BEVEZETÉS
Az ECD olyan vesedonor, akinek relatív kockázata 1,7-szer nagyobb, mint egy ideális donor által biztosított vesééé.1 Az ECD beültetések becsült túlélési aránya 92,3% három hónap után, 84,5% egy év után és 68% három év után, míg a standard kritériumú donor (SCD) veseátültetések túlélési aránya 94,6, 90,6 és 79,4% ugyanezen időszakokban.2
A rosszabb prognózis ellenére az ECD-vese alkalmazása teljes mértékben indokolt, amióta kimutatták, hogy az ilyen típusú transzplantátum recipiensének túlélési ideje nagyobb, mint a várólistán maradó személyé3. Az ECD szervek egyre gyakoribbak, és alkalmazásuk gyakorlatilag kötelező, ha fenn akarjuk tartani a jelenlegi transzplantációs rátákat, hogy kielégítsük a transzplantációk iránti folyamatos és növekvő igényt.
Ezt szem előtt tartva el kell fogadnunk azokat az intézkedéseket, amelyek szükségesek az ECD transzplantációs eredmények optimalizálásához4. Ennek érdekében javasoltuk a recipiensek helyes kiválasztását és a szervkonzerválás során a károsodás csökkentésére tett kísérletet.
A recipiensek kiválasztásának szempontját tekintve, ezeket a szerveket nem ajánlják ismételt transzplantációra vagy 40 évnél fiatalabb betegek számára,5 hanem alacsony metabolikus igényű recipiensek (idősek és alacsony testtömegindexű betegek) és kis immunológiai kockázatú (alacsony PRA score) betegek számára ajánlják.6 Még olyan javaslat is született, hogy a donorokat és a recipienseket a becsült túlélési profilok alapján párosítsák.7
Két stratégia létezik a konzerválás során bekövetkező károsodás korlátozására tett kísérletekre: a szervek gépi perfúzióval történő konzerválása8 vagy a hideg iszkémiás idő (CIT) csökkentése.9
A hosszú CIT késleltetett szervfunkcióval jár, és mindkét tényező a kilökődési arány és a kórházi kezelési idő növekedéséhez, rosszabb vesefunkcióhoz és csökkent hosszú távú túlélési arányhoz vezet. A CIT-t az 50 évnél fiatalabb donorok (SCD-k) esetében a szervtúlélés független kockázati tényezőjeként is leírták.10 Ennek következtében ésszerűnek tűnik, hogy rövid CIT-k alkalmazásával próbáljuk meg optimalizálni az ECD-szervek eredményeit.
Ebben a tanulmányban összehasonlítjuk a transzplantált ECD- és SCD-szervek fejlődését egy olyan transzplantációs programban, amely rövid CIT-ket alkalmaz annak érdekében, hogy csökkentse mind a graftfunkció késleltetését, mind az akut kilökődési rátát, ezáltal javítva a túlélést és a vesefunkciót.
MATERIAL ÉS MÓDSZEREK
Egy prospektív kohorszvizsgálatot végeztünk, amely a 2003 júniusa és 2007 decembere között egyetlen központban végzett veseátültetések eseti eseteit vette alapul. Valamennyi transzplantációban felnőtt recipiensek és donorok vettek részt, és egyik szerv sem származott élő donortól. A vizsgálatból kizárták a >15 órás CIT-vel végzett transzplantációkat. Minden recipiens a transzplantációt követően legalább egy évig, illetve a szerv elvesztéséig vagy haláláig követésen vett részt; az adatgyűjtés 2008 decemberében fejeződött be.
A következő immunszuppresszív protokollt alkalmaztuk: 2005 júniusáig hármas immunszuppresszív kezelés, csökkenő dózisú kortikoszteroidokkal, mycophenolate mofetil (MFM) és tacrolimus (TAC), az első hónapban 10 és 15ng/ml közötti célértékekkel. 2005 júniusában alacsony immunológiai kockázatú (PRA 50%) betegeknél kiegészítettük a basiliximabbal végzett indukciós terápiával. Az indukciós terápia után a TAC célszintjét 5-10ng/ml-re csökkentettük a transzplantációt követő első hónapban. Amikor az MMF-re adott válaszként emésztési intolerancia jelentkezett, a gyógyszert bélsavval bevont mycophenolsavval (EC-MPA) helyettesítették. Az immunszuppresszánsokat nem állították be a donor típusa (ECD vagy SCD) szerint. Akut kilökődés gyanúja esetén vesebiopsziát végeztek, és empirikus kezelést kezdtek 6-metilprednizolon bolusszal; amennyiben a diagnózis nem igazolódott, a kortikoszteroidokat abbahagyták. Ha a kilökődés kortikoszteroid-rezisztens volt, timoglobulinnal kezelték. A humorális kilökődést plazmaferezissel és immunglobulinokkal kezelték. A biopsziákat a Banff-97 kritériumok szerint osztályozták.
