de l’agent pathogène avec le potentiel d’immunopathologie intense. Bien que la plupart des infections subcliniques de Toxoplasma présentent cet équilibre, il convient de noter que l’interaction entre les différents génotypes de l’hôte et du parasite permet une variation considérable de la réponse immunitaire observée et du déroulement de l’infection. En raison des difficultés à étudier les infections du SNC chez l’homme, la plupart des informations rapportées concernant la réponse immunitaire dans l’infection du SNC par T. gondii proviennent de modèles murins. Compte tenu des différences immunologiques connues entre les souris et les humains, les comparaisons entre espèces des molécules effectrices peuvent être difficiles. Cependant, ces modèles ont permis de mieux comprendre l’immunorégulation cellulaire de l’infection par Toxoplasma. Plusieurs études sur les effets de l’infection par Toxoplasma sur les cellules du SNC ont été compilées dans le tableau 1.
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Au moment de l’entrée dans le SNC, les parasites tachyzoïtes semblent infecter les astrocytes, les neurones et les cellules microgliales, probablement avec des affinités différentes. L’infiltration des parasites est suivie d’un afflux de cellules T CD4+ et CD8+ dans un processus encore mal compris, mais qui est essentiel pour le contrôle de l’infection du SNC par T. gondii, et qui peut être activé par les voies de stimulation CD28 ou ICOS. L’infection et l’infiltration lymphocytaire qui s’ensuit entraîneraient des modifications structurelles des tissus du SNC, d’après des observations par images à deux photons. Les composants cellulaires de la réponse innée, tels que les macrophages et les cellules NK, sont également capables de pénétrer dans le SNC pendant l’infection, mais leur rôle est moins clair. L’une des principales caractéristiques des cellules T activées qui affluent est la production d’IFN-gamma, qui s’est avérée essentielle pour la prévention de la réactivation du parasite d’une manière médiée par les cellules immunitaires. Dans une moindre mesure, les cellules microgliales et autres cellules génèrent également de l’IFN-gamma, ainsi que plusieurs autres cytokines et chimiokines pro- et anti-inflammatoires à la suite d’une infection. Des travaux in vitro suggèrent que les astrocytes et les cellules microgliales sont capables d’inhiber la réplication du parasite lors de l’activation, ce qui pourrait expliquer pourquoi les neurones sont le type de cellules chroniquement infectées dominant. En outre, le processus d’élimination du parasite semble dépendre de l’autophagie des cellules hôtes. Cependant, un rapport récent suggère que les cellules microgliales peuvent fonctionner comme un « cheval de Troie » dans la dissémination de l’infection parasitaire recrudescente .
Pendant et après une infection aiguë du SNC par T. gondii, l’hôte doit maintenir un équilibre pour contrôler la prolifération du parasite, tout en évitant les dommages induits par l’immunité. L’effet inhibiteur de l’IL-10 est nécessaire pour prévenir l’immunopathologie au cours de l’infection primaire, mais n’est pas nécessaire pour prévenir l’hyperactivité immunitaire au cours de l’infection secondaire par T. gondii, ni pour générer une réponse mémoire. L’IL-27 a également été décrite comme immunosuppressive dans le contexte de la toxoplasmose et peut induire la production d’IL-10. On pense également que la pathologie liée à l’immunité est contrôlée localement par le TIMP-1 inductible, un inhibiteur des métalloprotéinases matricielles (MMP) produit par les astrocytes et autres cellules microgliales. Lors de l’infection du SNC par le parasite, les cellules T migrant dans le SNC ont montré une augmentation de l’expression de MMP-8 et MMP-10, des protéines impliquées dans le remodelage des tissus, la migration cellulaire et l’inflammation. L’absence de l’inhibiteur de MMP TIMP-1 a réduit la charge parasitaire d’environ quatre fois, mais on prévoit que des dommages supplémentaires au SNC se produiraient en présence d’une activité MMP non tempérée.
