Ez a fejezet a 2017-es CICM elsődleges tanterv B(i) szakaszának egyes részeire ad választ, amely a vizsgázótól elvárja, hogy “magyarázza el az egy- és többkompartmentumos farmakokinetikai modellezés fogalmát”. Ez az elvárás írásbeli vizsgakérdés formájában soha nem valósult meg, de a 2010-es első vizsga Viva 7-es vizsgafeladatában a szerencsétlen jelölteket arra kérték, hogy rajzolják meg egy fentanil bólus koncentráció-idő görbéjét, ami a kompartment modellek megvitatásához vezethetett volna.
Röviden:
- A kompartment modellek a gyógyszer felszívódását, eloszlását és kiürülését szimulálják.
- Kényelmes leegyszerűsítés, amelyet arra használnak, hogy megjósolják a gyógyszer koncentrációját egy adott időpontban egy adott testfolyadékban vagy szövetben.
- Az egy kompartment modell a legkevésbé pontos, mivel a gyógyszer homogén eloszlását feltételezi a szervezetben.
- A három rekeszes modell a leghasznosabb az érzéstelenítő anyagok esetében, mivel különbséget tesz a gyorsan újraelosztó szövetek (izom) és a lassú szövetek (zsír)
- A több rekeszes modell nettó hatása az, hogy van egy kezdeti gyors eloszlási fázis, amelyet egy lassabb eliminációs fázis követ, amely során a koncentrációt a szövetekben lévő gyógyszerraktárakból történő újraelosztás tartja fenn.
- Minden fázisnak megvan a maga felezési ideje; általában a tankönyvek által megadott “teljes” felezési idő a leglassúbb fázis felezési ideje, ami általában jelentősen túlbecsüli egy erősen zsírban oldódó gyógyszer “valódi” felezési idejét.
- A több kompartment hozzáadása nem feltétlenül javítja a modell előrejelző értékét
- Minden modellnek vannak korlátai, például az a feltételezés, hogy a clearance csak a központi “vér”-kompartmentből történik.
Hivatalos olvasmány
A “Pharmacokinetics made easy” by Birkett and Australian Prescriber a hivatalos tankönyv ehhez a témához, amelyet a főiskola az új tantervben felsorolt. Korábban nem javasoltak konkrét farmakokinetikai szöveget, de úgy tűnik, hogy az a néhány korábbi SAQ, amely konkrét tankönyvre való hivatkozást ajánlott, a Goodman & Gillman-t részesítette előnyben.
Ez a tankönyv azonban sok kívánnivalót hagy maga után a mélység tekintetében, mivel csupán egy 129 oldalas zsebkönyv. Az időszegény vizsgázók számára ez a terjedelem túlságosan nagy, és inkább valami gyorsabbra lesz szükség. Akinek mélyreható ismeretekre van szüksége, akinek nincs vizsgastressze és végtelen türelme, annak valami részletesebbre van szüksége. Röviden: az ajánlott szöveg valószínűleg elégséges ahhoz, hogy saját rövidke magolós összefoglalót készítsen, de nem biztos, hogy az olvasónak a farmakokinetikával való mélységes egységérzést kölcsönöz.
Kifejezetten a rekeszmodellezéshez a “Farmakokinetika könnyen érthetővé téve” minden bizonnyal kissé értelmetlen lesz. Ha rákeresünk a “compartment” kifejezésre, két találatot kapunk, amelyek közül egyik sem különösebben informatív (az egyik történetesen a bevezető fejezet). Az igazán elkötelezett farmakokinetikusok inkább elmerülnek Peck & Hill “Pharmacology for Anaesthesia and Intensive Care” című könyvének bűzös mocsarában. Ott, a 3. kiadás 63. oldalán tizenhárom oldalnyi hardcore számítás után a szerzők végre eljutnak arra a pontra, ahol úgy érzik, hogy az olvasó készen áll a rekeszmodellek megvitatására. Ha a matematikai támadásnak ez a szintje nem elegendő az olvasó számára, akkor a Blomhøj et al (2014) Compartment models című művéből (Blomhøj et al., 2014), amely körülbelül negyven oldalt tesz ki. Végül, ha valakit még mindig nem elégít ki ez a részletesség, csak ajánlani tudom Machera és Iliadis Modeling in Biopharmaceutics, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics című könyvét, amely az Interdisciplinary Applied Mathematics gyűjtemény 30. kötete.
Compartments in pharmacokinetics
A valóságban nem létezik kompartment. Nem várhatjuk, hogy kinyitjuk a hasüregünket, és ott találjuk a Zsírkompartmentet, tele lipofil gyógyszerekkel. Ehelyett a kompartmentek kényelmes matematikai konstrukciók, amelyek segítenek a gyógyszerek eloszlásának modellezésében.
