Az elmúlt években preklinikai és klinikai vizsgálatok széles köre vezetett fontos ismeretekhez a vírusoknak az asztma patogenezisében és súlyosbodásában játszott szerepéről, valamint az e folyamatokban szerepet játszó közvetítő tényezőkről. A Journal of Allergy and Clinical Immunology című folyóiratban 2020 májusában megjelent tanulmányban az American Academy of Allergy, Asthma & Immunology mikrobák az allergiában bizottsága áttekintette az e területen elért figyelemre méltó eredményeket.1
Polymorfizmusok és veleszületett immungének
A kutatók több kohorszon keresztül azonosítottak polimorfizmusokat vírusellenes és veleszületett immungénekben, beleértve a STAT4, JAK2, MX1, VDR, DDX58 és EIF2AK2 géneket, és ezek a polimorfizmusok kapcsolatban állnak a légúti vírusérzékenységgel és -súlyossággal, a vírus okozta asztma súlyosbodással és az asztma vagy vírus okozta zihálás fenotípusával.2 Ezenkívül különböző géneket, köztük az ADAM33, IL4R, CD14, TNF, IL13 és IL1RL1 géneket is összefüggésbe hoztak mind a betegség súlyosságával, mind az asztma kockázatával.1
Rhinovírusok
Continue Reading
A rhinovírusok virulenciája fajonként eltérőnek bizonyult, 1 tanulmány szerint a közepes és súlyos megbetegedések nagyobb esélye a rhinovírus A esetében (esélyhányados , 8.2; 95% CI, 2,7-25,0] és a C rhinovírus (OR, 7,6; 95% CI, 2,6-23,0) a B rhinovírushoz képest 209 csecsemőtől gyűjtött orrváladékmintákban3. Az eredmények azt mutatták továbbá, hogy a ziháló betegségeket nagyobb számban okozta a rhinovírus A (n=27) és C (n=14), mint a rhinovírus B (n=0).
A korábbi vizsgálatok szerint a rhinovírus-fertőzés “a hámból származó IL-25, IL-33 és thymic stromalis lymphopoietin citokinek expressziójához, valamint az ILC2 sejtek, mint a légúti IL-13 fontos forrásának növekedéséhez vezet” – olvasható az új áttekintésben1. Ezek az útvonalak ismertek arról is, hogy részt vesznek a rhinovírusra adott válaszban és a kapcsolódó asztmás exacerbációkban az emberekben. Az anti-IL-25-vel kezelt egereknél az ILC2 terjeszkedés, a nyálkahártya-metaplázia és a légúti válaszkészség mérséklődését mutatták ki.4
Légúti szinciális vírus
A 2017-ben publikált kutatásban a palivizumab alkalmazása a súlyos légúti szinciális vírus (RSV) megelőzésére magas kockázatú csecsemőknél az orvos által diagnosztizált visszatérő zihálás csökkenéséhez vezetett az élet első 6 évében (15,3% vs. 31,6% a kezelt vs. nem kezelt csoportokban ).5 Ez a stratégia azonban nem befolyásolta az asztma kialakulásának kockázatát. “Végső soron úgy tűnik, hogy az RSV a legnagyobb hatást az asztma kockázatára a tüdő fejlődésének kritikus ablakában gyakorolja az ősszel (az északi féltekén) született csecsemők esetében, akik körülbelül 4 hónapos korban vannak a téli RSV-szezon csúcspontján” – olvasható az AAAAI tanulmányában.1.
A specifikus baktériumok szerepe
Egy sor eredmény utal a specifikus baktériumok jelenléte és a betegség súlyossága közötti kapcsolatra, beleértve több csecsemőkkel végzett vizsgálat eredményeit, amelyek szerint a felső légúti fertőzések során a Streptococcus, Moraxella vagy Haemophilus jelenléte a felső légutakban az alsó légúti tünetek nagyobb valószínűségével jár együtt. Az RSV bronchiolitist a Streptococcus és a Haemophilus fokozott gyakoriságával, míg a rhinovírus-bronchiolitist a Moraxella és a Haemophilus fokozott gyakoriságával hozták összefüggésbe.
