Kapcsolódási tanulmányok
Eddig öt lokuszról számoltak be, amelyek kapcsolatban állnak az RLS-szel. Az RLS első genetikai lókuszát Desautels és munkatársai38 térképezték fel a 12q kromoszómára egy nagy francia-kanadai családban. Az eredmények azonban meglepőek voltak, mivel a szignifikáns kapcsolódást szokatlan paraméterek, azaz recesszív modell és nagyon gyakori betegség allélfrekvencia (25%) alkalmazásával érték el, míg a törzsfa vizsgálata autoszomális domináns jellegű szegregációra utal. Más csoportok nem tudták megismételni az eredményeket.39,40 Azonban további bizonyítékokat találtunk, amelyek alátámasztják az ehhez a lókuszhoz való kapcsolódást további RLS francia-kanadai családokban.84 Legutóbb ezt a lókuszt Hicks és munkatársai egy nagy izlandi mintakohortban erősítették meg.86 Az általuk végzett, 1100 mikroszatellita marker genom-szintű kapcsolódási elemzés 126 család 382, a négy diagnosztikus kritériumnak megfelelő érintett egyénén végzett, 126 családból származó, csak érintettekre vonatkozó nemparametrikus módszerrel 2,4-es LOD-pontszámot eredményezett. Ugyanezen genotípusadatok egyidejű újraelemzése a PLMS fenotípussal (dichotóm periodikus lábmozgási index >10) 3,9-es LOD-pontszámot eredményezett (p = 1,02 × 10-5, likelihood ratio z-score = 4,25). Bár az eredmények a többszörös tesztelésre történő korrekció után nem genom-szerte szignifikánsak, alátámasztják a 12q kromoszómán található RLS1 lókuszt. A német csoport egy további vizsgálata szerint 12 bajor RLS-családban, ahol 70 betegnél igazolódott az RLS diagnózisa, egy alacsony penetranciájú allél volt túltranszmisszióban.87 Ezért a 12q kromoszómán lévő RLS-lókusz az egyetlen kapcsolt lókusz, amelyet jelenleg további mintákban és különböző populációkban replikáltak, és így továbbra is ez marad az RLS fő jelölt régiója. A lehetséges allelikus heterogenitás, az alacsony betegségpenetrancia és a magas fenokopiarány azonban megnehezítette a követéses vizsgálatokat.
Az RLS két további jelölt lókuszáról számoltak be: az egyik a 14q kromoszómán (RLS2) egy olasz családban40 , a másik a 9p kromoszómán (RLS3) két amerikai családban.31 A 14q (RLS2) lókuszt egy francia-kanadai családban megerősítették szuggesztív kapcsolódással.88 Az RLS3 lókuszhoz való kapcsolódást TDT-vel is alátámasztották egy bajor családban.89 Ezenkívül egy negyedik RLS-lokuszt azonosítottunk a 20p13 kromoszómán (RLS4) egy másik nagy francia-kanadai családban, domináns modell alapján 3,87-es többpontos LOD-pontszámmal.90 Pichler és munkatársai91 az RLS ötödik lókuszát a 2q kromoszómán egy dél-tiroli populációs izolátumban jelentették. A 8-1. táblázat összefoglalja ezt az öt lókuszt.
A 12q, 14q és 20p kromoszómán lévő lókuszokat mind egyetlen család segítségével azonosították, míg a 9p és 2q kromoszómán lévő harmadik és ötödik lókuszt többszörös multiplex pedigrék genomszkennelésével fedezték fel. Összességében a genomszintű szignifikancia szintjét és a genomszkennelések befejezési arányát nem közölték. A Baylor-csoport tanulmánya az eddigi második legnagyobb, RLS-családokon végzett genomszkennelés. A genomszintű nemparametrikus elemzések azonban nem mutattak ki egyetlen genomszintű szignifikanciájú régiót sem. A 2,0-nál nagyobb nemparametrikus kötődéssel (NPL) rendelkező öt régió nyomon követése két olyan család azonosításához vezetett (nyolc, illetve hat érintett személlyel), amelyeknél a 9p kromoszómarégióval kompatibilis a kötődés. Ez a két kapcsolt család azonban két különböző haplotípust szegregált, ami allelikus genetikai heterogenitásra utal. Még meggyőzőbb, hogy a tiroli vizsgálatban három különböző családból 16 érintett egyén mutatott haplotípus-megosztást a 2q kromoszómán lévő RLS5-re vonatkozóan.91 Az eddig közölt kapcsolódási eredmények egyike sem magyarázza az RLS magas prevalenciáját; ellenkezőleg, mind arra utalnak, hogy – ha a kapcsolódási eredmények igazak – komplex allél- és genetikai heterogenitásról van szó.84
A klasszikus humángenetika szemléletében a betegségeket mendéliánus rendellenességekre és komplex tulajdonságokra osztják. Bár az előbbieket egyszerű öröklődési móddal rendelkező egyetlen génmutációnak tulajdonítják, az utóbbiakról úgy vélik, hogy környezeti tényezők, valamint több gén eredőjeként jelentkeznek, amelyek mindegyike kis és interaktív szerepet játszik a betegségre való fogékonyságban az általános populációban. Klinikai szempontból a fenotípusos megnyilvánulások kontinuuma figyelhető meg. A spektrum egyik végén a teljesen penetráns károsító mutációk által okozott rendellenességek állnak; a másik végén pedig a tisztán környezeti tényezők által okozott betegségek. E két szélsőség között helyezkednek el a nem teljesen penetráns és a poligénes rendellenességek, sima átmenetet képezve a szigorúan genetikai betegségektől a multifaktoriális betegségekig. A heterogenitás egyes komplex tulajdonságok közös nevezője, és a hajlamosító gének megtalálását célzó vizsgálatok során leküzdendő legfontosabb akadálynak tekinthető. A biomarkerek vagy specifikus klinikai jellemzők azonosítása lehetővé tenné az esetek homogénebb csoportokba történő rétegzését, és ezáltal megkönnyítené a komplex heterogenitás feltárását. Ebben az összefüggésben a négy bejelentett RLS-locihoz kapcsolódó RLS-családok alapos vizsgálata nem tárt fel olyan specifikus klinikai jellemzőket vagy méréseket, amelyek lehetővé tennék a minták rétegzését, kivéve a 14q31,38,40 kromoszómához kapcsolódó olasz RLS-családban és a 12-es kromoszómához kapcsolódó francia-kanadai családokban mért magas PLMS-méréseket.84 A korai AO-t az RLS genetikai formáiban is feltételezik,28,49,55 de erről a klinikai paraméterről még nem számoltak be, hogy hivatalosan beépítették volna a kapcsoltsági elemzésekbe.