Egy ECD-t 60 évnél idősebb vagy 50 és 59 év közötti donornak tekintünk, akinél a következő feltételek közül legalább kettő fennállt: magas vérnyomás, stroke miatti halálozás és 1,5 mg/dl feletti kreatininszint a szervkivételt megelőzően.1 E definíció szerint a recipienseket a szervet adó donor típusa szerint két csoportba sorolják: azok, akik standard kritériumú donortól kaptak szervet, és azok, akik kiterjesztett kritériumú donortól.
A vizsgálatban szereplő változókat prospektív módon gyűjtötték, és a transzplantáció alakulására vonatkozó adatok mellett a donoroktól és a recipiensektől is gyűjtöttek adatokat.
A következő donoradatokat gyűjtötték be: életkor, nem, testsúly, magas vérnyomás a kórtörténetben, a halál oka, a vese eltávolítása előtti kreatininszint és a Cockcroft-Gault-formulával számított becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR).11 Emellett a transzplantáció prognózisát a Nyberg-pontszám alapján értékelték.12
A recipiensek esetében a következő információkat gyűjtötték össze: életkor, nem, a krónikus vesebetegség oka, testtömegindex, a dialízis típusa és annak időtartama, a kapott transzplantációk száma, a donor és recipiens közötti inkompatibilitások száma, a PRA pontszám a transzplantáció idején és a korábbi szérumszintek maximális csúcsértéke, a > 50%-os PRA értékű betegeket hiperimmunnak tekintve. A CIT-t a donorban a befogás időpontjától a recipiensben a feloldás időpontjáig számolták.
A transzplantációk kezdeti alakulása magában foglalta a műtéti szövődmények nyilvántartását: Arteriális vagy vénás trombózis, másodlagos műtétet igénylő vérzés, urológiai fisztulák, a vesefunkció romlásához vezető húgyvezeték-szűkület, valamint a méretük vagy elhelyezkedésük miatt másodlagos szövődményeket okozó lymphocelák. A betegeket négy csoportba sorolták a vesefunkció alakulása szerint a közvetlen műtét utáni időszakban: nincs elsődleges funkció (NPF), késleltetett graftfunkció (DGF), késleltetett graftfunkció dialízis nélkül (DGF-WOD) és azonnali vesefunkció (IRF). Az NPF csoportba azok tartoztak, akiknél a funkció bármely időpontban, bármilyen okból kifolyólag nem működött. A DGF csoportba minden olyan beteg tartozott, aki a transzplantációt követő első héten dialízisre szorult. A DGF-WOD és IRF csoportokat a kreatininszint-csökkenési arány alapján határozták meg.13,14 Amennyiben az arány meghaladta a 30%-ot, a beteg az IRF csoportba került, ha pedig ennél kisebb volt, akkor a DGF-WOD csoportba. Emellett feljegyeztük, hogy hány napra volt szükség ahhoz, hogy a kreatinin 3 mg/dl alá csökkenjen, valamint a transzplantációt követő hatodik napon az MDRD-415 képlet alapján számított kreatininszintet és eGFR-t is.
Elbocsátáskor feljegyeztük a felvett napok számát, a proteinuriát, a kreatinint, az MDRD-4 képlettel számított eGFR-t és a takrolimuszszinteket.
A követés során az összes beteg analitikai adatait prospektív módon rögzítettük 3, 6 és 12 hónap múlva, majd ezt követően évente. Az első évre vonatkozóan kiszámították a szervfunkció stabilitását (eGFR 12 hónapra – eGFR 6 hónapra), valamint az esetleges akut kilökődési epizódokat. A vesevesztés és az exitus minden esetét szintén regisztráltuk a követés során.