A megállapítások a baktériumok jelenléte és a légúti gyulladás közötti kapcsolatra utalnak. A kutatók például összefüggést figyeltek meg a csecsemők légutainak vírusfertőzést megelőző Haemophilus influenzae kolonizációja és a helyi gyulladásos citokinek fokozott expressziója között. Egérmodellekben a Lactobacillus rhamnosus intranazális beadása jobb immunválaszhoz társult, ami arra utalhat, hogy bizonyos baktériumoknak védő és profilaktikus hatásuk lehet a vírusfertőzéssel szemben6.
A bélmikrobiom
Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a bélmikrobiom befolyásolja a vírusellenes immunvédelmet és az asztma kialakulását, beleértve egy korábbi tanulmányt, amely kimutatta, hogy az intakt komensális mikrobiota szükséges az inflammaszómák megfelelő aktiválásához a légúti influenzavírus fertőzésre adott válaszként.7
A vizsgálatok megvilágították, hogy “a vírusgenom egyedi összetevői hozzájárulnak a légúti megbetegedésekhez, és e tényezők ismerete segíthet a speciális betegségjellemzőkért felelős fehérjéket célzó vakcina- és terápiás stratégiák kifejlesztésében is.”1
A szezon előtti kezelés lehetőségei
Az atópiás asztmában szenvedő gyermekek körében végzett PROSE vizsgálatban (ClinicalTrials.gov azonosító: NCT01430403) az omalizumabbal végzett szezon előtti kezelés csökkentette az őszi exacerbációkat a placebóval és az inhalációs kortikoszteroid-növeléssel összehasonlítva8. Az omalizumab javította a rhinovírusra adott interferon-α választ is, és az interferon-α nagyobb mértékű növekedése kevesebb exacerbációval járt együtt (OR, 0,14; 95% CI, 0,01-0,88).
D-vitamin-pótlás
2 klinikai vizsgálat metaanalízisében a terhesség alatti D-vitamin-pótlás (napi 2400 vagy 4000 NE) 25%-kal csökkentette az asztma és/vagy a visszatérő zihálás kockázatát a csecsemőknél az élet első 3 évében, különösen azoknál a nőknél, akiknek szérum D-vitamin-szintje a kiinduláskor megfelelő volt.9 “Azt feltételezték, hogy a D-vitamin kedvező hatásai a tüdő méhen belüli növekedésének és fejlődésének fokozásához és az antimikrobiális hatások elősegítéséhez kapcsolódhatnak, ezáltal csökkentve a korai életkori légúti fertőzéseket és/vagy immunmoduláló hatást biztosítva” – írták az AAAI-jelentés szerzői.1
A szerzők arra számítanak, hogy a következő 5 év kutatásai tovább tisztázzák a légúti és bélmikrobióta szerepét a vírus okozta asztma kialakulásában. Hangsúlyozzák továbbá az elsődleges megelőzés fontosságát, amely a vírusfertőzéseknek a sípoló légzésre és az asztmára gyakorolt hatásának minimalizálására irányuló fő cél.
A vírusok asztmára gyakorolt hatásával kapcsolatos további megbeszélésekért megkerestük Dr. James E. Gern-t, a gyermekgyógyászat és az orvostudomány professzorát; az Allergia, Immunológia és Reumatológia osztály vezetőjét; valamint a Madisonban található Wisconsin Egyetem Orvosi és Közegészségügyi Karának gyermekgyógyászati tanszékének kutatási alelnökét. Dr. Gern társszerzője volt egy 2017-es áttekintésnek a vírusfertőzések szerepéről az asztma kialakulásában és súlyosbodásában gyermekeknél.10
Mit tudunk eddig a légúti vírusok asztmára gyakorolt hatásairól, és mit figyeltek meg eddig különösen a COVID-19 esetében?
Dr. Gern: A vírusok minden korcsoportban kapcsolatban állnak az asztmával. A légúti vírusokkal ziháló csecsemőknél nagy valószínűséggel alakul ki asztma. Az RSV összefüggésbe hozható a nem allergiás asztmával, míg a rhinovírusokkal ziháló allergiás gyermekeknél nagyon nagy az asztma kialakulásának kockázata.
A kialakult asztmás gyermekeknél és felnőtteknél a légúti vírusok az asztma akut súlyosbodásának gyakori okai. A COVID-19 betegségek is okozhatnak ziháló betegségeket, de nagyobb valószínűséggel okoznak megfázásos vagy influenzaszerű tüneteket.
