INTRODUCTION
Un DPE est défini comme un donneur de rein dont le risque relatif de défaillance est 1,7 fois supérieur à celui d’un rein fourni par un donneur idéal1. Les implants de DPE ont un taux de survie estimé à 92,3 % à trois mois, 84,5 % à un an et 68 % à trois ans, tandis que les greffes de rein de donneur à critères standard (DSC) ont des taux de survie de 94,6, 90,6 et 79,4 %, respectivement, pour les mêmes périodes2.
Malgré un pronostic plus défavorable, le recours aux reins de DPE est tout à fait justifié depuis qu’il a été démontré que la durée de survie du receveur de ce type de greffe est supérieure à celle d’une personne restant sur la liste d’attente3. Les organes du DPE sont de plus en plus fréquents et leur utilisation est pratiquement obligatoire si nous voulons maintenir les taux de transplantation actuels afin de satisfaire la demande continue et croissante de greffons.
Dans cette optique, nous devons adopter les mesures nécessaires afin d’optimiser les résultats des transplantations du DPE4. En ce qui concerne la sélection des receveurs, ces organes ne sont pas recommandés pour les transplantations répétées ou pour les patients de moins de 40 ans5, mais ils sont recommandés pour les receveurs ayant une faible demande métabolique (les personnes âgées et les patients ayant un faible indice de masse corporelle) et pour les patients présentant un faible risque immunologique (faible score PRA).6 Il a même été proposé d’apparier les donneurs et les receveurs en fonction des profils de survie estimés7.
Il existe deux stratégies pour tenter de limiter les dommages lors de la conservation : préserver les organes par perfusion mécanique8 ou réduire les temps d’ischémie froide (CIT).9
Un CIT prolongé est associé à un retard de la fonction de l’organe, et ces deux facteurs entraînent une augmentation du taux de rejet et de la durée d’hospitalisation, une dégradation de la fonction rénale et une diminution du taux de survie à long terme. La CIT a également été décrite comme un facteur de risque indépendant dans la survie des organes avec des donneurs de moins de 50 ans (DSC).10 Par conséquent, il semble raisonnable d’essayer d’optimiser les résultats des organes de DPE en utilisant des CIT courtes.
Dans cette étude, nous allons comparer l’évolution des organes transplantés de DPE et de DSC dans un programme de transplantation qui utilise des CIT courts afin de réduire à la fois le retard de la fonction du greffon ainsi que le taux de rejet aigu, améliorant ainsi la survie et la fonction rénale.
MATERIEL ET METHODES
Une étude de cohorte prospective a été réalisée à partir de cas incidents de transplantations rénales effectuées sur des patients dans un seul centre entre juin 2003 et décembre 2007. Toutes les transplantations concernaient des receveurs et des donneurs adultes, et aucun des organes ne provenait d’un donneur vivant. L’étude a exclu les transplantations réalisées avec un CIT >15 heures. Tous les receveurs ont fait l’objet d’un suivi pendant au moins un an après la greffe ou jusqu’à la perte de l’organe ou le décès ; la collecte des données s’est achevée en décembre 2008.
Nous avons utilisé le protocole immunosuppresseur suivant : jusqu’en juin 2005, trithérapie immunosuppressive avec corticostéroïdes à doses décroissantes, mycophénolate mofétil (MFM) et tacrolimus (TAC) avec des taux cibles entre 10 et 15ng/ml pendant le premier mois. En juin 2005, nous avons ajouté un traitement d’induction au basiliximab chez les patients présentant un faible risque immunologique (PRA 50%). Après le traitement d’induction, les niveaux cibles de TAC ont été abaissés à 5-10ng/ml au cours du premier mois post-transplantation. Lorsqu’une intolérance digestive apparaissait en réponse au MMF, le médicament était remplacé par de l’acide mycophénolique à enrobage entérique (EC-MPA). Les immunosuppresseurs n’ont pas été adaptés en fonction du type de donneur (DPE ou DSC). En cas de suspicion de rejet aigu, une biopsie rénale a été réalisée et un traitement empirique a été entamé avec un bolus de 6-méthylprednisolone ; lorsque le diagnostic n’a pas été confirmé, les corticostéroïdes ont été interrompus. Si le rejet était résistant aux corticostéroïdes, il était traité par timoglobuline. Le rejet humoral était traité par plasmaphérèse et immunoglobulines. Les biopsies ont été classées selon les critères de Banff-97.
