Tumeurs kératocystiques odontogènes : Facteurs prédictifs de récidive par marquage Ki-67 et AgNOR

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Int J Med Sci 2012 ; 9(4):262-268. doi:10.7150/ijms.4243

Document de recherche

Firat Selvi1 , Merva Soluk Tekkesin2, Sirmahan Cakarer1, S. Cemil Isler1, Cengizhan Keskin1

1. Université d’Istanbul, Faculté de médecine dentaire, Département de chirurgie orale et maxillo-faciale, Istanbul, Turquie.
2. université d’Istanbul, Institut d’oncologie, département de pathologie tumorale &cytologie, Istanbul, Turquie.

Objectif : Le but de la présente étude était d’étudier le rôle possible du Ki-67 et des régions organisatrices nucléolaires argyrophiles (AgNOR) entre les tumeurs odontogènes kératocystiques (KCOT) récurrentes et non récurrentes. Un autre objectif était de comparer la corrélation entre ces deux marqueurs.

Matériels et méthodes : 22 KCOTs ont été évaluées rétrospectivement. L’activité proliférative réelle de la KCOT a été mesurée par l’indice de marquage Ki-67 et le nombre de régions organisatrices nucléolaires argyrophiles AgNOR par noyau. Résultats : Une récidive est survenue chez 3 patients (13,6 %) au cours de la période de suivi (suivi moyen de 37,8 mois). Les taux de Ki-67 et d’AgNOR étaient significativement plus élevés dans les lésions récurrentes par rapport aux lésions non récurrentes. (p=0,045 ; p=0,049) La corrélation entre les comptes Ki-67 et AgNOR s’est avérée positive (r=0,853 p=0,0001).

Conclusion : Dans la limite de la présente étude, on peut penser que le Ki-67 et l’AgNOR pourraient être utiles comme marqueur pronostique des récidives des KCOT. Ces marqueurs ont renforcé la signification de la nouvelle classification de la lésion en tant que tumeur odontogène. L’énucléation avec curetage ou la décompression après énucléation avec curetage est un modèle chirurgical simple et approprié pour le traitement des KCOT malgré le taux de récidive relativement élevé. D’autre part, le traitement conservateur ne peut être choisi que s’il n’y a pas d’invasion coronoïde, pas de lyse corticale interruptive et pas d’invasion tissulaire.

Mots clés : tumeurs odontogènes kératocystiques, Ki-67, AgNOR

Introduction

La tumeur odontogène kératocystique (TOCK) définie par l’Organisation mondiale de la santé (OMS), est un néoplasme intra-osseux bénin d’origine dentaire, avec un revêtement caractéristique d’épithélium pavimenteux stratifié parakératinisé (1). L’activité accrue de l’épithélium, confirmée par des études antérieures qui ont comparé les KCOTs à d’autres kystes odontogènes, peut expliquer les taux élevés de récidive des KCOTs. Certains sont associés au syndrome du carcinome basocellulaire naevoïde (2).

Des études immunohistochimiques ont examiné les KCOT en utilisant divers marqueurs de prolifération et d’apoptose. L’activité proliférative du revêtement épithélial des KCOTs a fait l’objet de diverses investigations en utilisant différents marqueurs de prolifération comme le Ki-67 (2). Ki-67 est la protéine nucléaire prototypique liée au cycle cellulaire, exprimée par les cellules en prolifération dans toutes les phases du cycle cellulaire actif. Elle se dégrade rapidement après la mitose, la demi-vie de l’antigène détectable étant d’une heure ou moins (3). La détection immunohistochimique du Ki-67 a été utilisée pour évaluer le potentiel prolifératif des cellules saines ainsi que des lésions prénéoplasiques et néoplasiques (4).

Les régions organisatrices nucléolaires (NOR) sont des boucles d’ADN qui se transcrivent en ARN ribosomal. La protéine liée aux NOR devient visible dans le noyau par une technique de coloration argentée au microscope optique, et elle a été nommée protéine argyrophile des NOR (Ag-NOR) (5). Plusieurs méthodes différentes ont été proposées pour déterminer le taux de prolifération dans les tumeurs. La coloration argentique des Ag-NOR est considérée comme le meilleur marqueur et le plus rentable pour évaluer le comportement prolifératif d’une lésion. La rapidité du renouvellement cellulaire est évaluée par la vitesse du cycle cellulaire, afin d’évaluer le taux de croissance de la lésion, qui est facilement évalué par le nombre d’AgNOR par noyau. La quantité d’AgNOR représente un paramètre de cinétique cellulaire et peut être utilisée à des fins pronostiques. Il a été démontré que le nombre d’AgNOR offre un indice prédictif dans diverses tumeurs malignes (6,7).