A “kompartment” vizsga céljára praktikus definíciója lehet:
“A farmakokinetikai kompartment olyan matematikai fogalom, amely egy olyan teret ír le a szervezetben, amelyet egy gyógyszer látszólag elfoglal. Ennek nem kell megfelelnie semmilyen konkrét anatómiai térnek vagy fiziológiai térfogatnak.”
A kompartment modell ilyen módon egy praktikus matematikai konstrukció, amely lehetővé teszi számunkra, hogy intuitív módon megvizsgáljuk egy anyag viselkedését, amikor azt egy betegbe infundálják. Úgy tűnik, hogy maga a modell valójában a kompartmentek mérésének szükségességéből ered, mint például Aldo Rescigno (1960) e tanulmánya esetében, amely egy olyan “függvény kifejlesztését tárgyalja, amely lehetővé teszi, hogy az egyik kompartmentben lévő jelölt anyag sorsát vagy egy másik kompartmentben lévő sorsából, vagy a rendszerben lévő jelölt anyag beviteléből számítsuk ki”.
Az egykompartmentumos modell
Nézzük, egy vödör.
Ez a vödör a beteg. Ebbe a vödörbe egy gyógyszer került. A gyógyszer azonnal és teljesen eloszlik a vödör minden sarkában, és ezt követően homogénen eloszlik a térfogatban.
A gyógyszer ezután állandó koncentrációfüggő sebességgel távozik ebből a térfogatból (azaz minden tetszőleges időegység alatt a gyógyszer 50%-a kiürül a rekeszből).
Kétségtelen, hogy a klinikai valóságban nem ez történik, de modellként ez egy értékes gondolatkísérlet. Néhány fontos fogalmat szemléltet. A nulla időpontban mért térfogat a megoszlási térfogat (Vd) – ennél a gyógyszernél ez a térfogat 1 g/l. Az elimináció sebességét az elimináció sebességi állandója, k írja le. Ebben az esetben k=0,5 (azaz a gyógyszer 50%-a eliminálódik a rekeszből egységnyi idő alatt). Klasszikusan a k-ra használt időegység egy perc. A gyógyszer kiürülését (Cl) ebből az egyetlen rekeszből tehát a (k ×Vd) egyenlet írja le.
Vannak olyan teljes gyógyszerosztályok, amelyek farmakokinetikáját jól megjósolja az egy rekeszes modell. Például az erősen hidrofil gyógyszerek, amelyek a testvízbe korlátozódnak, általában egykompartmentű farmakokinetikával rendelkeznek. Az aminoglikozidok kiváló példa erre. Alig van szöveti penetrációjuk, és lényegében az extracelluláris (valójában intravaszkuláris) folyadéktérfogatra korlátozódnak.
Az Ön által használt altatószerek közül azonban gyakorlatilag egyik sem írható le pontosan ezzel a modellel. Bonyolítsuk most a dolgokat egy újabb rekesz hozzáadásával.
A két rekeszes modell
Még egyszer ugyanazt a gyógyszeradagot adjuk be ugyanabba a rekeszbe. Nevezzük ezt a “központi” rekesznek. Most már van egy “perifériás “rekesz is a rendszerben. Bár a gyógyszer továbbra is azonnal és homogén módon oszlik el a központi rekesz egészében, most már fokozatosan diffundál a perifériás rekeszbe (és onnan ki) is.
Tegyük fel, hogy mindegyik rekesz térfogata 1 liter. Legyen a diffúzió sebessége ismét valami 0,1 (azaz a központi rekeszben lévő gyógyszer 10%-a diffundál a perifériás rekeszbe egy időegység alatt). Ha nem történik elimináció, a rekeszek egyensúlyba kerülnek. Ha mintát veszünk a központi kompartmentből, a gyógyszer koncentrációja 0,5 g/l lesz.
Mindez elimináció hiányában. Ha a hatóanyag koncentrációfüggő sebességgel ürülne ki a központi rekeszből, akkor több komplexitás kerülne a modellbe. Tegyük most fel, hogy a kompartmentek közötti diffúzió sebessége gyorsabb, mint az elimináció sebessége. A koncentrációgrafikonon most két különböző fázis lesz: gyors kezdeti eloszlás és lassú késői elimináció.