Un DPE est défini comme tout donneur âgé de plus de 60 ans ou entre 50 et 59 ans présentant au moins deux des conditions suivantes : antécédents d’hypertension, décès par accident vasculaire cérébral et créatinine supérieure à 1,5mg/dl avant le prélèvement de l’organe1. Selon cette définition, les receveurs sont classés en deux groupes en fonction du type de donneur fournissant l’organe : ceux recevant un organe d’un donneur à critères standards et ceux avec un donneur à critères élargis.
Les variables de l’étude ont été collectées de manière prospective, et les données des donneurs et des receveurs ont été recueillies en plus des données sur l’évolution de la transplantation.
Les informations suivantes sur le donneur ont été recueillies : âge, sexe, poids, antécédents d’hypertension, cause du décès, taux de créatinine avant le prélèvement du rein et débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) calculé à l’aide de la formule de Cockcroft-Gault11. En outre, le pronostic de la transplantation a été évalué selon le score de Nyberg.12
Pour les receveurs, les informations suivantes ont été recueillies : âge, sexe, cause de la maladie rénale chronique, indice de masse corporelle, type de dialyse et sa durée, nombre de transplantations reçues, nombre d’incompatibilités entre le donneur et le receveur, le score d’ARP au moment de la transplantation et le pic maximum des taux sériques historiques, en considérant que les patients avec un ARP > 50% sont hyperimmunisés. Le CIT a été compté à partir du moment du clampage chez le donneur jusqu’au moment du déclampage chez le receveur.
L’évolution initiale des greffes comprenait l’enregistrement des complications chirurgicales : Thrombose artérielle ou veineuse, hémorragie nécessitant une chirurgie secondaire, fistules urologiques, sténose de l’uretère entraînant une détérioration de la fonction rénale, et lymphocèles ayant produit des complications secondaires en raison de leur taille ou de leur localisation. Les patients ont été classés en quatre groupes en fonction de l’évolution de la fonction rénale au cours de la période postopératoire immédiate : pas de fonction primaire (NPF), fonction retardée du greffon (DGF), fonction retardée du greffon sans dialyse (DGF-WOD) et fonction rénale immédiate (IRF). Le groupe FNP comprenait les patients présentant une absence de fonction à tout moment, quelle qu’en soit la cause. Le groupe DGF comprenait tous les patients ayant subi une dialyse au cours de la première semaine suivant la transplantation. Les groupes DGF-WOD et IRF ont été définis en fonction du taux de réduction de la créatinine.13,14 Lorsque ce taux était supérieur à 30%, le patient était inclus dans le groupe IRF, et lorsqu’il était inférieur, dans le groupe DGF-WOD. En outre, nous avons enregistré le nombre de jours nécessaires pour que la créatinine descende en dessous de 3mg/dl, ainsi que le taux de créatinine et le DFGe calculé par la formule MDRD-415 au sixième jour suivant la transplantation.
A la sortie de l’hôpital, nous avons enregistré le nombre de jours d’admission, la protéinurie, la créatinine, le DFGe calculé par la formule MDRD-4 et les taux de tacrolimus.
Pendant le suivi, les données analytiques de tous les patients ont été enregistrées prospectivement à 3, 6 et 12 mois, puis annuellement. La stabilité de la fonction organique a été calculée pour la première année (DFGe à 12 mois – DFGe à 6 mois) ainsi que les éventuels épisodes de rejet aigu. Tous les cas de perte de rein et d’exitus ont également été enregistrés tout au long du suivi.