L’intérêt des pathologistes pour les protéines AgNOR a fortement augmenté vers la fin des années 1980 suite à l’observation que les cellules malignes présentent fréquemment une plus grande quantité de protéines AgNOR par rapport aux cellules bénignes ou normales correspondantes. La méthode AgNOR est devenue très répandue parmi les pathologistes, dans divers domaines de la pathologie tumorale (8).

L’objectif de la présente étude était d’étudier le comportement clinique des KCOT concernant la récidive, en évaluant la coloration Ki-67 et AgNOR. Un autre objectif était d’étudier la corrélation entre ces deux marqueurs et de démontrer leur rôle pronostique possible dans ces lésions.

Matériel et méthodes

Dans la présente étude, les KCOTs traités par deux chirurgiens buccaux et maxillo-faciaux de janvier 2004 à août 2010, ont été revus rétrospectivement. Les informations cliniques et histologiques ont été enregistrées pour chaque patient. Le critère d’inclusion de l’étude était le diagnostic histopathologique de  »KCOT ». Les cas qui avaient été précédemment traités dans un autre service ont été exclus. Les cas suivis depuis moins d’un an et qui étaient associés au syndrome de carcinome basocellulaire névoïde (NBCCS) ont également été exclus de l’étude. Le diagnostic histopathologique était basé sur les critères montrant une parakératinisation de l’épithélium de revêtement comme décrit par les directives de l’OMS (1).

Selon ces critères, un total de 22 KCOTs diagnostiqués histopathologiquement ont été sélectionnés pour l’étude. Des radiographies panoramiques de routine ont été utilisées avant l’opération. Des tomographies ont également été utilisées en fonction des caractéristiques cliniques (taille, localisation anatomique) de la tumeur. Les données comprenaient : l’âge au moment du diagnostic, le sexe des patients, la localisation de la lésion, la manifestation clinique (douleur, gonflement, infection), le mode de traitement et la récidive (tableau 1).

Tous les sujets ont été évalués cliniquement et radiographiquement à intervalles réguliers. Des radiographies panoramiques ont été prises à 6 et 12 ans au cours de la première année postopératoire, puis une fois par an. La période de suivi moyenne était de 37,8 mois.

Coloration immunohistochimique

Pour l’immunohistochimie, les blocs de paraffine ont été coupés en série en sections d’environ 5 μm d’épaisseur sur des lames chargées. Tout d’abord, les sections ont été pénétrées et séchées pendant une nuit dans un autoclave (56 0C). Elles ont été déparaffinées au xylène pendant 30 min, lavées à l’alcool à 99 % pendant 15 minutes, puis à l’alcool à 96 % et à l’eau distillée. Le kit Histostain-Plus Bulk (Zymed 2nd Generation, LAB-SA Detection System, 85-9043) a été utilisé dans cette étude. Pour la récupération de l’antigène, les sections ont été passées quatre fois au micro-ondes pendant 5 minutes dans un tampon au citrate (Ph 6,0). L’activité peroxydasique endogène a été bloquée en incubant les sections avec du H2O2 à 3 %, puis lavées à l’eau distillée et attendues dans du PBS pendant 5 min. Pour éviter les réactions non spécifiques, les sections ont été incubées avec une solution de blocage. Ki-67 avec un rapport de dilution de 1:50 (Zymed Laboratories, Mouse, Monoclonal, Clone 7B11) a été utilisé comme anticorps primaire. Les lames ont été incubées avec le Ki-67 pendant 120 minutes. L’anticorps secondaire a été mis en réaction pendant 25 min. Le chromogène AEC (Zymed Laboratories, 00-2007, Lot No:319293A) a été utilisé pour visualiser la réaction. Enfin, les sections ont été contre-colorées avec l’hématoxyline de Mayer, recouvertes et évaluées au microscope optique.

