34.2.1.1 DDT
A DDT egyes analógjainak, különösen a 2,2′-bisz(p-hidroxifenil)-1,1,1-triklóretán) ösztrogén potenciálját közel 50 évvel ezelőtt Fisher és munkatársai (1952) írták le ovariektomizált patkányban, majd később Bitman és munkatársai (1968) megerősítették az o,p′-DDT izomerre vonatkozóan. Számos későbbi publikáció mutatta ki, hogy a DDT o, p′ izomerje, amely a technikai minőségű termék kb. 20%-át teszi ki, az aktív ösztrogén rész (amint azt a 34.2.2.3. szakaszban megjegyezzük, azonban a tartós p, p′-DDE (1,1-diklór-2,2-bisz(4-klórfenil)etilén) metabolit is hormonálisan aktív, de ebben az esetben a hatás egy antiandrogéné). Több DDT-izomer (o, p′-DDT, p, o′-DDT, p, p′-DDE, p, o′-DDE, p, o′-DDE, p, p′-TDE (1,1-diklór-2,2-bisz(4-klórfenil)etán) kötési affinitása, és p, p′-TDE) a 17β-ösztradiolhoz viszonyítva az ERα (ER = ösztrogénreceptor) és ERβ receptorok esetében hasonlóak (általában < 0.01 az ösztradiolhoz képest; Kuiper et al, 1998). A fejlődő szervezet különleges érzékenysége a hormonálisan aktív vegyületekkel szemben Heinrichs és munkatársai (1971), valamint Clement és Okey (1974) munkáiból egyértelműen kiderült. Ezekben a vizsgálatokban az o,p′-DDT közvetlen beadása újszülött patkányoknak vagy a táplálékkal történő beadása tenyészpatkánypároknak tartós ivarzást, policisztás petefészkeket és meddőséget eredményezett az utódok ivarérettségének elérésekor. Az újszülött patkánykölyköknek a születés utáni 2-4. napon beadott, kölykönként 0,1 mg o, p′-DDT-t tartalmazó injekciók hatékonyan idéztek elő tartós hüvelyi ösztruszt és anovulációt felnőttkorban. Az újszülöttként kapott nagyobb (0,5 vagy 1 mg) injekciót kapott felnőtt nőstények méhhhámja rétegzett laphámból állt. Az ovariektómiát követően a 0,1 mg-os és magasabb injekciót kapott nőstények nem mutattak kompenzációs növekedést a luteinizáló hormon (LH) és a tüszőstimuláló hormon (FSH) szintjében. Ezek a hatások együttesen arra utalnak, hogy a hipotalamusz-hipofízis tengely androgenizálódott. A hasonlóan kezelt újszülött hím patkányok szaporodási szerveinek súlya és mozgékony spermiumai normálisak voltak (Gellert és mtsai., 1974). A ligandum-receptor kölcsönhatást vizsgáló in vitro vizsgálatok és a környezeti szennyező anyagok monitoring vizsgálatainak kivételével az elmúlt 10-15 évben viszonylag kevés kutatás történt magának a DDT-nek az egészségre gyakorolt hatásaival kapcsolatban. Ez azonban nem igaz a p,p′-DDT metabolitjával kapcsolatos vizsgálatokra (lásd a 34.2.2.2.3. szakaszt).
A nőknél az ösztrogénnek való élethosszig tartó kumulatív expozíció a mellrák jól ismert kockázati tényezője. Az o,p′-DDT ösztrogén hatása, a DDT egyes metabolitjainak (különösen a p, p′-DDT-nek) hosszú környezeti perzisztenciája, valamint az egyes szerves klórvegyületeknek való kitettség és az emlőrák előfordulása közötti összefüggés az ok-okozati kapcsolat feltételezéséhez vezetett (Davis et al., 1993). Egy későbbi vizsgálat azonban, amely nagyobb vizsgálati kohorszot és a poliklórozott bifenilek (PCB-k) és a DDE mérésének lehetőségét foglalta magában az emlőrák diagnózisa előtt sok évvel vett vérmintákban, nem talált összefüggést az expozíció és az incidencia között (Krieger és mtsi., 1994). Két kimerítő áttekintés is arra a következtetésre jutott, hogy a meglévő bizonyítékok nem támasztják alá a szerves klórvegyületeknek való expozíció és az emlőrák, a méhrák vagy az endometriózis közötti ok-okozati összefüggést, bár nem nyújtanak elegendő alapot egy ilyen hipotézis elvetésére sem (Adami és mtsi., 1995; Ahlborg és mtsi., 1995). Egy újabb, 17 éves prospektív vizsgálat az emlőrákról nem talált kapcsolatot a teljes DDT és az emlőrák között, de a dieldrin expozíció esetén kétszeresére nőtt az emlőrák kockázata (Hoyer et al.,
A DDT ösztrogén hatású vegyületként való korai azonosítása és a madarak tojáshéjának szerves klórvegyületek, köztük az o,p-DDT és stabil metabolitja, a p,p-DDE által okozott elvékonyodásának drámai példája, amelyet először az 1960-as években észleltek, érdekes megjegyezni, hogy a tojáshéj elvékonyodása biokémiai szinten még mindig kevéssé ismert jelenség (Feyk és Giesy, 1998). Ez részben azért történt, mert néhány gyakrabban használt laboratóriumi faj (a házityúk és a bobwhite fürj) nem mutat tojáshéj elvékonyodást az expozíciót követően. Ezenkívül a hatásmechanizmus is eltérő lehet a fajok között. Érdekes módon a lehetséges mechanizmusok, amelyek magukban foglalják a héjképződés idő előtti befejezését, a korai peteérést, a héj fehérjemátrixára gyakorolt hatásokat, a héjképződés indulási helyeire gyakorolt hatásokat és a héjnövekedés gátló hatásainak fokozását, különböző módon kapcsolódnak a Ca+2 homeosztázis változásaihoz, és nem az ösztrogénhatáshoz. Ebben a tekintetben fontos megjegyezni, hogy a DDT 1972-es betiltása az EPA által nagyrészt a környezeti perzisztencián és a vadon élő állatpopulációk állapotával kapcsolatos aggodalmakon alapult (lásd a DDT-ről szóló fejezetet).
A tojáshéj elvékonyodásának biokémiai mechanizmusai, amelyeket korlátozott sikerrel vizsgáltak, a következők: a szénsav-anhidráz aktivitás gátlása, egy kalciumfüggő ATPáz gátlása, egy Ca+2-Mg+2-aktivált ATPáz gátlása, a progeszteron kötődés gátlása és a prosztaglandin szintézis gátlása. Az eredmények értelmezését korlátozta az in vitro eredmények in vivo megerősítésének hiánya, valamint az, hogy a tojáshéj elvékonyodását okozó hatásosságban nem tudták pontosan tükrözni az ismert szerkezet-hatás összefüggéseket. Így a tojáshéj elvékonyodásáért felelős mechanizmus(ok) homályban marad(nak) a potenciálisan többszörös hatások miatt, amelyek legalább részben fajspecifikusak lehetnek. Ez a korai példa a hatásmechanizmusok megállapításának nehézségeire egy egyértelműen kimutatható populációs szintű hatás esetében előrevetíti a jelenlegi viták nagy részét, amelyek az endokrin diszruptorok más egészségkárosító hatásokban játszott szerepéről folynak.
.