Une fois qu’une infection chronique est établie, le parasite se trouve principalement au stade bradyzoïte dans le SNC. D’après les études microscopiques, les kystes étaient localisés dans tout le cerveau, mais concentrés dans le cortex cérébral, l’hippocampe, les ganglions de la base et l’amygdale . La prédominance du stade kyste peut être due à au moins deux phénomènes : premièrement, la réponse immunitaire aiguë peut réussir à éliminer les cellules infectées par le stade tachyzoïte, ne laissant viables que les cellules contenant des bradyzoïtes. Deuxièmement, l’augmentation de l’interféron gamma associée à la réponse aiguë peut maintenir la différenciation du parasite. Des études récentes ont montré que, contrairement aux parasites extracellulaires, les cellules porteuses de kystes ne sont pas visibles pour les lymphocytes T CD8+, ce qui suggère que ces structures intracellulaires de kystes constituent un moyen efficace d’évasion immunitaire . Ces données peuvent également s’expliquer par la présence relativement faible du CMH de classe I dans les neurones. De plus, il a été démontré que le comportement des cellules T dépend de la disponibilité de l’antigène dans le SNC.
Il est à noter que diverses altérations de la réponse immunitaire de l’hôte ont été démontrées comme permettant une maladie recrudescente, caractérisée par la conversion du parasite en tachyzoïtes et finalement en encéphalite toxoplasmique. La pertinence clinique de cette découverte est devenue évidente au début de l’épidémie de SIDA. Cependant, dans la plupart des conditions immunocompétentes, les infections parasitaires resteront dans un état chronique subclinique (à part les modifications comportementales possibles, discutées ci-dessous) pendant toute la durée de vie de l’hôte. La question de savoir si les kystes de bradyzoïtes éclatent régulièrement (ou aléatoirement) chez les hôtes immunocompétents et réinvestissent rapidement les cellules voisines n’est pas encore tranchée. Il est possible que la libération peu fréquente des kystes soit accompagnée d’une réponse de mémoire robuste qui élimine une partie ou la totalité des parasites extracellulaires avant la réinvasion. Ou bien les kystes de bradyzoïtes peuvent simplement être capables de survivre à l’hôte. Probablement, une certaine combinaison de ces événements contribue à l’équilibre durable démontré par l’interaction de l’hôte et du parasite, ce qui en fait l’une des infections parasitaires les plus répandues dans le monde.
5. Exploration des effets de Toxoplasma gondii sur le comportement
Certains parasites sont connus pour modifier sélectivement le comportement de l’hôte afin d’améliorer leur transmission. Bien que l’infection latente par Toxoplasma gondii soit parmi les infections humaines les plus répandues, on a supposé qu’elle était principalement asymptomatique, malgré les premiers travaux montrant des effets délétères sur la mémoire sur des modèles murins . Plus récemment, on a découvert que le parasite avait la capacité de modifier le comportement de l’hôte. Il a été démontré que les rats infectés craignent moins les chats (l’hôte définitif du parasite) que les témoins non infectés, ce qui confère un avantage sexuel au parasite. Cela a conduit les chercheurs à se demander si le parasite pouvait avoir des effets similaires sur les humains. On ne sait pas si ces changements comportementaux chez l’hôte sont dus au parasite seul, ou s’ils sont dus au résultat de la réponse immunitaire de l’hôte contre le parasite. Alternativement, ces effets pourraient être des effets secondaires de la maladie de l’hôte ou même un sous-produit fortuit, comme l’incitation de l’hôte à prendre de plus grands risques pour répondre à des demandes énergétiques plus élevées . Par exemple, les rats infectés sont plus actifs que leurs homologues non infectés. Il est intriguant de constater que les rats infectés sont moins néophobes (peur de la nouveauté) à chaque nouveau stimulus présenté, par rapport aux rats non infectés . Alors que certains rats infectés ont montré une forte aversion pour les zones avec une odeur de chat, une proportion de rats infectés a montré une attraction potentiellement sexuelle pour les zones traitées par les chats .
L’hypothèse de la manipulation comportementale postule qu’un parasite va spécifiquement manipuler les comportements de l’hôte essentiels pour améliorer son propre succès . Cependant, les circuits neuronaux impliqués dans la peur apprise, l’anxiété et la peur innée se chevauchent dans une large mesure, ce qui suggère que le parasite peut perturber tous ces circuits de manière non spécifique . Un groupe a signalé que la densité des kystes dans l’amygdale médiane et basolatérale est presque le double de celle d’autres structures comme l’hippocampe, les bulbes olfactifs et le cortex préfrontal. L’amygdale joue un rôle primordial dans le traitement de la mémoire et des réactions émotionnelles, comme la peur. C’est peut-être la raison pour laquelle les souris infectées montrent une attirance non sauvage pour les odeurs félines et/ou ont des réponses modifiées à la peur ou à l’excitation sexuelle. Ainsi, dans ce contexte, l’hypothèse de la manipulation comportementale soutiendrait la capacité du parasite à améliorer la peur féline innée, et éventuellement à la remplacer par une attraction nouvelle ou féline, tout en semblant ne pas modifier les autres domaines. A ce jour, cependant, il n’y a pas de mécanisme connu coordonnant les régions infectées avec les changements de comportement.