Coloration AgNOR

Pour la coloration AgNOR, les blocs de paraffine ont été coupés en sections d’environ 5 μm d’épaisseur. Les sections ont été déparaffinées au xylène pendant 30 minutes, et lavées à l’alcool à 99% pendant 15 minutes, puis à l’alcool à 96% et à l’eau distillée. Les lames ont été immergées dans une solution d’acide citrique et d’éthanol (1:3). La solution de nitrate d’argent à 50% a été mélangée à une solution de gélatine à 2 g/dL dissoute dans de l’acide formique à 1g/dL dans une proportion de 1:2 et les sections ont été incubées dans une chambre noire pendant 30 min. Après lavage de l’eau distillée, les sections ont été déshydratées à l’éthanol, blanchies au xylène, puis recouvertes et évaluées au microscope optique.

Méthodes d’évaluation

Les lames immunocolorées au Ki-67 ont été examinées au grossissement 400x dans le microscope Olympus BX60. Dans l’épithélium, les cellules positives et négatives ont été comptées dans 5 champs microscopiques contigus et consécutifs de forte puissance. Le nombre de cellules positives a été divisé par le nombre total de cellules comptées dans l’ensemble de la couche. Le résultat a été multiplié par 100 pour obtenir le pourcentage de cellules positives. Les lames colorées par AgNOR ont été examinées à un grossissement de 1000x avec de l’huile d’immersion dans le microscope Olympus BX60. Le nombre d’AgNORs dans le noyau a été compté dans 250 cellules pour chaque cas. Les points noirs/amas agrégés dans les nucléoles cellulaires ont été comptés comme un point. Le nombre moyen d’AgNORs a été divisé par le nombre total de cellules.

Analyse statistique

L’analyse statistique a été facilitée par le logiciel statistique NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007 (Utah, USA). Le test du chi carré et le test exact de Fisher ont été utilisés pour évaluer les paramètres qualitatifs. Le test de Mann-Whitney-U a été utilisé pour évaluer les statistiques descriptives (médiane, écart interquartile) (SD) et les différences entre les groupes. Les probabilités inférieures à 0,05 ont été acceptées comme significatives.

Résultats

L’âge des membres du groupe récurrent s’est avéré statistiquement inférieur à celui des membres du groupe non récurrent (p=0,035). Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes récurrents et non récurrents concernant le suivi. (p=0,472). Les valeurs Ki-67 du groupe récurrent se sont avérées statistiquement plus élevées que celles du groupe non récurrent. (p=0,045). Les valeurs AgNOR du groupe récurrent se sont avérées statistiquement plus élevées que celles du groupe non récurrent (p=0,049) (tableau 2).

La plupart des cellules Ki- 67 étant détectées dans les couches suprabasales (Figure 1) Les points AgNOR étaient plus élevés dans le noyau des cellules subrabasales que dans les cellules basales dans le KCOT (Figure 2).

Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes récurrents et non récurrents concernant le sexe (p=0,952).

Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre le Kİ-67 et l’AgNOR concernant la tranche d’âge.

Une corrélation positive statistiquement significative a été trouvée entre les valeurs du Kİ-67 et de l’AgNOR. (r=0,853 p=0,0001). (Tableau 3).

Discussion

Dans notre étude, aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes récurrents et non récurrents concernant le sexe ; bien que certains auteurs considèrent que le sexe pourrait jouer un rôle important dans le taux de récidive (9,10). D’autres considèrent que le sexe n’est pas un déterminant significatif de la récurrence (11,12,13).

L’âge des membres du groupe récurrent s’est avéré statistiquement inférieur à celui des membres du groupe non récurrent (p=0,035). Cette situation était similaire à celle trouvée par Forssell et al et Gonzalez-Alva et al. qui ont rapporté un taux de récurrence plus élevé chez les jeunes patients (14, 15). Cette situation peut être associée au fait que les patients plus jeunes reçoivent souvent une approche plus conservatrice telle que la préservation des dents associées comme cela a été présenté dans notre étude.

Des approches conservatrices et agressives ont été rapportées sur la gestion du KCOT. Le choix du traitement doit prendre en compte l’âge du patient, la taille de la lésion, les antécédents de récidive, l’implication des tissus mous et les caractéristiques histologiques (16). Dans la méthode conservatrice, une énucléation simple avec ou sans curetage, une marsupialisation et une décompression sont proposées. Les méthodes agressives comprennent : l’ostectomie périphérique, le curetage chimique avec la solution de Carnoy, et la résection radicale périostatique, tissulaire ou osseuse (17, 18). Le traitement des KCOTs est encore controversé. Une récente revue Cochrane a démontré qu’il existe un besoin d’essais cliniques contrôlés randomisés bien menés sur la gestion des KCOTs (19).

