Acides gras et intervention diététique
L’huile de Lorenzo (LO) est un mélange 4:1 de trioléate de glycéryle (GTO) et de triérucate de glycéryle dans lequel le glycérol est estérifié avec l’acide oléique (18:1 n-9) et l’acide érucique (22:1), respectivement. Le 22:1 est présent en grande quantité dans les huiles de graines de Crucifères telles que le colza, la moutarde, etc. L’utilisation de l’OL dans le traitement de l’X-ALD est basée sur l’observation que l’OL réduit les niveaux d’AGTLC saturés dans le plasma et les fibroblastes des patients.
Dans le passé, des apports alimentaires restreints d’AGTLC saturés n’ont pas réussi à réduire les niveaux d’AGTLC saturés chez les patients X-ALD (Brown et al., 1982) alors que la supplémentation en GTO a réduit les niveaux plasmatiques d’AGTLC saturés en réduisant leur synthèse (Rizzo et al., 1986, 1987). Le trierucate de glycéryle a été ajouté au GTO par Augusto et Michaela Odone, les parents de Lorenzo Odone (d’où le nom LO), un patient atteint de X-ALD. LO est plus efficace que le GTO seul pour diminuer les taux plasmatiques d’AGTLC saturés chez les patients atteints de X-ALD. Les AG saturés sont allongés par la même enzyme et il semble que le 22:1 réduise les AGTLC saturés par rétroaction négative, une inhibition compétitive (Bourre et al., 1976).
L’utilisation du 22:1 était initialement controversée en raison de possibles effets secondaires cardiaques. Les huiles à forte teneur en acide érucique produisent une lipidose cardiaque chez les rongeurs mais pas chez les primates, et des effets cardiaques négatifs ne sont pas constatés chez l’homme après un traitement par LO. Le seul effet secondaire est une réduction modérée du nombre de plaquettes chez 30 à 40 % des patients et il est donc nécessaire de surveiller la numération plaquettaire.
Plusieurs études ont confirmé que l’OL diminue la concentration d’AGTLC saturés dans le plasma des patients X-ALD et que cette réduction est négativement corrélée à la concentration plasmatique de 22:1 (Moser et al., 2005). LO est généralement administré à raison de 20 % des calories totales ; si la quantité dépasse 30-35 % des calories totales, son effet est réduit ou annulé.
LO a également un effet sur les niveaux plasmatiques d’autres AG. Après administration, il abaisse les AGPI à très longue chaîne, en particulier le DHA, ce qui peut être contrecarré par une supplémentation en DHA des patients (Moser et al., 1999). En revanche, l’AL augmente les AGMI à très longue chaîne tels que 24:1, 26:1, 28:1, 30:1 et 32:1. Les effets de cette augmentation n’ont pas été bien étudiés, mais comme l’administration de LO normalise la viscosité des GR, elle n’entraîne pas de distorsion de la structure de la membrane cellulaire, comme le fait plutôt le 26:0.
Les observations précédentes concernant les taux de LO et d’AF ont été faites dans le plasma de patients atteints de X-ALD et on ne dispose que de peu d’informations sur le traitement par LO et les taux d’AF dans le tissu cérébral. Quelques études post-mortem ont démontré que le 22:1 s’accumulait dans différents tissus (foie, tissu adipeux) après le traitement de patients atteints de X-ALD, alors que ses niveaux dans le cerveau étaient similaires chez les patients traités et non traités, ce qui a conduit à l’hypothèse que le 22:1 ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique (Poulos et al., 1994, Rasmussen et al., 1994). Cependant, en utilisant le 14C 22:1 en comparaison avec le 14C AA, Golovko et Murphy (2006) ont démontré que le 22:1 est capable de traverser la barrière hémato-encéphalique, bien que plus lentement que l’AA, et qu’il est rapidement métabolisé dans le cerveau, principalement par β-oxydation. Une démonstration indirecte en est la normalisation des taux cérébraux de 26:0 après traitement par LO, observée dans les deux études post-mortem citées.
En ce qui concerne l’effet de LO sur les symptômes cliniques et l’évolution de la leucodystrophie, deux études différentes ont montré un bénéfice : un effet préventif chez des garçons asymptomatiques avec une IRM cérébrale normale et un ralentissement de la progression de la maladie chez des patients AMN » purs « . Dans la première étude, on a constaté une corrélation négative significative entre la réduction des AGTLC saturés et l’apparition d’anomalies IRM et neurologiques ; la réduction des taux de 26:0 a entraîné une diminution du risque de développer la forme cérébrale infantile, avec maintien des fonctions cognitives et de la croissance physique normales. Dans la deuxième étude, l’administration de LO à des patients atteints d’AMN a normalisé les taux d’AGTLC saturés, sans progression de la maladie ou avec un taux de progression plus lent. Cappa et al. (2012) ont publié des données préliminaires sur cinq patientes X-ALD traitées par LO+CLA pendant 2 mois. L’ALC est incorporé dans le tissu cérébral (Fa et al., 2005, Hunt et al., 2010) et après traitement, son niveau est augmenté dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La synergie avec l’OL pourrait s’expliquer comme suit : comme les autres AG (AGPI), l’ALC est un ligand de PPARα et il a été démontré qu’il régulait à la hausse l’ACOX (Reddy et Hashimoto, 2001, Belury et al., 1997), augmentant ainsi la β-oxydation peroxysomale. Le CLA devrait également augmenter le catabolisme des molécules pro-inflammatoires. Après l’administration de LO+CLA, les niveaux d’IL-6 ont diminué chez trois des cinq patients, restant inchangés chez les deux autres. Les résultats neurophysiologiques après le traitement sont une amélioration des potentiels évoqués somatosensoriels (PES), un signe d’amélioration neurologique.
Comme indiqué précédemment, LO diminue les niveaux de DHA plasmatique et cela peut être contrecarré par une supplémentation en DHA des patients. Dans un rapport de cas, un patient masculin présentant le phénotype typique de l’AMN a été traité par LO pendant 7 mois, puis par DHA pendant 8 mois. La supplémentation en DHA (600 mg/jour) consistait en un mélange de triglycérides (AG à longueur de chaîne moyenne), d’huile de poisson (40 % de DHA et 5 % d’EPA) et de vitamine E comme antioxydant. Après la supplémentation, les taux de DHA et aussi d’EPA ont augmenté dans le plasma et les globules rouges, ce qui pourrait entraîner un effet anti-inflammatoire. Bien qu’aucune amélioration neurologique n’ait été constatée, il n’y a pas eu de progression de la démyélinisation, suggérant que le DHA peut prévenir la progression de la maladie (Terre’Blanche et al., 2011).
Le traitement par DHA seul a été utilisé dans d’autres maladies peroxysomales généralisées, comme le syndrome de Zellweger, dans lequel un réel déficit en DHA est rapporté (contrairement à l’X-ALD), avec des effets cliniques différents (Petroni et al, 1998, Martinez et al., 2000, Paker et al., 2010).
La supplémentation en OL a également été associée à des stratégies immunomodulatrices, c’est-à-dire à un traitement par interféron β ou immunoglobuline. Malheureusement, dans les deux cas, les patients ont montré une progression des symptômes neurologiques et de l’IRM (Eichler et Van Haren, 2007).