Analyse statistique
Nous avons d’abord réalisé une analyse descriptive des variables de l’étude en comparant la normalité des distributions des variables quantitatives à l’aide du test de Kolmogorov-Smirnov. Ensuite, nous avons effectué une analyse comparative bivariée en utilisant des tests paramétriques (test-t de Student et test de probabilité de Chisquared avec Fisher¿s exact) ou des tests non paramétriques (test U de Mann-Whitney) selon le cas. En outre, nous avons utilisé le test du log-rank pour comparer les courbes de survie. La signification statistique a été établie pour les valeurs p
RESULTATS
Sur les 87 transplantations réalisées pendant la période d’étude, 13 ont été exclues pour avoir un CIT de plus de 15 heures (seulement trois avec des SCD) : huit organes ont été envoyés par d’autres centres (CIT 21,3 ± 3,2 heures) et cinq par notre centre (CIT 16,8 ± 1,2 heures). Sur les 74 patients restants (CIT moyen de 9,1 ± 3,6 heures), 50 ont reçu des organes de DSC et 24 des organes de DPE.
Les données démographiques des DPE et des DSC, ainsi que les caractéristiques des receveurs de chaque type d’organe sont présentées dans le tableau 1. Par rapport aux DSC, les DPE étaient significativement plus âgés, plus fréquemment hypertendus, et un pourcentage plus important est décédé d’un événement cérébro-vasculaire. Bien que les taux de créatinine des DPE soient plus faibles que ceux des DSC, leur DFGe calculé selon la formule de Cockcroft-Gault était significativement inférieur.
Tous les greffons d’organes de DPE avaient un score de Nyberg12 de plus de 20 points. 87,5% de ces greffes appartenaient au groupe C (entre 20 et 29 points) et 12,5% au groupe D (plus de 30 points). Toutes les greffes d’organes de SCD ont obtenu un score inférieur à 20 points. Parmi eux, 58% appartenaient au groupe B (entre 10 et 19 points) et 42% au groupe A (entre 0 et 9 points).
Nous n’avons pas trouvé de différences significatives entre les receveurs des organes DPE et les receveurs des organes DSC. Nous devons souligner que bien que les receveurs d’organes DPE étaient plus âgés, la différence n’était pas statistiquement significative (p = 0,052).
L’évolution des deux groupes de receveurs est décrite dans le tableau 2. Nous n’avons pas trouvé de différences significatives dans le pourcentage de complications chirurgicales. Il n’y avait pas non plus de différences dans le pourcentage de patients classés comme NPF, DGF, DGF-WOD ou IRF pour les deux groupes.
Dans le premier mois suivant la transplantation, quatre patients du groupe ECD ont été traités pour une suspicion de rejet aigu (15.4 %), qui a été prouvé par une biopsie rénale chez deux patients (8,3 %) : l’un était un cas de rejet humoral aigu chez un patient hyperimmunisé et l’autre, un cas de rejet cellulaire (classification IIA de Banff-97) ; tous deux ont régressé avec le traitement. Dans le groupe DSC, six patients (12 %) ont été initialement traités avec un boli de corticostéroïdes en raison d’une suspicion de rejet aigu ; la biopsie a permis d’écarter le diagnostic suspecté dans cinq cas, et l’autre patient a présenté un rejet limite.
Les durées d’hospitalisation étaient similaires dans les deux groupes, et pendant cette période, la fonction rénale des receveurs d’organes DSC était significativement meilleure que celle des receveurs d’organes DPE.
L’évolution de la fonction rénale était significativement meilleure chez les receveurs DSC. Depuis la date de sortie, le DFGe calculé par MDRD-4 a été significativement meilleur chez les receveurs d’organes SCD que chez les receveurs d’organes ECD, et cette différence a été présente tout au long du suivi (figure 1). Cependant, la stabilité de la fonction de l’organe tout au long de la première année a été similaire pour les deux groupes, et a été supérieure à zéro même parmi les receveurs d’organes de DPE (ce qui indique une amélioration du DFGe entre les marques de 6 et 12 mois), tandis que chez les receveurs d’organes de DSC, elle était inférieure à zéro (ce qui suggère une certaine diminution du DFGe).