Les taux de récidive des KCOTs rapportés ont tendance à varier de 0% à 100% (2, 18, 20, 21). On pense que ces écarts marqués sont liés aux différentes durées des périodes de suivi postopératoire, aux techniques opératoires employées ou à l’inclusion de cas présentant un syndrome de carcinome basocellulaire nævoïde (NBCCS). Les tumeurs varient également dans leur agressivité, ce qui contribue à la variation des schémas de récidive (18). Le taux de récidive est le plus élevé avec l’énucléation simple (sans curetage) et varie de 9% à 62,5% (22). La résection offre un taux de guérison élevé, mais entraîne une morbidité importante telle que la perte de la continuité de la mâchoire ou la défiguration du visage. Elle ne doit donc être réservée qu’aux lésions agressives ou récidivantes, ou aux patients qui ne peuvent être suivis de près après des traitements conservateurs (22). Dans notre étude, tous les cas ont été traités par énucléation avec curetage comme rapporté par Boffano et al (23). Une fraise chirurgicale a été utilisée pour enlever environ 2 mm d’os cortical tout autour de l’os restant après l’énucléation. Dans deux cas seulement, une décompression a été effectuée avant l’énucléation avec curetage. Le taux de récidive était de 13,6 %, ce qui est similaire aux rapports qui ont montré l’énucléation et le curetage comme traitement du KCOT, comme présenté dans notre étude (18, 23). D’autre part, le taux de récurrence dans notre étude a été trouvé comme plutôt faible par rapport aux rapports précédents qui ont démontré la méthode d’énucléation simple comme un traitement de KCOT (24, 25, 26, 27).

Les patients sont toujours sous observation périodique dans notre institution. D’autre part, il a été rapporté que le KCOT peut récidiver même après 6 à 25 ans après l’énucléation (25). Par conséquent, il n’est pas possible de tirer des conclusions à long terme sur les taux de récurrence par rapport à la durée moyenne de suivi (37,8 mois) de la présente étude.

Il a été rapporté que les KCOTs qui étaient situés dans la région molaire mandibulaire avaient des taux de récurrence significativement plus élevés que ceux des autres sites. La difficulté à enlever toutes les traces du revêtement épithélial est considérée comme un facteur majeur conduisant à la récidive (17). Dans notre étude, une seule des lésions récurrentes a été observée à la mandibule (n° 7 dans le tableau 1). La taille de la lésion était supérieure à 5 cm et située dans la partie postérieure de la mandibule, remontant jusqu’au processus condylien. Après 8 mois de décompression, la tumeur a été énucléée avec curetage. 11 mois après l’énucléation, la lésion a récidivé et a été traitée à nouveau selon la même approche conservatrice. La récidive était associée à l’accès chirurgical difficile, à la grande taille et aussi au comportement biologique agressif de la lésion elle-même qui a été démontré par l’indice de marquage Ki67 et le nombre d’AgNORs les plus élevés. Il n’a pas été possible d’enlever la tumeur en un seul morceau. Les deux autres lésions récurrentes ont été observées dans le maxillaire. La taille des lésions était supérieure à 4 cm et les lésions ont été enlevées en une seule pièce. Les tailles des tumeurs non récurrentes varient de 1 à 5 cm. La récurrence peut s’expliquer par le traitement conservateur (résection radiculaire) des dents associées. Les extractions de dents ont été réduites au minimum. Les patients ont refusé les extractions multiples de dents et ont accepté le risque de récidive. On pense donc que certains restes tumoraux qui étaient associés aux dents peuvent être à l’origine de la récidive comme l’a rapporté Pogrel (28).

Les KCOT naissent des cellules épithéliales odontogènes et des restes de la lamelle dentaire, mais aussi des extensions des cellules basales de l’épithélium oral. Les cellules épithéliales des KCOTs semblent avoir un potentiel prolifératif différent de celui des autres lésions odontogènes (4).

Les anticorps Ki-67 sont utiles pour établir la fraction de croissance cellulaire dans les néoplasmes. Il a été démontré que l’expression de Ki-67 est plus élevée dans l’épithélium des KCOTs par rapport aux kystes de développement et inflammatoires, la plupart des cellules Ki-67 étant détectées dans les couches suprabasales, comme cela a été rapporté dans notre étude (2, 3, 29).