Dans la mesure où ils peuvent être mesurés, les fonctions cognitives non liées à la mémoire, l’anxiété et le comportement social chez les souris infectées sont inchangés par rapport aux témoins ; pourtant, ils présentent une pathologie cérébrale profonde et étendue, une coordination motrice et des déficits sensoriels . Ces changements pourraient être dus, en partie, à une protéolyse MMP hyperactive et/ou à la création de nouvelles structures cérébrales, comme indiqué ci-dessus. Il a été proposé que les modifications du SNC consécutives à l’infection par T. gondii puissent également affecter le comportement des hôtes humains. Des corrélations ont été publiées entre des infections latentes à Toxoplasma et des modifications du comportement humain telles que : des réactions plus lentes, une conscience plus faible des règles, une diminution du comportement de recherche de la nouveauté et une plus grande jalousie chez les hommes, et une promiscuité et une plus grande conscience chez les femmes, comme l’indique l’article . Toxoplasma gondii peut augmenter les niveaux de dopamine chez les rongeurs ; cela peut être dû à la libération inflammatoire de dopamine par l’augmentation des cytokines telles que l’interleukine-2, ou potentiellement par la production directe du parasite. Beaucoup de symptômes neuro-comportementaux qui sont postulés comme étant dus à la toxoplasmose sont corrélés à la fonction générale de la dopamine dans le cerveau humain.
6. Séquelles psychiatriques associées à la toxoplasmose
Le déséquilibre de la dopamine entre les régions mésolimbiques et mésocorticales du cerveau est suspecté de jouer un rôle dans le développement de la schizophrénie. Cela peut permettre une relation entre la schizophrénie et la toxoplasmose . La schizophrénie est l’un des syndromes psychiatriques les plus répandus et les plus graves. Apparaissant souvent au début de l’âge adulte, la schizophrénie se caractérise par des troubles du traitement de la pensée, de la perception, de la cognition, de l’humeur et du comportement psychomoteur. On s’intéresse de plus en plus au rôle des parasites dans la causalité des troubles psychiatriques, en plus des changements de personnalité et des comportements à risque. Il convient de noter que les médicaments ayant des propriétés antipsychotiques et stabilisatrices de l’humeur (qui sont utilisés dans le traitement de la schizophrénie et d’autres troubles psychiatriques) peuvent être renforcés par leur impact inhibiteur sur T. gondii chez les personnes infectées. Un exemple de ceci est l’antipsychotique halopéridol et le stabilisateur d’humeur acide valproïque, qui inhibent le plus efficacement la croissance de Toxoplasma in vitro, mais pas in vivo .
À ce jour, aucun lien de causalité n’a été démontré, mais les données corrélatives sont abondantes. Par exemple, 185 conducteurs automobiles non alcoolisés en Turquie impliqués dans un accident de la route dans une fenêtre de 6 mois ont été évalués pour la toxoplasmose. La cohorte des conducteurs impliqués dans des accidents était beaucoup plus susceptible d’avoir une infection par T. gondii que le groupe témoin (sans accident) : 33% contre 8,6% de séropositifs, respectivement . Un certain nombre d’études ont évalué la séropositivité à Toxoplasma gondii chez les personnes atteintes de schizophrénie et d’autres formes de troubles psychiatriques graves, avec des résultats corrélatifs incohérents . En outre, l’encéphalite à Toxoplasma gondii peut se manifester par des symptômes similaires à ceux de la schizophrénie et d’autres troubles psychiatriques. Il y a eu un nombre élevé de cas avec des symptômes qui comprenaient des délires, des troubles de la pensée et des hallucinations auditives chez les patients atteints de SIDA et d’encéphalite toxoplasmique .