Statisztikai elemzés
Először a vizsgálati változók leíró elemzését végeztük el a mennyiségi változók eloszlásainak normalitását összehasonlítva a Kolmogorov-Smirnov teszt segítségével. Ezt követően összehasonlító kétváltozós elemzést végeztünk, adott esetben parametrikus tesztek (Student-teszt és Chisquared Fisher¿s pontos valószínűségi teszttel) vagy nem parametrikus tesztek (Mann-Whitney U-teszt) segítségével. Ezenkívül a log-rank tesztet használtuk a túlélési görbék összehasonlítására. A statisztikai szignifikanciát a p-értékek
eredmények
A vizsgált időszakban végzett 87 transzplantáció közül 13-at kizártunk, mert a CIT 15 óránál hosszabb volt (csak három SCD-vel): nyolc szervet más központból küldtek (CIT 21,3 ± 3,2 óra), ötöt pedig a mi központunkból (CIT 16,8 ± 1,2 óra). A fennmaradó 74 beteg közül (átlagos CIT 9,1 ± 3,6 óra) 50-en SCD szervet, 24-en pedig ECD szervet kaptak.
Az ECD és SCD szervek demográfiai adatait, valamint a két szervtípus recipiensének jellemzőit az 1. táblázat tartalmazza. Az SCD-sekhez képest az ECD-sek szignifikánsan idősebbek, gyakrabban voltak magas vérnyomásúak, és nagyobb százalékuk halt meg cerebrovaszkuláris esemény következtében. Bár az ECD-sek kreatininszintje alacsonyabb volt, mint az SCD-seké, a Cockcroft-Gault-formulával számított eGFR-jük jelentősen kisebb volt.
Az ECD-s szervátültetettek mindegyikének Nyberg-pontszáma12 több mint 20 pont volt. E transzplantációk 87,5%-a a C csoportba (20 és 29 pont között), 12,5%-a pedig a D csoportba (30 pontnál több) tartozott. Az összes SCD szervátültetés 20 pont alatti pontszámot ért el. Ezek 58%-a a B csoportba tartozott (10 és 19 pont között), 42%-a pedig az A csoportba (0 és 9 pont között).
Nem találtunk szignifikáns különbségeket az ECD szerveket és az SCD szerveket kapók között. Ki kell emelnünk, hogy bár az ECD szerv recipiensek idősebbek voltak, a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns (p = 0,052).
A két recipienscsoport alakulását a 2. táblázat mutatja be. A műtéti szövődmények százalékos arányában nem találtunk szignifikáns különbséget. Nem volt különbség a két csoportban az NPF, DGF, DGF-WOD vagy IRF kategóriába sorolt betegek százalékos arányában sem.
A transzplantációt követő első hónapban az ECD csoportban négy beteget kezeltek akut kilökődés gyanújával (15.4%), amelyet két betegnél (8,3%) vesebiopsziával igazoltak: az egyik esetben akut humorális kilökődésről volt szó egy hiperimmun betegnél, a másik esetben pedig sejtes kilökődésről (Banff-97 IIA osztályozás); mindkettő visszafordult a kezelés hatására. Az SCD csoportban hat beteget (12%) kezeltek kezdetben kortikoszteroid bolival akut kilökődés gyanúja miatt; a biopszia öt esetben kizárta a feltételezett diagnózist, a másik betegnél pedig határeseti kilökődés alakult ki.
A kórházi tartózkodás időtartama mindkét csoportban hasonló volt, és ez idő alatt az SCD szerv recipiensek vesefunkciója szignifikánsan jobb volt, mint az ECD szerv recipienseké.
A vesefunkció alakulása az SCD recipienseknél szignifikánsan jobb volt. Az elbocsátás óta az MDRD-4 alapján számított eGFR szignifikánsan jobb volt az SCD szerv recipienseknél, mint az ECD szerv recipienseknél, és ez a különbség a teljes követés alatt fennállt (1. ábra). A szervfunkció stabilitása azonban az első év során mindkét csoportban hasonló volt, és még az ECD szervreceptoroknál is nulla fölött volt (ami az eGFR javulását jelzi a 6 és 12 hónap között), míg az SCD szervreceptoroknál nulla alatt volt (ami az eGFR bizonyos mértékű csökkenésére utal).
Az SCD csoportban két betegnél a műtét során fellépő érproblémák miatt NPF jelentkezett a szervben, egy másik beteg pedig három hónappal a transzplantáció után egy glomeruláris betegség kiújulása miatt elvesztette a szervet. Más transzplantátum nem veszett el, és egyik beteg sem halt meg; a 12, 24 és 36 hónapos túlélési arány a betegek esetében 100%, a szervek esetében 94% volt. Az ECD csoportban egy betegnél jelentkezett NPF, amelyet a szervkonzerválás során felmerült problémáknak tulajdonítottak; egyetlen más transzplantátum sem veszett el, és egyik beteg sem halt meg, így a 12, 24 és 36 hónapos túlélési arány a betegek esetében 100%, a transzplantátumok esetében 95,8% volt. Ezért a vese 12, 24 és 36 hónapos túlélése nem különbözött (log-rank, p = 0,749) az ECD és SCD szerveket kapók között. Ugyanezen időszak alatt a betegek túlélésében sem volt különbség a két csoport között.
