Megbeszélés
A COPD fenotípusos kifejeződése genetikai és környezeti hatás alatt áll. A COPD, mint komplex emberi betegség, heterogén megjelenésű, változó súlyosságú és anatómiai eloszlású. A mai napig a COPD egyetlen ismert genetikai kockázati tényezője a súlyos α1-antitripszinhiány, és a kutatási erőfeszítések folyamatban vannak, hogy megpróbálják lokalizálni a többi genetikai hatást erre a komplex betegségre. Környezeti szempontból a cigarettafüst-expozíció bizonyított kockázati tényező. A súlyos, korán kezdődő COPD-ben szenvedő probandusokat kiválasztották annak érdekében, hogy meghatározzák a COPD örökölhetőségét és kifejeződését befolyásoló egyéb genetikai tényezőket. A súlyos, korai kezdetű COPD-ben szenvedő egyének ezen kohorszában a betegség nem áll arányban az életkorral és a dohányzási előzményekkel, ami arra utal, hogy genetikai befolyás alatt álló és a gén és a környezet kölcsönhatásai miatt a fenotípusos kifejeződés módosulásának kitett alapvető fogékonyság áll fenn.
A COPD és a tüdőfunkció spirometriás mérései esetében korábban családi aggregációról számoltak be. A legtöbb korábbi vizsgálat a FEV1 és a FEV1/FVC értékekre összpontosított. A korán kezdődő COPD-problémák elsőfokú rokonainak jelenlegi vizsgálata további betekintést nyújt a spirometriai fenotípusok családi aggregációjába. A spirometriai fenotípusok korábbi elemzése e korai COPD-kohorsz első 44 törzsfájában azt mutatta, hogy a jelenlegi és volt dohányos elsőfokú rokonoknál a FEV1 és a FEV1/FVC csökkent a hasonló korú és dohányzási előzményekkel rendelkező kontrollszemélyekhez képest.8 A nemdohányzó elsőfokú rokonoknál nem volt megfigyelhető a FEV1 vagy FEV1/FVC csökkenésének fokozott kockázata. A nemdohányzókat megkülönböztető fenotípusos jellemzők azonosítása fontos, mivel ez rámutathat a COPD olyan köztes fenotípusaira, amelyek erős genetikai kontroll alatt állnak, valamint potenciálisan jelzik a klinikailag jelentős betegség kialakulására való hajlamot megfelelő környezeti expozíció mellett.
A Boston Early-Onset COPD Study-ban végzett jelenlegi elemzés kiterjeszti a korábbi elemzést a FEF25-75 és FEF25-75/FVC áramlással kapcsolatos mérésekre, és ezeket az áramlási paramétereket a COPD kialakulására való genetikai hajlam lehetséges mutatóiként azonosítja. Cohen és munkatársai17 az erőltetett kilégzés rendellenességeivel kapcsolatos fenotípusok családi aggregációjára utaltak, a Vmax értékében találtak különbségeket az életük során nem dohányzók esetében, valamint a Vmax, V50 és V25 áramlással kapcsolatos mérőszámok csökkenését a dohányzó elsőfokú rokonok körében.17 Eredményeink potenciálisan a légutak fejlődésének olyan örökletes rendellenességére utalnak, amely a későbbi életkorban hajlamosíthat a betegségre való hajlamra. Mivel ezek a csökkenések a nemdohányzóknál is jelentkeznek, és nagyobb mértékűek a dohányzó elsőfokú rokonoknál, eredményeink mind az alacsonyabb FEF25-75 és FEF25-75/FVC alapszintű genetikai hajlamra, mind pedig egy lehetséges gén- dohányzás kölcsönhatásra utalnak, amely a FEF25-75 és FEF25-75/FVC csökkenését fokozza. Ezek az eredmények az alacsony FEV1-gyel rendelkező egyének kizárása után is szilárdak maradtak, ami arra utal, hogy a dohányosok és a nemdohányzók megfigyeléseit nem azok az egyének okozzák, akiknek már eleve alacsony a tüdőfunkciójuk. A dohányzó elsőfokú rokonok körében a kontrollokhoz képest nem volt változás az alacsonyabb spirometriai mérések megállapításában, függetlenül attól, hogy a dohányzást milyen módon vették figyelembe kovariátorként (jelenlegi dohányzás, valaha dohányzás, csomagban elszívott évek). Ez arra utal, hogy a spirometria időpontjában a jelenlegi dohányzás eltérő gyulladásos hatásai nem magyarázzák eredményeinket. Ez a vizsgálat nem számszerűsítette az első fokú rokonok által megtapasztalt gyermekkori füst-expozíció mértékét; a gyermekkori füst-expozíció értékelése lehetséges visszaemlékezési torzításnak van kitéve. A gyermekkori dohányfüst-expozíció igen/nem változóként való hozzáadása a többváltozós modelljeinkhez nem változtatta meg az eredményeket a dohányosok és a nemdohányzók körében.
