Steven M. Horwitz, MD
A CD30-pozitív perifériás T-sejtes limfómák (PTCL) ritkák és nehezen kezelhetők, és egy kutatási összefoglalóban Steven M. Horwitz, MD, a 2018-as Pan Pacific Lymphoma Konferencián a Hawaii állambeli Maui szigetén arra a következtetésre jutott, hogy amíg jobb lehetőségek nem alakulnak ki, a legjobb elérhető stratégia a standard terápia.
“Jelenleg csak azt csináljuk, amit a PTCL más típusainál. A mi központunkban ez a CHOEP és a transzplantáció az erre alkalmas betegek esetében. Van, aki CHOP-ot ad, van, aki nem konszolidál” – mondta Horwitz, a New York-i Memorial Sloan Kettering Rákközpont (New York, New York) limfómaosztályának munkatársa.
Áttekintésében Horwitz a PTCL-t tárgyalta, különös tekintettel a magas CD30-expressziójú altípusokra, valamint a brentuximab vedotin (BV, Adcetris) anaplasztikus nagysejtes limfómában (ALCL) és a PTCL egyéb típusaiban a visszaeső és az upfront beállításokban történő alkalmazását irányadó adatokra.
A primer cutan ALCL, az ALCL ALK-pozitív és az ALCL ALK-negatív megbetegedések közül a PLTC a legrosszabb prognózissal a sejtek >80%-ának CD30-pozitivitása esetén rendelkezik, jegyezte meg, az International T-cell Classification Project adataira hivatkozva1.
Egy külön tanulmányt idézve Horwitz megjegyezte, hogy a Nemzetközi Prognosztikai Index (IPI) alapján az ALK-pozitív ALCL-ben szenvedő betegek 5 éves teljes túlélése (OS) 33%, szemben az ALK-negatív betegség 13%-ával. Az eredmények azt jelezték, hogy az antraciklin-alapú kezelések, mint például a CHOP, a szisztémás ALCL standard első vonalbeli kezelését jelentik, de sok ALK-negatív ALCL-ben szenvedő betegnél hatástalanok, és gyakran konszolidatív autológ őssejt-transzplantáció következik2.
A német High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group vizsgálata támogató eseménymentes túlélési adatokat talált az etopozidnak a CHOP-hoz való hozzáadására a PTCL altípusaiban,3 ami arra késztette Horwitzot, hogy megjegyezze, hogy ALK-pozitív betegség esetén “kezdek meggyőződni arról, hogy az etopozid hozzáadása valóban segít.”
A tanulmány szerzői megjegyezték, hogy az ALK-pozitív ALCL-ben szenvedő betegek esetében a CHOEP eredményei “kiválóak”, bár az ALK-negatív ALCL-ben, PTCL-ben vagy angioimmunoblasztos T-sejtes limfómában (AITL) szenvedő betegek viszonylag jól teljesítenek, ha az IPI alacsony (≤ 1). A szerzők a CHOP plusz etopozid alkalmazását javasolták a fiatalabb T-sejtes limfómás betegeknél első vonalbeli terápiaként, hogy potenciálisan csökkentsék a korai progressziót vagy relapszust, és több beteget juttassanak transzplantációhoz.
A Horwitz által idézett 2014-es közleményben a kutatók áttekintették a DUSP22 és TP63 átrendeződések prognosztikai értékét. A vizsgálatba ALK-negatív ALCL-ben (n = 73) és ALK-pozitív ALCL-ben (n = 32) szenvedő betegeket vontak be. A legfontosabb eredmények az voltak, hogy a DUSP22 és TP63 átrendeződések az ALK-negatív ALCL-ben az esetek 30%-ában, illetve 8%-ában fordulnak elő, és hogy a DUSP22 átrendeződések az ALK-pozitív ALCL-hez hasonlóan kedvező kimenetelű prognózist jeleznek.4
Brentuximab Vedotin
“Az ALK-pozitív betegeket több genetikai altípusra lehet osztani, és ez megzavarta a régebbi irodalom értelmezését” – mondta Horwitz. Az eredmények azt mutatták, hogy a DUSP22 átrendeződés kedvező tulajdonság az ALK-pozitív betegség esetén, még a transzplantáción át nem esett betegek esetében is – tette hozzá. “Nagyon jó lenne ezt egy nagyobb vizsgálatban megerősítve látni.” “Ha a visszaeső betegekre gondolunk, az adatokkal alátámasztott célzott megközelítés sokkal erősebb” – mondta Horwitz. “A relapszusos T-sejtes limfómára engedélyezett szerek többnyire mindenre alkalmasak. Nem igazán válogatnak altípus szerint, kivéve a brentuximab vedotint”, amely az ALCL-ben magas válaszadási arányt és magas teljes válaszokat mutatott, mondta.
A BV vizsgálatában a relapszusos/refrakteriális szisztémás ALCL-ben (sALCL) 58 beteg vett részt, mindegyiküknél átlagosan 2 korábbi kemoterápiás kezeléssel. Az objektív válasz (ORR) 86% (95% CI, 74,6-93,9) és a teljes válasz (CR) 57% (95% CI, 43,2-69,8) volt. A CR-ben részesülő betegeknél a válasz medián időtartama 13,2 hónap volt.5
“Ebben a vizsgálatban a betegek körülbelül egynegyede ALK-pozitív volt, és körülbelül egynegyedüknél a kiinduláskor bőrelváltozás jelentkezett. Az igazán hosszú távú válaszadók, azok, akiknek több évig tartó előnyük volt, elsősorban azok a betegek voltak, akik CR-t kaptak, függetlenül attól, hogy ezeket a betegeket transzplantálták-e vagy sem” – mondta Horwitz.