Melyek a légúti vírusok kezelésével kapcsolatos kihívások asztmás betegeknél, és hogyan kell ezeket kezelni a klinikai gyakorlatban?
Dr. Gern: A légúti vírusfertőzést elkapó asztmás betegeknél fennáll az akut zihálás kockázata, és ez néha akut exacerbációvá fajulhat. Jelenleg nincs vírusellenes kezelés a folyamatban lévő vírus okozta asztma súlyosbodás megelőzésére vagy kezelésére. Ehelyett a megelőzés az alapszintű légúti gyulladás minimalizálására összpontosít olyan kezelésekkel, mint az inhalációs kortikoszteroidok és – súlyosabb asztma esetén – a biológiai szerekkel történő kezelések.
Mi a véleménye az AAAAI munkacsoport e témával foglalkozó új jelentéséről?
Dr. Gern: Ez a dokumentum egy szép összefoglaló arról, hogy mely egyének vannak kitéve a vírus okozta sípoló légzés és súlyosbodás kockázatának, a jelenlegi kezelési és megelőzési stratégiákról, valamint a mechanizmusok és a kezelés új megközelítéseinek folyamatban lévő kutatásáról.
Mire kellene összpontosítani a jövőbeni kutatásokat a vírusok asztmára gyakorolt hatásával kapcsolatban?
Dr. Gern: A rhinovírusok ellen hatásos vírusellenes szerek üdvözlendő kezelési lehetőséget jelentenének, és a visszatérő zihálásra hajlamos csecsemőknél az asztma megelőzésében is segíthetnének. A légúti mikrobiom fontos kofaktora a vírusok által kiváltott sípoló légzésnek, és több információ ezen a területen kezelésekhez vezethet. Mivel az allergiás gyulladás növeli a vírus okozta sípoló betegségek kockázatát, az asztmában az alapszintű gyulladás kezelésének sok értelme van. Végül a légúti vírusokkal szembeni természetes rezisztencia mechanizmusok jobb megértése valószínűleg új terápiás célpontokat fog eredményezni.
1. Altman MC, Beigelman A, Ciaccio C, et al. Evolving concepts in how viruses impact asthma: a Work Group Report of the Microbes in Allergy Committee of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1332-1344.
2. Loisel DA, Du G, Ahluwalia TS, et al. Genetic associations with viral respiratory illnesses and asthma control in children. Clin Exp Allergy. 2016;46(1):112-124.
3. Lee WM, Lemanske RF Jr, Evans MD, et al. Human rhinovirus species and season of infection determine illness severity. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(9):886-891.
4. Hong JY, Bentley JK, Chung Y, et al. Neonatalis rhinovírus nyálkahártya-metapláziát és légúti hiperreaktivitást indukál az IL-25 és a 2-es típusú veleszületett limfoid sejteken keresztül. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(2):429-439.
5. Mochizuki H, Kusuda S, Okada K, et al. Palivizumab profilaxis koraszülötteknél és a későbbi visszatérő zihálás. Hatéves követéses vizsgálat. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(1):29-38.
6. Tomosada Y, Chiba E, Zelaya H, et al. Nasálisan beadott Lactobacillus rhamnosus törzsek differenciálisan modulálják a légúti vírusellenes immunválaszokat és védelmet indukálnak a légúti szinkciális vírusfertőzéssel szemben. BMC Immunol. 2013;14:40.
7. Ichinohe T, Pang IK, Kumamoto Y, et al. Microbiota regulates immun defense against respiratory tract influenza A virus infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(13):5354-5359.
8. Teach SJ, Gill MA, Togias A, et al. Preseasonal treatment with either omalizumab or an inhaled corticosteroid boost to prevent fall asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1476-1485.
9. Wolsk HM, Chawes BL, Litonjua AA, et al. Prenatalis D-vitamin-pótlás csökkenti az asztma/ismétlődő zihálás kockázatát korai gyermekkorban: Két randomizált, kontrollált vizsgálat kombinált elemzése. PLoS One. 2017;12(10):e0186657.
10. Jartti T, Gern JE. A vírusfertőzések szerepe a gyermekkori asztma kialakulásában és súlyosbodásában. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):895-906.