Ez a bi-exponenciális csökkenés ismerősnek tűnő grafikonjához vezet, a gyógyszerkoncentráció változásának két különböző fázisával:
- Az eloszlási fázis a szérum gyógyszerkoncentráció kezdeti gyors csökkenése
- Az eliminációs fázis a gyógyszerkoncentráció lassú csökkenése, amelyet a szöveti raktárakból származó gyógyszer újraelosztása tart fenn.
Látható, hogy ez a modellezés egyre növekvő komplexitásra ad lehetőséget. Ha figyelembe vesszük, hogy az emberi szervezetben minden egyes kis folyadékhézagot különálló kompartmentnek tekinthetünk, egészen megőrülhetünk, ha megpróbáljuk pontosan modellezni a farmakokinetikát. A józan ész megőrzése érdekében ezt le kell egyszerűsíteni valami olyasmire, ami az emberi elme számára könnyen felfogható. Gyakorlatilag például az anesztetikában általában csak három kompartmentet kell figyelembe venni: a vért, a sovány szöveteket és a zsírt.
A háromkompartmentumos modell
Tegyük fel, hogy egy erősen zsírban oldódó gyógyszer. Ha bólusként adjuk be, gyorsan eloszlik minden szövetben, beleértve a sovány izmot és a zsírt is. A sovány izom azonban kevés zsírt tartalmaz, és ezért rossz tárolótartálya a gyógyszernek. A gyógyszer ebből a rekeszből körülbelül ugyanolyan gyorsan ürül ki, mint a vérből. A zsírtér azonban nagy mennyiségű gyógyszert szív fel. Egy idő után a gyógyszer nagy része kiürül a keringő vérből és a sovány szövetekből; ebben a szakaszban a zsírkompartment a gyógyszer forrásaként kezd működni, és a szérumszintet a kiürülés során feltölti.
Ez tehát a háromkompartmentes modell grafikonja. Ebben a forgatókönyvben három különböző fázis van: eloszlás, elimináció és lassú szöveti felszabadulás.
A disztribúciós fázis azzal ér véget, hogy a koncentrációk elérik a perifériás kompartmentekben a csúcspontjukat.
A következő fázist “eliminációs fázisnak” nevezni valószínűleg helytelen, de ez az az időszak, amelynek során a hatóanyag-koncentrációra gyakorolt fő hatás valójában az elimináció. Ez a fázis akkor ér véget, amikor a lassú kompartment koncentrációja magasabb lesz, mint a szöveti koncentráció, és a teljes kiürülést lelassítja a hatóanyag fokozatos újraeloszlása a vérkompartmentbe.
Az utolsó fázist “terminális” fázisnak nevezik, amelyet néha félreérthetően eliminációs fázisnak is neveznek. Valójában ebben a fázisban az elimináció meglehetősen lassú, mivel a hatóanyag koncentrációja a központi kompartmentben minimális. A hatóanyag-koncentrációt ebben a fázisban befolyásoló fő meghatározó tényező a tárolt hatóanyagnak a lassú kompartmentből történő újraelosztása.
Az ilyen összetett grafikont poliexponenciális görbének nevezik, mivel a görbének több exponense van.
A poliexponenciális függvény matematikailag leírható az összes exponensének összegeként:
C(t) = Ae-αt + Be-βt + Ce-γt
ahol
- t a bolus óta eltelt idő
- C(t) a gyógyszerkoncentráció
- A, B és C az egyes fázisok exponenciális függvényeit leíró együtthatók
- α, β és γ az egyes fázisok görbéjének alakját leíró exponensek
A háromfázisú görbe hatással van a gyógyszerek felezési idejének előrejelzésére és leírására.
A három fázis mindegyikének megvan a maga határozott gradiense, amely a gyógyszer “felezési idejét” írja le az adott eloszlási fázisban. Nyilvánvalóan a bólus beadása után korán a felezési idő nagyon rövid lesz. A gyógyszer teljes (“terminális”) felezési ideje azonban nagyon hosszú lehet (azaz az a megoszlási fázis, amely abban csúcsosodik ki, hogy a teljes hatóanyagot végül a clearance mechanizmusok eltávolítják).
Melyik felezési idő a legfontosabb? Az orvosi tankönyvek általában naivan a leghosszabb felezési időt adják meg, ami általában a terminális felezési idő, és ami gyakran masszívan túlbecsüli egy gyógyszer szervezetben kifejtett hatásának időtartamát. Egy terminális felezési időnél például a tiopenton bólus beadása után alig van gyógyszer a véráramban, és bizonyosan kevés a maradék gyógyszerhatás.”
