Abstract and Introduction
Context: A nekrolitikus migráló eritéma (NME) egy jellegzetes bőrbetegség, amely hasnyálmirigy-glükagonóma jelenlétében látható. Az NME jelenlétét hasnyálmirigy-tumor hiányában pszeudoglükagonóma-szindrómának nevezik. Ilyen esetekben az NME általában olyan állapotokhoz társul, mint például májbetegség, gyulladásos bélbetegség, hasnyálmirigy-gyulladás, felszívódási zavarok (pl. cöliákia sprue) és egyéb rosszindulatú daganatok. Az NME patogenezisével kapcsolatban számos elmélet létezik, amelyek között szerepel a glükagon közvetlen hatása a bőr nekrolízis kiváltásában, a hypoaminoacidaemiát kiváltó epidermális fehérjehiány és nekrolízis, a cink vagy esszenciális zsírsavak táplálkozási vagy metabolikus hiánya, májbetegség, a glükagon által kiváltott gyulladásos mediátorok, a hasnyálmirigy- és más zsigeri daganatokból szekretált anyag, amely NME-vel kapcsolatos, valamint általános felszívódási zavar.
Tárgy: Az NME klinikai megjelenésével, etiológiájával, patogenezisével és kezelésével kapcsolatos irodalmi áttekintés bemutatása.
Tervezés: A hasnyálmirigy-glükagonómával rendelkező és nem rendelkező betegeknél előforduló NME irodalmi áttekintése.
Módszerek: Az NME etiológiájával és patogenezisével foglalkozó irodalom PubMed áttekintését végeztük el, hogy azonosítsuk a belgyógyászati és bőrgyógyászati szakirodalomban megjelent esetjelentéseket és áttekintéseket.
Eredmények: Irodalmi áttekintésünk 17 elsődleges esetjelentést és a bőrgyógyászati és belgyógyászati szakirodalomban megjelent irodalmi áttekintést tartalmazott NME-ről hasnyálmirigy-glükagonómával rendelkező és nem rendelkező betegeknél. Bár nem találtunk egyértelmű konszenzust a kutatók között az NME általánosan elfogadott patogenezisét illetően, az NME etiológiai/patogenetikai mechanizmusainak 4 fő kategóriáját azonosítottuk (glükagonfelesleg, táplálkozási hiányosságok, gyulladásos mediátorok és májbetegség), amelyeket számos kutató megvitatott, és amelyeket klinikai és tudományos bizonyítékok egyaránt megerősítettek.
Következtetés: Az NME pontos patogenezise és kezelése az irodalomban az NME-ről szóló számos esetjelentés és tanulmány ellenére továbbra is tisztázatlan. Az NME-vel összefüggésbe hozható számos szisztémás betegség és táplálkozási hiányosság a betegség patogenezisének multifaktoriális modelljére utal. Az NME legátfogóbb, feltételezett mechanizmusa a cink-, aminosav- és zsírsavhiány (amely sokféle okból, például táplálkozási elégtelenségből, felszívódási zavarokból, májbetegségekből, emelkedett glükagonszintből és anyagcserezavarokból ered) kombinációját foglalja magában, amely hozzájárul a trauma hatására a felhámban kialakuló fokozott gyulladáshoz és az NME-ben megfigyelt nekrolízishez. Az NME etiológiájának és patogenezisének megértésének fontossága abban rejlik, hogy az NME patogenezisének nincs általánosan elfogadott mechanizmusa, és hogy a jelentések szerint az egyetlen kezelés, amely e betegeknél a kiütések megszűnését eredményezi, a mögöttes társuló szisztémás állapot vagy táplálkozási hiányosság megfelelő azonosítása és kezelése.