Diszkusszió
Eredményeink azt mutatják, hogy rövid CIT-k alkalmazásakor kiváló eredményeket lehet elérni ECD-szervekkel, és hogy ezek az eredmények hasonlóak lehetnek az SCD-szervek eredményeihez, szintén rövid CIT-k esetén. Tapasztalataink szerint azonban nem lehetséges ECD-graftok alkalmazása mellett az SCD-szervek által nyújtott vesefunkcióhoz hasonló vesefunkciót elérni. Az a tény, hogy mindkét betegcsoportban hasonló a vese túlélési aránya, összefüggésben állhat a vesefunkció stabilitásával, amelyet 6 és 12 hónap között értünk el, figyelembe véve, hogy ez a paraméter összefüggésbe hozható az idősebb donoroktól származó szervek túlélésével.16
A hosszan tartó hideg iszkémiás kezelés kedvez a graftfunkció késésének,17,18 és ez a késés kockázati tényező a veseátültetések túlélése szempontjából.19 Továbbá az ischaemiás károsodás meghatározó tényezője az akut kilökődés megjelenésének.20 A veseátültetések kísérleti modelljei azt mutatták, hogy az elhúzódó ischaemia és a donor magas életkora szoros összefüggésben áll a szerv rossz működésével.21 Ezen okok miatt az utóbbi néhány évben a transzplantációs eredmények javítása érdekében az ECD-szervek CIT-idejének lerövidítése a tendencia. Az európai Eurotransplant Senior Program, amely az “öreg az öregért” koncepciót alkalmazza, csökkentette a CIT-t, és kiváló eredményeket ért el (az átlagos CIT 10,6 ± 3,9 óra volt)22. Az Egyesült Államokban szintén csökkentették a CIT-t az ECD szervekre vonatkozó UNOS-kritériumok alkalmazásával23 . Ezzel a CIT-vel 4,2%-os NPF arányt, 16,7%-os DGF arányt, 25%-os kezdeti sebészeti szövődmények arányát és 8,3%-os akut kilökődési arányt értünk el az első hónapban. Ezek az eredmények hasonlóak az Eurotransplant Senior Programme22 által hasonló CIT-vel elért eredményekhez. Ezek az eredmények nem olyan jók, mint az SCD szervekkel és hasonló CIT-kkel kapott eredmények (8,3 ± 3,3 óra), de nem jelentősen alacsonyabbak: Összehasonlításképpen: az NPF aránya 4%, a DGF aránya 10%, a sebészeti szövődmények aránya 16%, a biopsziával igazolt akut kilökődés aránya 2% (bár ez valójában egyetlen határeset volt a kilökődéssel kapcsolatban).