Dans le groupe DSC, deux patients ont présenté une NPF dans l’organe en raison de problèmes vasculaires pendant la chirurgie, et un autre a perdu l’organe trois mois après la transplantation en raison de la récurrence d’une maladie glomérulaire. Aucun autre greffon n’a été perdu et aucun des patients n’est décédé ; les taux de survie à 12, 24 et 36 mois étaient de 100 % pour les patients et de 94 % pour les organes. Dans le groupe DPE, un patient a présenté une FNP, qui a été attribuée à des problèmes lors de la conservation de l’organe ; aucun autre greffon n’a été perdu et aucun des patients n’est décédé ; les taux de survie à 12, 24 et 36 mois étaient donc de 100 % pour les patients et de 95,8 % pour les greffons. Par conséquent, il n’y avait pas de différence pour la survie rénale à 12, 24 et 36 mois (log-rank, p = 0,749) entre les receveurs d’organes DPE et DSC. Il n’y avait pas non plus de différences pour la survie des patients entre les deux groupes pendant la même période.
Discussion
Nos résultats indiquent qu’il est possible d’obtenir d’excellents résultats avec les organes de DPE lors de l’utilisation de CIT courts, et que ces résultats peuvent être similaires à ceux des organes de DSC, également avec des CIT courts. Cependant, selon notre expérience, il n’est pas possible d’utiliser des greffons de DPE et d’obtenir une fonction rénale comparable à celle fournie par les organes de DSC. Le fait que les deux groupes de patients aient des taux de survie rénale similaires pourrait être lié à la stabilité de la fonction rénale que nous avons atteinte entre 6 et 12 mois, sachant que ce paramètre a été lié à la survie des organes provenant de donneurs plus âgés.16
L’ischémie froide prolongée favorise un retard de la fonction du greffon,17,18 et ce retard est un facteur de risque pour la survie des greffons rénaux.19. De plus, les dommages ischémiques sont un facteur déterminant pour l’apparition d’un rejet aigu.20 Des modèles expérimentaux de transplantations rénales ont montré que l’ischémie prolongée et l’âge avancé du donneur sont étroitement liés au mauvais fonctionnement de l’organe.21 Pour ces raisons, la tendance de ces dernières années a été de raccourcir les temps de transport des organes du DPE afin d’améliorer les résultats des transplantations. Le programme européen Eurotransplant Senior, qui applique le concept « vieux pour vieux », a permis de réduire le temps de transport et d’obtenir d’excellents résultats (temps de transport moyen de 10,6 ± 3,9 heures).22 Les temps de transport ont également été réduits aux États-Unis en appliquant les critères UNOS pour les organes du DPE.23 Dans cette étude, notre temps de transport pour les organes du DPE était de 9,3 ± 2,5 heures. Avec ce CIT, nous avons obtenu un taux de FNP de 4,2 %, un taux de DGF de 16,7 %, un taux de complications chirurgicales initiales de 25 % et un taux de rejet aigu de 8,3 % au cours du premier mois. Ces résultats sont similaires à ceux obtenus par le programme Eurotransplant Senior22 avec des CIT similaires. Ces résultats ne sont pas aussi bons que ceux obtenus avec des organes SCD et des CIT similaires (8,3 ± 3,3 heures), mais ils ne sont pas significativement inférieurs : Comparez avec un taux de FNP de 4 %, un taux de DGF de 10 %, un taux de complications chirurgicales de 16 % et un taux de rejet aigu de 2 % prouvé par biopsie (bien qu’il s’agisse en fait d’un seul cas de rejet limite).