Extension ad absurdum
El lehet csábulni a több rekeszes modellezés matematikai és élettani eleganciájától, és egyre bonyolultabb és bonyolultabb modelleket alkotni. Íme egy Gerlowski és Jain (1983)
Ez bizony szépen hitelesnek tűnik. Ha ránézünk erre a modellre, talán duzzadunk a magabiztosságtól, azt gondolva, hogy nagy pontossággal megjósolja a gyógyszer viselkedését. Sajnos ez csak illúzió. Gondoljunk csak bele:
- Pontosan meg kell jósolnia a diffúzió sebességét az összes említett szervhez
- Meg kell jósolnia ezeknek a szerveknek és szöveteknek a gyógyszer iránti affinitását
- El kell feltételeznie, hogy a véráramlás stabil hozzájuk, vagy modelleznie kell a véráramlás változásait, hogy pontosan tükrözze, mi történik a szervezetben
- Meg kell számolnia, mi történhet fiziológiai stressz esetén, például kritikus betegségben, ami hatással van az összes fent említett változóra
- A modell teszteléséhez vagy emberi szövetmintákat kell gyűjtenie (sok szerencsét az egészséges önkéntesek meggyőzéséhez), vagy állatokon kell kísérleteznie (ebben az esetben sok szerencsét az eredmények emberi arányokra való átviteléhez)
A modell növekvő komplexitása tehát az út minden egyes lépésénél nagyobb pontatlansághoz vezet, aminek – egyesek szerint – minimális haszna van a további információ vagy előrejelzési pontosság szempontjából. Az elköltött dollárra vetített modellhasznosság szempontjából a befektetés megtérülése a komplex farmakokinetikai modellek esetében gyorsan eléri a csúcsot, és egy gyógyszergyár biztosan nem fog fizetni a fent bemutatott Gerlowski/Jain-féle monstrumért. Ezeken a durva zsoldos megfontolásokon kívül a ráfordítás-fenntartás elve azt diktálja, hogy a legegyszerűbb modellt kell használni, amely még mindig ésszerűen jól megjósolja a gyógyszer viselkedését.
A több rekeszes modellek ábrázolásai
Az alábbi ábrát Gupta és Eger, 2008-ból kölcsönöztük. Ez egy példa az altatószerek eloszlásának “hidraulikus” modelljére. Mint ilyen, ez egy szép példa. A beteg egymáshoz kapcsolódó vödrök sorozataként van ábrázolva, ami segít vizuálisan értékelni az egyes rekeszek relatív kapacitását. Amennyire meg tudom állapítani, ez a diagram (amelyet egy 2008-as cikkben használtak) Eger Papper és Kitz 1963-as tankönyvének egy fejezetéből származik. Edmond Eger 45 évvel későbbi, lehetetlenül hosszú pályafutása során (a jelek szerint az embernek több mint 500 publikációja van) a második cikket Guptával közösen írhatta. Maga a diagram annyira jó, hogy könyörög azért, hogy eredeti formájában reprodukáljuk. Még egy kis polip is lapul az érzéstelenítő tartályban.
Ez kiváló példa a vizuális információk hatékony ábrázolására, és az orvosi grafikai tervezés mintájául kellene szolgálnia. Az időhiányos vizsgázónak azonban valami egyszerűbbre lesz szüksége.
A vizsgázónak két konkrét igénye van egy rekeszelosztási modellel szemben:
- Minden fontos információt tartalmaznia kell, ill. mindent, amit a vizsgázóknak látniuk kell a demonstrációból
- Meg kell tudni gyorsan rajzolni, mert a vizsga során szükség lehet a reprodukálására
- Egyszerűnek kell lennie, hogy a nulla tehetségű emberek is megbízhatóan reprodukálni tudják stresszhelyzetben
Az alábbi ábrázolásokat tehát az elszegényedett vizsgázó közönség általánosan használja:
Ez a durva ábrázolás azzal az előnnyel is rendelkezik, hogy a farmakokinetika történelmileg klasszikus emblémája. Mivel kézzel könnyű volt lerajzolni, a táblára is könnyű volt felrajzolni akkoriban, az online önirányított tanulási források és a FOAM előtt. Így ezek a képek az idősebb vizsgázókban meleg emlékeket idéznek fel a poros előadótermekről és a krétapor szagáról. Röviden, ezt kell tekinteni a gyógyszereloszlás többkompartmentumos modelljének leghatékonyabb leírási módjának a formális vizsgahelyzetben.