Az ECD-szervek által biztosított vesefunkció elfogadható, bár jelentősen alacsonyabb, mint az SCD-szervek által azonos körülmények között biztosított. Ez a különbség a transzplantációt követő első héttől kezdve nyilvánvaló, és egy év elteltével is fennáll. Figyelembe kell vennünk, hogy az SCD-csoport fejlődése nagyon jó, az akut kilökődés aránya 2%, a DGF aránya pedig csak 4%, ha kizárjuk azokat a betegeket, akiknek a DGF műtéti komplikációk miatt alakult ki. Úgy gondoljuk, hogy ennek köszönhető az 1,22 ± 0,4 mg/dl kreatininszint és a 65,8 ± 14,9 ml/perc eGFR (MDRD-4) egy évvel a transzplantáció után. A glomeruláris filtrációs rátát az MDRD-4 képlettel számoltuk, amely egyes tanulmányok szerint a legpontosabb becslés.24,25 Ha azonban a Cockcroft-Gault képletet használjuk, akkor a transzplantációt követő egy évben az SCD csoport eGFR-je 76,7 ± 17.6ml/perc, ami magasabb, mint más vizsgálatokban ugyanebben az időszakban és hasonló immunszuppresszív módszerek alkalmazásával kapott értékek.26
Egy évvel a transzplantáció után az ECD-szervek kreatininszintje 1,5 ± 0,4 mg/dl, az MDRD-4 szerint számított eGFR pedig 49,4 ± 12,5 ml/perc (61,4 ± 17,6 ml/perc Cockcroft-Gault szerint). Ez a vesefunkció jobb, mint az ECD szervekkel végzett más vizsgálatokban kapott értékek.6,16,22,27 Jobb vesefunkciót írtak le ECD szervreceptoroknál a fejlődés egy évében, ha a CIT kevesebb, mint 12 óra, a 12 és 24 óra közötti CIT-hez képest. Ez a javulás azonban csak akkor válik észrevehetővé, ha az ECD a Nyberg-skálán a C csoportba tartozik (20 és 29 pont közötti pontszám). A mi ECD szerv recipienseink többnyire a C csoportba tartoznak (87,5%), ami valószínűleg megmagyarázza kedvező fejlődésüket a rövid CIT-k mellett. Az ECD fogalma bináris megkülönböztetést jelent a donorok osztályai között: vagy ECD vagy SCD. Tehát ugyanaz a definíció magában foglalja azokat a betegeket, akiknél a graft elvesztésével kapcsolatos kockázatok széles spektruma, és az ideális donor kockázatának 1,7 és 2,691 közötti kockázati szintje van. Ennek a hatalmas különbségnek tükröződnie kell a transzplantációs helyzetben általunk támasztott körülményekre adott eltérő fejlődésben és reakciókban, és nagy eltéréseket generálhat a vizsgálati eredményekben aszerint, hogy milyen típusú ECD szervet vesznek figyelembe.28 Ennek következtében szükségesnek tűnik pontosabb osztályozási rendszerek kidolgozása, ahogyan azt egyesek javasolták.29,30
A vese túlélése az ECD szervcsoportban jó volt: 95,8%. Ezek a jó eredmények talán előre láthatóak voltak, mivel kimutatták, hogy a kilökődésmentes populációban a donor életkora és a DGF aránya meghatározó tényezője a graft túlélésének;31 a mi ECD-csoportunkban az akut kilökődés és a DGF előfordulási aránya viszonylag alacsony volt. Ezen kívül a 6 és 12 hónapos időszak között jó szintű vesefunkciós stabilitást értünk el, sőt némi eGFR javulást is mutattunk, ami nagyon fontos lehet ezen vesék hosszú távú túlélése szempontjából.16 Továbbá nem szabad elfelejtenünk, hogy a graft túlélésének előrejelzésére az egyik legjobb paraméter a transzplantáció után egy évvel mért kreatininszint,32 és a mi ECD szerv recipienseink kreatininszintje 1,5 ± 0,4 mg/dl volt az egyéves határon.
Ez a vizsgálat bizonyos korlátokkal rendelkezik. Egyközpontú kohorszvizsgálat, korlátozott számú beteggel és még mindig rövid fejlődési idővel, ezért nem alkalmaztunk regressziós módszereket. Nem tudtunk összehasonlítást végezni jelentős számú, > 15 órás szervátültetéssel rendelkező transzplantált beteggel, mivel nagyon kevés ilyen leírású betegünk van. Úgy érezzük azonban, hogy eredményeink arra utalnak, hogy a transzplantációs eredmények javítása érdekében erőfeszítéseket kell tenni a CITS csökkentésére, és hogy ezeket az erőfeszítéseket maximalizálni kell az ECD-szervek esetében. Ily módon képesek leszünk optimalizálni az eredményeket ebből a graft-típusból, és a recipienseknek a lehető legjobb forgatókönyvet kínálni mind a kezdeti fejlődés, mind a graft túlélése és a vesefunkció tekintetében.
Összefoglalva, a rövid hideg iszkémiás idők alkalmazása lehetővé teszi, hogy a kiterjesztett kritériumú donoroktól származó veséket a késleltetett graftfunkció és az akut kilökődés alacsony előfordulási arányával transzplantáljuk, ami jó túlélési arányokat és jó középtávú vesefunkciót is eredményez. Lehetővé teszi továbbá, hogy nagyon stabil vesefunkciót érjünk el, ami meghatározó tényezője lehet a kiváló hosszú távú túlélésnek.
1. táblázat. A kiterjesztett kritériumú donorok (ECD) és a standard kritériumú donorok (SCD) jellemzői. A recipiensek jellemzői.
2. táblázat. Az ECD és SCT transzplantált recipiensek alakulása
1. ábra.