Elemzésünknek több fontos korlátja van. A Boston Early-Onset COPD Study kohorszát túlnyomórészt fehérek alkotják, így ezen eredmények más fajú egyénekre és családokra való általánosíthatósága korlátozott lehet. A kontrollok körében a toborzás aránya alacsony volt; mindössze 20 kontroll próbaidős és összesen 83 kontrollt toboroztunk olyan személyeknek kiküldött levelekből, akik korábban már részt vettek laboratóriumunk populációs alapú vizsgálataiban.8 A kontrollcsoport mérete fontos szempont az eredményeink értelmezésekor, és egy nagyobb kontrollcsoport erősítené eredményeink értelmezhetőségét és általánosíthatóságát. A FEF25-75 és a FEF25-75/FVC potenciálisan megnövekedett, méréssel kapcsolatos változékonysága ellenére az a tény, hogy a nemdohányzók között volt különbség, arra utal, hogy ezeket a fenotípusokat fontos figyelembe venni a genetikai epidemiológiai vizsgálatokban, még akkor is, ha eredményeink abszolút nagyságát befolyásolhatja a kontrollcsoportunk kis mérete. A fiatalabb egyének eltávolításával elvégzett érzékenységi elemzések azt sugallják, hogy eredményeinket nem a korai COPD-störzsfákban lévő fiatalabb egyének kis száma határozza meg. A FEF25-75 variábilisabb mérőszám, mint a FEV1, de minden alanynál ugyanazt a technikát és spirometriai berendezést használtuk e paraméter mérésére, ami hozzájárulhat e fenotípusok mérésének nagyobb pontosságához. Végül, nincsenek longitudinális követési adataink a COPD kialakulásának értékelésére az elsőfokú rokonoknál, és nem rendelkezünk radiológiai korrelátumokkal sem, amelyek az emphysema jelenlétét értékelnék az elsőfokú rokonoknál vagy a kontrolloknál. E megállapítások longitudinális vizsgálata és megerősítése egy független kohorszban a jövőbeli vizsgálatok célja.
A FEF25-75 rendellenességeit a kis légúti betegség bizonyítékának tekintették,18 bár más kutatók szerint ez a mérőszám a FEV1/FVC-n túl nem nyújt információt a kis légúti betegség jellemzésére.19-21 Alternatívaként a FEF25-75/FVC csökkenése a tüdő rugalmas visszahúzódásának vagy a légúti funkció egyéb szerzett/öröklött rendellenességeinek eltéréseit, a tüdő oxidatív és proteolitikus stresszre adott genetikailag programozott válaszok változatosságát vagy a légúti/tüdőparenchima diszanapszisát jelentheti. A FEF25-75/FVC-t a dysanaptikus tüdőnövekedés, azaz a légutak és a tüdőparenchima között bekövetkező fiziológiailag normális, de nem izotróp tüdőnövekedés mérésére használják. Tager és munkatársai kimutatták, hogy a FEF25-75/FVC magasan korrelál a Mead-féle korábbi dysanapszis-mérésekkel (az 50%-os vitális kapacitásnál mért maximális áramlás × a tüdő 50%-os vitális kapacitásnál mért statikus visszahúzódási nyomásának aránya).22,23 A dysanaptikus tüdőnövekedés hajlamosíthat az obstruktív tüdőbetegség kialakulására24,25 és előre jelezheti a légúti hiperreaktivitást is.26 Chen és munkatársai27 nemrég vizsgálták, hogy a dysanaptikus tüdőnövekedésnek van-e genetikai összetevője.27 27 Ők a Vmax50/FVC-t vizsgálták szegregációs analízis segítségével, és azt sugallták, hogy a tüdő légutak parenchimához való dysanaptikus növekedése jelentős génkontroll alatt áll.
Noha jelenleg nem rendelkezünk longitudinális követési adatokkal a korai kezdetű COPD-probandák elsőfokú rokonairól, hogy felmérjük a tüdőbetegség kialakulását, feltételezésünk szerint a súlyos korai kezdetű betegségben szenvedő egyének elsőfokú rokonai, akik csökkent spirometriai áramlási paramétereket mutatnak, fokozottan hajlamosak a későbbi életkorban légáramlási obstrukció kialakulására. A FEF25-75 és a FEF25-75/FVC csökkenése a nemdohányzó elsőfokú rokonoknál fenotípusos különbségre utal a populáción alapuló kontrolloktól. Ez a megállapítás összefügghet a tüdőbetegség kialakulására való kiindulási hajlamossággal a korai COPD-ben szenvedő probandusok családjaiban, és a légáramlási obstrukció kialakulásának fokozott kockázatával a gén és a környezet (dohányzás) kölcsönhatása esetén. Fontos, hogy a FEF25-75 és FEF25-75/FVC esetében a FEV1 és FEV1/FVC értékekhez hasonlóan szignifikáns öröklődési becsléseket mutattunk ki. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a COPD genetikai epidemiológiáját vizsgáló tanulmányokban fontos ezeket a további spirometriai mérőszámokat köztes fenotípusokként figyelembe venni.
Összefoglalva, a súlyos, korai kezdetű COPD-ben szenvedő, súlyos α1-antitripszinhiánytól független próbatermek elsőfokú rokonainak spirometriai jellemzőit vizsgálva a FEF25-75 és FEF25-75/FVC csökkenését találtuk a dohányzó és nem dohányzó elsőfokú rokonoknál, a FEV1-hez és FEV1/FVC-hez hasonló öröklődési becslésekkel. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a FEF25-75 és a FEF25-75/FVC meghatározásában genetikai tényezők is szerepet játszhatnak. Mivel kohorszunkban a nemdohányzók közötti különbségek nem mutatkoztak a FEV1 és a FEV1/FVC esetében, ez arra utal, hogy a FEF25-75 és a FEF25-75/FVC olyan genetikai hatásokat képviselhet, amelyek az élet korai szakaszában jelentkeznek, és egy olyan betegségre való fogékonysági jellemzőt azonosítanak, amely nagymértékben öröklődik. A FEF25-75 és a FEF25-75/FVC fontos köztes fenotípusok, amelyeket figyelembe kell venni a COPD genetikai kapcsolódási és asszociációs vizsgálataiban.