Ebben a modellben a térfogatokat kiszámíthatóan V-ként azonosítjuk (V1-től V3-ig a háromkompartmentumos modell esetében). Ha különösen nagylelkűnek érzi magát, akkor a hatáshelyet is bedobhatja, amely egy apró kompartment, de amely hozzájárul valamivel (végül is ez a gyógyszer célpontja), és amelyet konvencionálisan Ve-ként ábrázolnak. Az egyik rekeszből a másikba történő eloszlás kinetikáját általában Kxy-vel írják le, ahol x az a rekesz, ahonnan a gyógyszer eloszlik, és y az a rekesz, ahová a gyógyszer kerül. Ily módon a V1 központi rekeszből a V2 perifériás rekeszbe történő boluszeloszlást K12-vel jelölnénk.
Fentanil bólus mint példa a több rekeszes modellezésre
A 2010-es év első dolgozatának 7. vivája azt kérte a jelöltektől, hogy “rajzolják meg egy intravénás fentanil bólus koncentráció-idő görbéjét”. Bár a “rekesz” és a “modell” varázsszavakat a vizsgázók soha nem használták, ez kiváló alkalom volt a szerző számára, hogy a fentanilt olyan gyógyszer példájaként hozza fel, amely komplex farmakokinetikai modellezést igényel.
Itt egy kiváló grafikon Hug és Murphy 1981-es patkányvizsgálatából.
Hím patkányoknak (körülbelül 50 darabnak) 50μg/kg adag fentanilt adtak a farokvénán keresztül, majd minden időintervallumban hatot feláldoztak. Ebben a rövid időintervallumban a plazmakoncentráció klasszikus kétfázisú eloszlási mintázatot mutat, nagyon rövid eloszlási felezési idővel (α = 7,9 perc) és sokkal hosszabb eliminációs felezési idővel (β = 44,5 perc). A szöveti koncentrációk egyértelműen mutatják a korai és gyors eloszlást a zsírban, amelyet lassabb újraeloszlás és elimináció követ, amely minden kompartmentben megközelítőleg azonos sebességgel történik.
Végezetül, ez a Hug és Murphy által készített utolsó kép lenne az ideális gyors grafikon a vizsga során való reprodukálásra, mivel tartalmazza a fentanil hihetetlenül lassú terminális γ-féléletidejét is, ami a zsírkompartmentből történő újraeloszlásnak köszönhető, és amely órákig is eltarthat.
Ezt a grafikont nagyon könnyen elő lehet venni a háromkompartmentumos modell szemléltetésére, mivel egyértelműen háromfázisú eloszlási folyamatról van szó. Ideális körülmények között nem szabad 5 percnél tovább időzni a magyarázatukkal.”
A rekeszmodellezés korlátai
A gyógyszerek eloszlásának matematikai rekeszmodellezéssel történő ábrázolásának számos korlátja van, amelyek részben pragmatikusak, részben pedig a farmakokinetikáról tett különböző feltételezéseink következményei.
Az általános feltételezések és tévhitek közül néhány például a következő:
1) Hogy a központi kompartment az egyetlen olyan kompartment, amelyből a gyógyszer eliminálódik. Természetesen ez nem így van, mint például a ciszatracurium esetében, ahol a gyógyszer spontán lebomlik, függetlenül attól, hogy hol van a szervezetben, azaz az elimináció egyszerre számos kompartmentben zajlik.
2) Hogy a többkompartmentumos modell annál pontosabb, minél több kompartmentje van. Természetesen nem így van, és gyakran a kétkompartmentes modellből származó plazmakoncentrációs adatok legalább olyan jól megfelelnek az empirikus adatoknak, mint a többkompartmentes előrejelzés. Levy és munkatársai (1969) például azt találták, hogy az LSD plazmakoncentrációját nagyon jól megjósolták, ha csak két kompartmentet használtak, és hogy “a legtöbb esetben gyakorlatilag lehetetlen különbséget tenni egy kétkompartmentes és egy összetettebb farmakokinetikai rendszer között pusztán a plazmakoncentrációk alapján”. A jegyzőkönyv kedvéért: a szerzők 2μg/kg LSD-t adtak öt önkéntesnek, majd mérték a matematikai feladatok megoldásának képességét.”
3) A matematikai modell tartalmazhat különböző kompartmenteket (pl. agy), de nagyon nehézkes lehet az adott kompartmentben lévő drogkoncentráció ellenőrzése mintavétellel (pl. agyi biopsziával). Végül a könnyebben hozzáférhetőbb kompartmentekből (pl. vérplazma) vett mintákra hagyatkozunk, de mint fentebb említettük, a többkompartmentes modellek és a két- és háromkompartmentes modellek gyakorlatilag megkülönböztethetetlenek, ha csak plazmából veszünk mintát, ami az egyes szervek modellezését rendkívül megbízhatatlanná teszi.