A gyümölcslegyek és a tudósok legjobb tervei néha balul sülnek el. Az ilyen tervek közé tartoznak az olyan kísérleti tervek, amelyek gyümölcslégymodelleket (vagy más állatmodelleket) igényelnek az ember helyettesítésére. A Torontói Egyetem genetikusai szerint a transzkripciós faktoroknak (TF) nevezett DNS-szakaszok, amelyek a szabályozó fehérjék leszállóhelyéül szolgálnak, kevésbé konzerváltak a fajok között, mint korábban gondolták.
A Timothy Hughes, PhD laboratóriumának tudósai szerint az új eredmények arra utalnak, hogy az emberi TF-ekkel kapcsolatos felismerések levonására irányuló vizsgálatoknak fokozott óvatossággal kell eljárniuk, ha olyan állati modellekre támaszkodnak, mint a gyümölcslégy, vagy a Drosophila melanogaster.
A tudósok szerint az eredményeik érdekes lehetőségeket nyitnak meg. Például a transzkripciós faktorok diverzifikációja részben magyarázatot adhat arra, hogyan fejlődött ki az ember. Az új eredmények pedig a szexuális dimorfizmus teljesebb megértéséhez is vezethetnek, amely a nemek közötti méret- vagy megjelenésbeli különbségekre utal, a nemi szervek közötti különbségeken kívül.
A Nature Genetics című folyóiratban (“Similarity regression predicts evolution of transcription factor sequence specificity”) a Torontói Egyetem csapata egy új számítási módszert ír le, amely lehetővé tette, hogy pontosabban megjósolja az egyes TF-ek által sok különböző fajban megkötött motívumszekvenciákat. Az eredmények azt mutatják, hogy a TF-ek egyes alosztályai funkcionálisan sokkal változatosabbak, mint korábban gondolták.
“Még a közeli rokon fajok között is van a TF-eknek egy nem elhanyagolható része, amely valószínűleg új szekvenciákat köt meg” – mondta Sam Lambert, Hughes laboratóriumának korábbi végzős hallgatója, aki a cikk elkészítésének nagy részét végezte, és azóta a Cambridge-i Egyetemre ment posztdoktori állásra. “Ez azt jelenti, hogy valószínűleg újszerű funkciókat töltenek be azáltal, hogy különböző géneket szabályoznak, ami fontos lehet a faji különbségek szempontjából” – tette hozzá.”
Még a csimpánzok és az emberek között is, amelyek genomja 99%-ban azonos, több tucat olyan TF van, amely a két faj között különböző motívumokat ismer fel olyan módon, amely több száz különböző gén expresszióját befolyásolná. “Úgy gondoljuk, hogy ezek a molekuláris különbségek okozhatják a csimpánzok és az emberek közötti különbségek egy részét” – jegyezte meg Lambert.”
A Nature Genetics cikkében a tudósok leírták, hogy a Cis-BP adatbázis frissítéséhez és bővítéséhez hogyan használtak hasonlósági regressziót, egy jelentősen továbbfejlesztett módszert a motívumok előrejelzésére.
“A hasonlósági regresszió eredendően számszerűsíti a TF-motívumok evolúcióját, és azt mutatja, hogy a motívumok szinte teljes konzerváltságáról szóló korábbi állítások az ember és a Drosophila között túlzóak, mivel az egyes fajok motívumainak közel fele hiányzik a másik fajból, ami nagyrészt a C2H2 cink-ujj fehérjék kiterjedt divergenciájának köszönhető” – írták a szerzők. “Arra a következtetésre jutottunk, hogy a DNS-kötő motívumok diverzifikációja mindenütt jelen van, és egy új eszközt és frissített forrást mutatunk be a TF-diverzitás és a génszabályozás tanulmányozásához az eukariótákban.”
Lambert kifejlesztett egy olyan szoftvert, amely a TF-ek DNS-kötő régiói között olyan szerkezeti hasonlóságokat keres, amelyek összefüggnek azzal, hogy képesek-e azonos vagy különböző DNS-motívumok megkötésére. Ha két, különböző fajokból származó TF hasonló összetételű aminosavakkal, a fehérjék építőköveivel rendelkezik, akkor valószínűleg hasonló motívumokat kötnek. A régebbi módszerekkel ellentétben azonban, amelyek e régiók egészét hasonlítják össze, a Lambert-féle módszer automatikusan nagyobb értéket tulajdonít azoknak az aminosavaknak – a teljes régió töredékének -, amelyek közvetlenül érintkeznek a DNS-sel. Ebben az esetben két TF összességében hasonlónak tűnhet, de ha ezeknek a kulcsfontosságú aminosavaknak a pozíciójában különböznek, akkor nagyobb valószínűséggel kötnek különböző motívumokat. Amikor Lambert összehasonlította a különböző fajok összes TF-jét, és összevetette az összes rendelkezésre álló motívumszekvencia-adattal, azt találta, hogy sok emberi TF más szekvenciákat ismer fel – és ezért más géneket szabályoz -, mint más állatokban található azonos fehérjék változatai.
A megállapítás ellentmond a korábbi kutatásoknak, amelyek szerint az emberi és a gyümölcslégy TF-ek szinte mindegyike ugyanazokat a motívumszekvenciákat köti, és óvatosságra inti azokat a tudósokat, akik azt remélik, hogy csak az egyszerűbb organizmusokban található társaik tanulmányozásából következtetéseket vonhatnak le az emberi TF-ekről.
“Továbbra is tartja magát az az elképzelés, hogy a TF-ek szinte azonos motívumokat kötnek az ember és a gyümölcslégy között” – mondta Hughes, aki a Torontói Egyetem professzora. “És bár számos példa van arra, hogy ezek a fehérjék funkcionálisan konzerváltak, ez korántsem olyan mértékű, mint amit elfogadtak.”
Amilyen TF-ek egyedi emberi szereppel rendelkeznek, ezek a gyorsan fejlődő, úgynevezett C2H2 cink-ujj TF-ek osztályába tartoznak, amelyek nevét a cinkiont tartalmazó, ujjszerű kiemelkedésekről kapták, amelyekkel a DNS-hez kötődnek.
A szerepük továbbra is nyitott kérdés, de az ismert, hogy a változatosabb TF-ekkel rendelkező organizmusok több sejttípussal is rendelkeznek, amelyek újszerű módon tudnak összeállni, hogy bonyolultabb testeket építsenek fel.
Hughes izgatottan várja azt a kínzó lehetőséget, hogy e cinkujjas TF-ek közül néhány felelős lehet az emberi fiziológia és anatómia egyedi jellemzőiért – immunrendszerünkért és agyunkért, amelyek az állatok közül a legösszetettebbek. A másik a szexuális dimorfizmussal kapcsolatos: a nemek közötti számtalan látható és gyakran kevésbé nyilvánvaló különbség, amelyek a párválasztást irányítják – olyan döntések, amelyek közvetlen hatással vannak a szaporodási sikerre, és hosszú távon mélyreható hatással lehetnek a fiziológiára is. A páva farka vagy a férfiak arcszőrzete klasszikus példái az ilyen jellemzőknek.
“A humángenetikában szinte senki sem tanulmányozza a szexuális dimorfizmus molekuláris alapjait, pedig ezek olyan jellemzők, amelyeket minden ember lát egymásban, és amelyek mindannyiunkat lenyűgöznek” – jegyezte meg Hughes. “Nagy a kísértés, hogy karrierem utolsó felét ezzel foglalkozzam, ha rájövök, hogyan kell csinálni!”