Un nombre limité des études a été publié sur l’évaluation des AgNORs dans les kystes et tumeurs odontogènes. Des résultats contradictoires ont été observés dans ces études (6, 30, 31, 32, 33, 34). Coleman et al. ont cherché à savoir si les AgNOR pouvaient être utiles pour distinguer les différents kystes odontogènes de l’améloblastome unicystique. Ils ont conclu que la numération des AgNOR n’a pas de signification diagnostique et ne peut pas être utilisée pour distinguer les différents kystes odontogènes les uns des autres ou de l’améloblastome unicystique (30). Allison et Spencer ont effectué des comptages AgNOR sur des kystes parodontaux apicaux, des kystes dentaires, des kératocystes odontogènes, des améloblastomes et des carcinomes basocellulaires. Ils ont signalé des différences significatives entre le KCOT et le kyste parodontal apical. Dans cette étude, le nombre moyen d’AgNOR pour tous les kystes odontogènes était compris entre 2,02 et 2,65, et pour les améloblastomes, il était de 2,24. Selon les résultats, ils ont conclu que la méthode n’avait ni une valeur diagnostique ni une valeur pronostique dans ces lésions (34). Dans notre étude, les points AgNOR étaient plus élevés dans le noyau des cellules subrabasales que dans celui des cellules basales dans les KCOT. Les valeurs moyennes des AgNORs ont été trouvées plus élevées par rapport à la gamme de comptage rapportée dans la littérature (6, 32, 34).

Les différences dans la littérature peuvent être associées aux différences dans la méthode de coloration et le protocole de comptage des AgNORs et en raison de la différence de taille simple. Par conséquent, nous sommes d’accord avec Gadbail et al et Eslami et al qui ont recommandé un protocole standard pour la coloration de l’AgNOR et le protocole de comptage (6, 32).

Il existe plusieurs facteurs de confusion pour l’analyse de la relation entre la récurrence du KCOT et les variables clinicopathologiques et immunohistochimiques. Il ne fait aucun doute que la gestion chirurgicale est le facteur le plus influent pour les récidives après toute intervention chirurgicale. Cependant, cette question n’a pas été étudiée pour un groupe subissant une seule intervention chirurgicale pour le KCOT afin de réduire l’influence des facteurs de confusion. En outre, on sait peu de choses sur la relation entre l’expression des marqueurs de prolifération cellulaire et la récidive dans le KCOT en termes de risques de récidive pour les variables dépendantes du temps (18). Les résultats de notre étude ont montré une expression plus élevée de Ki-67 et du nombre d’AgNOR dans les lésions récurrentes par rapport aux lésions non récurrentes. D’autre part, Li et al, ont rapporté qu’il n’y avait pas de différence significative entre les lésions simples (non récurrentes) et récurrentes concernant l’expression du Ki-67 (35).

La limitation de cette étude est que seuls deux marqueurs ont été évalués. D’autre part, un point important de cette étude est la démonstration de la corrélation positive entre Ki-67 et AgNORs dans les couches cellulaires suprabasales des KCOTs. Cette corrélation positive significative a également été rapportée par Gadbail et al (6).

Une autre limitation est la faible taille de l’échantillon des lésions récurrentes. Dans notre étude, la récurrence n’était présente que chez 3 sujets sur 22. De même, Kuroyanagi et al, (18) ont rapporté 4 lésions récurrentes parmi 32 sujets diagnostiqués avec un KCOT. Ils ont rapporté que le taux de Ki-67 était plus élevé dans le groupe des récidives et ils ont suggéré que ce marqueur peut être recommandé comme facteur pronostique. Nos résultats sont conformes à ceux de Kuroyanagi et al. (18) concernant l’expression du Ki-67. En outre, selon nos résultats, nous avons recommandé que l’AgNOR pourrait être utile comme marqueur pronostique dans les KCOTS.

Conclusion

Ki-67 et AgNOR pourraient être utiles comme marqueur pronostique dans les KCOTs. Un protocole standard est nécessaire pour l’évaluation des AgNORs. La corrélation positive de ces marqueurs a renforcé le caractère néoplasique du KCOT. L’expression plus élevée de ces marqueurs dans les lésions récurrentes est importante pour envisager des interventions chirurgicales supplémentaires afin d’améliorer le pronostic.

Reconnaissances

Les auteurs remercient le « ARK Biostatistical Office » pour les analyses statistiques de la présente étude.

Intérêts concurrents

Les auteurs ont déclaré qu’il n’existe aucun intérêt concurrent.

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