“A betegek CR-t kaptak, majd további terápia nélkül hosszú távú remisszióban maradtak”. Az egyik kérdés az volt, hogy voltak-e ezek között bőrbetegek? Úgy tűnik, hogy legalábbis a relapszusos környezetben, ha ezt a gyógyszert használjuk, hosszú távú előnyöket érhetünk el a transzplantációval, és az ALK-konszolidációval legalább van esély arra, hogy a betegek hosszú távú remisszióban maradnak” – mondta.
A brentuximab II. fázisú vizsgálata r/r PTCL-ben 13 AITL-es betegnél 54%-os ORR-t mutatott; 22 PTCL/nonspecifikus (NOS) betegnél 33%-os ORR-t; és 38%-os CR-t az AITL csoportban és 14%-ot a PTCL/NOS kohorszban. Horwitz, a tanulmány vezető szerzője elmondta, hogy az egyes betegek (n = 29) 79%-a érte el a tumor csökkenését.1
“Ez valóban nyitott volt mindenki számára. Elég sok betegnél nem találtunk CD30-pozitivitást, és ezeket negatívnak minősítettük. Az eredmények tisztességesek. A még alacsony CD30-expressziójú betegeknél is 41%-os volt a teljes válaszadási arány.”
Pozitív eredmények születtek egy I. fázisú vizsgálatból is, amelyben a BV-t a CD30-pozitív PTCL-ben szenvedő betegek frontline kezelésében alkalmazták. A vizsgálat a CHOP-pal szekvenciálisan vagy vinkrisztin nélküli CHOP-pal kombinációban (CHP) adott BV-t vizsgálta. A válaszadók mindkét ágban egy hatóanyagú BV-vel folytatták a kezelést. A vizsgálók arra a következtetésre jutottak, hogy mindkét kezelés biztonságot és kezelhetőséget nyújtott, és jelentős tumorellenes aktivitást biztosított a CD30-pozitív PTCL-ben szenvedő, újonnan diagnosztizált betegeknél.6
Az ORR 100% volt, a CR-arány pedig 88%. Egy részleges választ mutató beteg a BV-monoterápia hatására CR-re alakult át. “A betegek többsége brentuximab fenntartó kezelésben részesült, és a legtöbbjük mind a 16 adagot megkapta. Senki sem konszolidálódott” – mondta Horwitz. “A toxicitások valóban olyanok, mint amilyenekre a kombinált kemoterápiás brentuximab esetében számíthatunk – hányinger, perifériás neuropátia. Semmi igazán váratlan nem jelentkezett.”
Az ECHELON-2 eredményeit érdemes lesz megvárni, amely egy évvel ezelőtt fejezte be a felvételt, és több mint 400 beteget randomizált a BV plusz CHP versus placebo plus CHOP, mondta Horwitz. A betegek többsége ALCL-ben szenvedett, akár magas kockázatú ALK-pozitív, akár ALK-negatív betegségben.
Végezetül Horwitz szerint az ECHELON-2 segíteni fog abban a vitában, hogy a CD30-célzott megközelítésnek lesz-e értelme az agresszív T-sejtes limfómában. “Amint ez megvan, ez valóban sokat változtathat azon, hogy mit gondolunk a megfelelő előzetes kezelésről akár az ALCL, akár talán még a CD30-pozitív PTCL esetében.”
- Horwitz SM. A CD 30+ PTCL altípusok terápiája. In: Proceedings from the 2018 Pan Pacific Lymphoma Conference; July 16-20, 2018; Maui, Hawaii.
- Hapgood G, Savage KJ. A szisztémás anaplasztikus nagysejtes limfóma biológiája és kezelése. Blood. 2015;126(1):17-25. doi: 10.1182/blood-2014-10-567461.
- Schmitz N, Trümper L, Ziepert M, et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2010;116(18):3418-3425. doi: 10.1182/blood-2010-02-270785.
- Parrilla Castellar ER, Jaffe ES, Said JW, et al. ALK-negatív anaplasztikus nagysejtes lymphoma is a genetically heterogeneous disease with widely disparate clinical outcomes. Blood. 2014;124(9):1473-1480. doi: 10.1182/blood-2014-04-571091.
- Pro B, Advani R, Brice P, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) relapszált vagy refrakter szisztémás anaplasztikus nagysejtes limfómában szenvedő betegeknél: egy II. fázisú vizsgálat eredményei. J Clin Oncol. 2012;30(18):2190-2196. doi: 10.1200/JCO.2011.38.0402.
- Fanale MA, Horwitz SM, Forero-Torres A, et al. Brentuximab vedotin in the front-line treatment of patients with CD30+ peripheral T-cell lymphomas: results of a phase I study. J Clin Oncol. 2014;32(28):3137-3143. doi: 10.1200/JCO.2013.54.2456.
.