La fonction rénale assurée par les organes du DPE est acceptable, bien que nettement inférieure à celle assurée par les organes du DSC dans les mêmes conditions. Cette différence est apparente dès la première semaine après la transplantation et est toujours présente après un an. Il faut tenir compte du fait que l¿évolution du groupe SCD est très bonne, avec un taux de rejet aigu de 2% et un taux de DGF de seulement 4% si l¿on exclut les patients dont la DGF était due à des complications chirurgicales. Nous pensons que c’est ce qui a permis d’obtenir des taux de créatinine de 1,22 ± 0,4mg/dl et un DFGe (MDRD-4) de 65,8 ± 14,9ml/min un an après la transplantation. Nous avons calculé le taux de filtration glomérulaire avec la formule MDRD-4, qui est l’estimation la plus précise selon certaines études.24,25 Cependant, si nous utilisons la formule Cockcroft-Gault, un an après la transplantation, le groupe SCD a un DFGe de 76,7 ± 17.6ml/min, ce qui est supérieur à celui obtenu dans d’autres études sur la même période et en utilisant des méthodes immunosuppressives similaires.26
Un an après la transplantation, les organes de DPE présentent des taux de créatinine de 1,5 ± 0,4mg/dl et un DFGe calculé par MDRD-4 de 49,4 ± 12,5ml/min (61,4 ± 17,6ml/min par Cockcroft- Gault). Cette fonction rénale est meilleure que celle obtenue dans d’autres études d’organes de DPE.6,16,22,27 Une meilleure fonction rénale chez les récepteurs d’organes de DPE a été décrite à un an d’évolution lorsque le CIT est inférieur à 12 heures, par rapport aux CIT allant de 12 à 24 heures. Cependant, cette amélioration n’est perceptible que lorsque le DPE appartient au groupe C de l’échelle de Nyberg (score compris entre 20 et 29 points). Nos receveurs d’organes avec DPE appartiennent pour la plupart au groupe C (87,5 %), ce qui explique probablement leur évolution favorable avec des CIT courts. Le concept de DPE implique une distinction binaire entre les classes de donneurs : soit DPE, soit DSC. Ainsi, la même définition inclut des patients présentant un large spectre de risques liés à la perte du greffon et un niveau de risque compris entre 1,7 et 2,691 de celui du donneur idéal. Cette énorme différence doit se refléter dans les différentes évolutions et réponses aux conditions que nous imposons dans une situation de transplantation, et peut générer de grandes disparités dans les résultats des études selon le type d’organe du DPE qui est inclus.28 Par conséquent, il semble nécessaire de développer des systèmes de classification plus précis, comme certains l’ont suggéré.29,30
La survie rénale dans le groupe d’organes du DPE était bonne : 95,8%. Ces bons résultats étaient peut-être prévisibles, car il a été démontré que dans une population sans rejet, l’âge du donneur et le taux de DGF sont des facteurs déterminants pour la survie du greffon;31 dans notre groupe DPE, les taux d’incidence du rejet aigu et du DGF étaient relativement faibles. De plus, nous avons atteint un bon niveau de stabilité de la fonction rénale entre les 6 et 12 mois, montrant même une certaine amélioration du DFGe, ce qui pourrait être très important pour la survie à long terme de ces reins.16 En outre, nous ne devons pas oublier que l’un des meilleurs paramètres pour prédire la survie du greffon est le niveau de créatinine un an après la transplantation,32 et nos receveurs d’organes du DPE avaient des niveaux de créatinine de 1,5 ± 0,4mg/dl à un an.
Cette étude a certaines limites. Il s’agit d’une étude de cohorte monocentrique, avec un nombre limité de patients et elle a encore un temps d’évolution court, c’est pourquoi nous n’avons pas appliqué de méthodes de régression. Nous n’avons pas pu faire de comparaisons avec un nombre significatif de patients transplantés avec un organe CIT > 15 heures, car nous avons très peu de patients de cette description. Cependant, nous pensons que nos résultats indiquent que des efforts devraient être faits pour réduire le CITS afin d’améliorer les résultats des transplantations, et que ces efforts devraient être maximisés dans le cas des organes du DPE. De cette manière, nous pourrons optimiser les résultats de ce type de greffe et offrir aux receveurs le meilleur scénario possible tant pour l’évolution initiale que pour la survie du greffon et la fonction rénale.
En conclusion, l’utilisation de temps d’ischémie froide courts nous permet de transplanter des reins de donneurs à critères élargis avec un faible taux d’incidence de retard de fonction du greffon et de rejet aigu, ce qui se traduit également par de bons taux de survie et une bonne fonction rénale à moyen terme. Cela nous permet également d’obtenir une fonction rénale très stable, qui peut être un facteur déterminant pour une excellente survie à long terme.
Tableau 1. Caractéristiques des donneurs à critères élargis (DCE) et des donneurs à critères standards (DSC). Caractéristiques des receveurs.
Tableau 2. Evolution des receveurs de greffe de DPE et de GCS
Figure 1.