L’infection à Toxoplasma gondii a également été associée à des troubles obsessionnels compulsifs chez les humains . Les hommes avaient « des forces du surmoi (conscience des règles) plus faibles et une vigilance plus élevée » ainsi qu’ils étaient « plus expéditifs, méfiants et jaloux. » Ces facteurs sont associés à la toxicomanie, à l’anxiété et aux troubles de la personnalité. Les femmes ont montré un comportement presque opposé : avec une force du surmoi plus élevée et des facteurs qui suggèrent la chaleur, la conscience et l’adhésion morale. Mais on a constaté que les hommes et les femmes avaient plus d’appréhension par rapport aux témoins non infectés . Selon Flegr, les différences dans le niveau de testostérone peuvent être une autre raison de ces différences observées . Les personnes ayant un taux de testostérone élevé pourraient être plus sensibles à l’infection par le Toxoplasme en raison d’une réponse immunitaire moins robuste, ou les changements de comportement observés pourraient être le résultat de la disponibilité de la testostérone induite par le parasite afin d’affaiblir davantage l’immunité cellulaire de l’hôte. Dans une petite étude, on a constaté que les hommes séropositifs avaient des concentrations de testostérone plus élevées que les hommes non infectés ; cependant, on ne sait pas si un taux élevé de testostérone prédispose les individus à l’infection sur le plan comportemental ou biologique, ou si le parasite détermine indirectement les niveaux de testostérone. Dans une étude de criblage cellulaire à haut débit en cours, la surexpression de la 17α-hydroxylase dans des cellules humaines a considérablement augmenté le taux de croissance in vitro de Toxoplasma, tandis que l’inhibition de cette transcription via un siRNA a diminué la croissance intracellulaire (Davis PH, manuscrit en préparation). La 17α-hydroxylase est une enzyme métabolique clé responsable de la conversion des molécules de type cholestérol en précurseurs androgènes, tels que la testostérone. Cette découverte suggère que les stérols semblables à la testostérone peuvent bénéficier directement de la croissance du parasite.
7. Orientations futures
En raison de la possibilité croissante que l’infection par T. gondii puisse modifier le comportement de l’hôte, il pourrait y avoir un regain d’intérêt pour les agents antiparasitaires, car le Toxoplasma gondii chronique ne peut être traité. La mise au point d’agents pourrait toutefois s’avérer difficile, car les médicaments doivent pouvoir pénétrer la barrière hémato-encéphalique ainsi que la paroi du kyste du parasite. De plus, même si les parasites pouvaient être éliminés des neurones sans créer de destruction tissulaire supplémentaire, la pathologie tissulaire préexistante pourrait empêcher la résolution d’éventuelles séquelles liées au comportement. Récemment, une étude a identifié plusieurs composés capables d’inhiber les tachyzoïtes de T. gondii in vitro, en plus de P. falciparum , et certains de ces composés sont étudiés pour leurs propriétés antibradyzoïtes (Davis PH, manuscrit en préparation).
En outre, la compréhension croissante des processus immunorégulateurs complexes entourant l’infection parasitaire peut aider au développement éventuel d’un vaccin . Cependant, le tableau 1 indique la rareté des informations sur l’interaction entre le système immunitaire et le stade bradyzoïte, ce qui pourrait être une voie précieuse pour une exploration future. Les travaux futurs pourraient également viser à définir le processus de pénétration du parasite à travers la barrière hémato-encéphalique, ainsi qu’à approfondir la compréhension des événements moléculaires dans le contrôle de l’infection par les lymphocytes T. Tout comme les contributions de la microscopie électronique ont éclairé notre compréhension des organismes apicomplexes, l’imagerie avancée, telle que la bioluminescence et l’imagerie à deux photons, promet de fournir des détails supplémentaires et des informations en temps réel sur le fonctionnement de ce parasite et ses interactions avec l’hôte. En outre, le rôle précis des antigènes et des cellules immunitaires de l’hôte promet d’être détaillé de manière robuste grâce à des outils moléculaires basés sur les tétramères. Enfin, la modification de l’hôte, comme le siRNA et la surexpression des gènes de l’hôte, peut mettre en lumière les facteurs cellulaires critiques nécessaires au cycle de vie du parasite. Le criblage cellulaire à haut débit promet de hâter considérablement cette compréhension.
Remerciements
Les auteurs remercient ceux dont le travail a été cité et s’excusent pour les études accidentellement omises. Le soutien financier provient du NIH NCRR P20 RR16469, du NIAID 5F32 AI077268, du NIGMS 8P20 GM103427, et de l’Université du Nebraska à Omaha.