A necrolitikus vándorló erythemát (NME) először Becker és munkatársai írták le 1942-ben egy nőnél, akinek a hasnyálmirigy alfa-sejtes daganatában emelkedett szérum glükagon és jelentős hypoaminoacidaemia volt. Ezt követően 1966-ban azonosították a daganat hiperglikémiás potenciálját, és magas glükagonszintet fedeztek fel a daganatban. 1979-ben Mallinson és munkatársai alkották meg a glükagonóma-szindróma kifejezést ennek az alfa-sejtes hasnyálmirigy-tumornak a leírására, amelyhez jellemzően kiütés, az NME társul. Ez a jellegzetes kiütés mind klinikailag, mint fájdalmas, pikkelyes, erythemás folt, mind szövettanilag, a szemcsés réteg elvesztésével, nekrózissal és a felső epidermisz leválásával járó parakeratosis, a keratinociták vacuolizációjával, dyskeratoticus keratinocitákkal diagnosztizálható, és neutrofilek a felső epidermiszben (lásd az 1. ábrát) Eredetileg csak glükagonómákkal kapcsolatban írták le, de az NME klinikai és szövettani jellemzőit hasnyálmirigy-tumor hiányában is megfigyelték, amit pszeudoglükagonóma-szindrómaként írtak le. A pszeudoglukagonóma jellemzően bélrendszeri felszívódási zavarokkal (pl. cöliákia sprue), cirrózissal, gyulladásos bélbetegséggel, pancreatitisszel és rosszindulatú daganatokkal (a hasnyálmirigy kivételével) együtt fordul elő. Érdekesség, hogy ezeknél a betegeknél a glükagon szintje is gyakran emelkedett. Egy vizsgálatban a pszeudoglukagonóma-szindrómás betegek 48%-ának emelkedett, 247 és 1300 pg/ml közötti szérumglükagon-szintről számoltak be, miközben a normális szérumglükagon-szint 50 és 150 pg/ml között mozog. A pszeudoglukagonóma-szindrómában azonban a glükagonszintek jellemzően nem olyan arányban emelkednek, mint a glükagonómák esetében. Az NME kiütései pszeudoglukagonóma-szindrómában klinikailag és szövettanilag megegyeznek a glükagonómás betegek kiütéseivel. A pszeudoglukagonóma-szindróma gyakran fordul elő táplálkozási hiányosságokban és/vagy májbetegségben szenvedő betegeknél. Egy 21 pszeudoglukagonóma-szindrómás beteg vizsgálatában a szérum cinkszintje 37%-ban alacsony volt, és a májfunkciós tesztek a betegek 38%-ában emelkedettek voltak. Így a pszeudoglukagonóma- és a glükagonóma-szindrómában előforduló bőrelváltozásoknak hasonló patogenetikai eredete lehet az emelkedett glükagonszint és/vagy a táplálkozási hiány/malabszorpciós zavar szempontjából.
A nekrolitikus migrációs eritéma (NME) hisztológiája parakeratózist, a szemcsés réteg elvesztését, nekrózist és a felső epidermisz leválását mutatja, a keratinociták vacuolizációjával, diszkeratótikus keratinocitákkal és neutrofilekkel a felső epidermiszben. Újranyomtatva a Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S engedélyével, szerk. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. 6. kiadás. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. 184-8. ábra A és B.
A NME klinikai jellemzői közé tartoznak a szabálytalan erythema hullámai, amelyekben egy központi bulla alakul ki, majd erodálódik és kérgesedik. Az elváltozások jellemzően körülbelül 10 napon keresztül hullámzanak, egy erythemás folttal kezdődnek, amely centrálisan hólyagosodik, erodálódik, majd kérgesedik és hiperpigmentációval gyógyul. Az elváltozások jellemzően erősen viszketnek, fájdalmas gyűrűs plakkokkal, amelyek összefolyást mutatnak, és a nagyobb nyomásnak és súrlódásnak kitett területeket, azaz a gátat, a feneket, az ágyékot, az alsó hasat és az alsó végtagokat részesítik előnyben (lásd a 2. és 3. ábrát). Az elváltozások általában perioretális eloszlást is követnek. A szögletes cheilitis, a glossitis és a stomatitis is gyakran megtalálható az NME-ben.
NME gyűrűs erythemás plakkokkal, hólyagokkal és eróziókkal, amelyek az egész perineális területet érintik. Reprinted with permission from Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. 6. kiadás. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. 184-8. ábra A és B.
Nagyfelvétel egy gyűrűs plakkról, amely NME-t mutat. Reprinted with permission from Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz S, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol II. 6. kiadás. New York: McGraw-Hill; 2003:1972. 184-8 A és B ábra.
1942 óta világszerte kevesebb mint 200 NME esetről számoltak be az irodalomban. A prevalencia nőknél és férfiaknál azonos, és a leggyakoribb korcsoport az 50-59 éves korosztály. A társuló glükagonómás betegeknél a diagnózis felállításakor a daganatok legalább 50%-a áttétes. Egy 21 glükagonóma-szindrómás beteget vizsgáló tanulmány 21 betegből 9 betegnél számolt be tumorral összefüggő halálozásról, átlagosan 4,9 évvel a diagnózis felállítása után. A glükagonóma-szindróma társuló klinikai jellemzői közé tartozik a hasnyálmirigy alfa-sejtes daganata, hiperglükagonémia, glükóz-intolerancia, normokróm/normocita anémia, hasmenés, rossz közérzet, fogyás, vénás trombózis és neuropszichiátriai jellemzők.
A NME patogenezisével kapcsolatban számos elmélet létezik, amelyek a glükagonómákkal, valamint a pszeudoglükagonóma-szindrómával gyakran társuló betegségekkel, például különböző táplálkozási hiányosságokkal, malabszorpciós szindrómákkal, autoimmun állapotokkal és májbetegségekkel való összefüggéseket magyarázzák. E hipotézisek közé tartozik a glukagon közvetlen hatása a bőr nekrolízisének kiváltásában, a hipoaminoacidaemia által kiváltott epidermális fehérjehiány és nekrolízis, a cink vagy esszenciális zsírsavak táplálkozási vagy metabolikus hiánya, májbetegség, a glukagon által kiváltott gyulladásos mediátorok (amelyek az arachidonsav származékai), a hasnyálmirigy- és más zsigeri tumorokból szekretált anyag, amely az NME-vel (a glukagonon kívül) társul, és az általános felszívódási zavar.