Pour la première fois depuis des décennies, les chercheurs disposent peut-être d’un nouveau moyen de modifier les signaux du cerveau pour traiter la psychose et les autres symptômes de la schizophrénie. Les résultats d’un essai clinique mené sur 245 personnes indiquent qu’un composé appelé SEP-363856, qui semble agir sur les récepteurs neuronaux impliqués dans la signalisation de la dopamine, pourrait traiter un éventail plus large de symptômes de la schizophrénie que ne le font les médicaments actuellement disponibles – et avec moins d’effets secondaires.
« Si ces résultats sont confirmés, ce sera une grande, grande nouvelle », déclare Jeffrey Lieberman, psychiatre à l’Université Columbia. Le développeur du médicament, Sunovion Pharmaceuticals Inc, l’a identifié par un processus de sélection inhabituel, non guidé par les circuits cérébraux et les récepteurs déjà impliqués dans la maladie, dit Lieberman. « C’était un gros pari de leur part. Cette étude suggère qu’il pourrait être payant. »
La base biologique de la schizophrénie reste une énigme, mais les chercheurs ont lié les hallucinations et les délires des patients à un excès de dopamine, un messager chimique. Pour inhiber la signalisation de la dopamine, les médicaments antipsychotiques existants se lient à un type de récepteur de la dopamine sur les neurones, appelé D2. Ces médicaments aident à contrôler les perceptions et les pensées anormales – les symptômes « positifs » de la schizophrénie. Mais ils ne font pas grand-chose pour traiter les déficiences cognitives ou les symptômes « négatifs », notamment le manque de motivation, l’émoussement des émotions et le retrait social. « Ces symptômes négatifs sont souvent les plus dévastateurs », explique Diana Perkins, psychiatre à l’université de Caroline du Nord, à Chapel Hill. « Une personne peut devenir, à l’extrême, semblable à un robot. »
La première génération de médicaments antipsychotiques apparue dans les années 1950 a parfois aggravé ces symptômes négatifs, selon Mme Perkins. Et le fait de freiner la signalisation de la dopamine peut entraîner des effets secondaires, notamment des tremblements et d’autres mouvements involontaires. Une deuxième génération de médicaments ciblant les récepteurs D2 a réduit le risque de certains de ces effets secondaires, mais beaucoup d’entre eux entraînent une prise de poids et d’autres problèmes métaboliques.
Sunovion a commencé sa recherche de médicaments en voulant éviter les récepteurs D2. « C’était un peu une approche antitarget », dit Kenneth Koblan, le directeur scientifique de la société. « Si on travaillait par le système D2, on ne voulait pas travailler dessus ». Les chercheurs se sont appuyés sur une méthode de dépistage des médicaments, mise au point par PsychoGenics Inc, qui utilise l’intelligence artificielle pour analyser le comportement de souris exposées à des centaines de composés candidats. Les chercheurs ont cherché un composé qui imite les effets des médicaments ciblant la protéine D2. Une étape des tests consistait à essayer d’inverser les effets de la phencyclidine, plus connue sous le nom de PCP, qui provoque une hyperactivité et d’autres comportements semblables à ceux de la schizophrénie.
SEP-363856 s’est hissé au sommet du tas. Ce composé ne touchait pas les récepteurs D2, ont découvert les chercheurs, mais il activait deux autres types de récepteurs neuronaux – connus sous le nom de TAAR1 et 5-HT1A – qui aident à réguler la synthèse et la libération de dopamine. Les mécanismes du médicament ne sont pas entièrement clairs, mais les chercheurs pensent avoir trouvé une nouvelle façon de modifier la signalisation de la dopamine.
L’essai clinique a testé les effets du SEP-363856 chez des personnes qui étaient encore au début de l’évolution de la schizophrénie – aucune n’avait été hospitalisée pour des symptômes psychotiques aigus plus de deux fois. Lors d’une poussée de ces symptômes, les participants, âgés de 18 à 40 ans, ont passé 4 semaines à l’hôpital à prendre une fois par jour soit le SEP-363856, soit un placebo d’apparence identique. Les cliniciens ont ensuite évalué un large éventail de symptômes de schizophrénie à l’aide d’une mesure appelée l’échelle du syndrome positif et négatif (PANSS), qui donne des scores allant de 30 à 210, un score plus élevé représentant des symptômes plus graves. En moyenne, les participants ont obtenu un score d’environ 100 en entrant dans l’étude ; après 4 semaines, le score moyen dans le groupe médicament avait baissé de 17,2 points, contre 9,7 dans le groupe placebo, rapportent aujourd’hui les chercheurs dans The New England Journal of Medicine.
« C’est une excellente nouvelle », déclare Romina Mizrahi, psychiatre à l’Université de Toronto. L’essai n’a pas directement comparé le SEP-363856 à d’autres médicaments, mais elle note que la réduction des scores PANSS est similaire aux résultats de certains essais de médicaments antipsychotiques maintenant approuvés.
Le groupe prenant le SEP-363856 a également connu une baisse plus importante que le groupe placebo sur une autre échelle, destinée à mesurer les symptômes négatifs comme le manque de plaisir et de motivation. Bien que l’étude n’ait pas été conçue statistiquement pour tirer des conclusions à l’aide de cette mesure secondaire, cette indication précoce « est importante et peut changer la donne », dit Perkins. « Si elle est confirmée… cela signifierait beaucoup pour de nombreux patients et leurs familles. »
Les taux d’effets secondaires, notamment les troubles du mouvement, les nausées, l’agitation et la somnolence, étaient faibles dans les deux groupes. Et bien que les effets à long terme du SEP-363856 sur le métabolisme ne soient pas clairs, le composé n’a pas provoqué de prise de poids majeure, ni dans l’essai de 4 semaines, ni dans une extension de 26 semaines qui a inclus 156 des participants, qui ont tous reçu le médicament expérimental.
Sunovion n’est pas la seule société qui cherche à contourner les récepteurs D2 dans le traitement de la schizophrénie. Karuna Therapeutics étudie la xanoméline, un composé ayant une cible neuronale différente, qu’Eli Lilly a développé dans les années 1990 puis abandonné après avoir constaté que de nombreux patients présentaient des effets secondaires, notamment des nausées et des vertiges. (Karuna vise à réduire ces effets en combinant la xanomeline avec un autre médicament). La société a annoncé des résultats positifs d’une étude impliquant 182 patients l’année dernière.
En septembre 2019, Sunovion a lancé un essai de phase III plus important qui inclura plus de 1000 personnes, conçu pour prouver l’efficacité du médicament et obtenir l’approbation réglementaire. Koblan dit qu’il ne peut pas estimer quand l’essai pourrait donner des résultats, citant COVID-19. « Je serais très à l’aise pour répondre à cette question si nous n’étions pas au milieu d’une pandémie », dit-il.