Bilastin:

Abstract

A bilastin egy új, jól tolerálható, nem szedáló H1-receptoros antihisztamin. Éhgyomri állapotban a bilasztin gyorsan felszívódik, de a felszívódás lelassul, ha étellel vagy gyümölcslével együtt vesszük be. Ezért ajánlott a bilasztint legalább egy órával étkezés előtt és legkorábban két órával étkezés után bevenni. A gyártó által szponzorált klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a bilasztin 20 mg naponta egyszer ugyanolyan hatásos, mint más nem szedáló antihisztaminok allergiás rhinoconjunctivitis és krónikus urticaria esetén 12, illetve 18 éves korú egyéneknél. A bilasztin hatásos az összes orrtünetre, beleértve az elzáródást és a szemtüneteket is. A megfigyelések arra utalnak, hogy a nem szedáló antihisztaminok – ellentétben a korábban feltételezettekkel – hasznosak lehetnek az olyan allergiás rhinitisben szenvedő betegeknél, akiknél az orrdugulás a fő probléma. A jelenlegi nemzetközi irányelveket a legújabb bizonyítékok fényében felül kell vizsgálni. A farmakokinetika és a bilasztin hatékonyságának és mellékhatásprofiljának szempontjait 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél vizsgálni kell, valamint szükség van a dózis-hatás értékelésére és az életminőségre gyakorolt hatások értékelését célzó, szigorúan megtervezett vizsgálatokra.

1. Bevezetés

Az allergiás rhinoconjunctivitis és urticaria diagnózisára és kezelésére vonatkozó jelenlegi irányelvek első vonalbeli kezelésként nem szedáló antihisztaminokat javasolnak . Bár sok enyhe betegségben szenvedő betegnél hasznosak, a rendelkezésre álló nem szedáló antihisztaminok nem feltétlenül elég hatékonyak a közepesen súlyos és súlyos állapotokban . Ezért egy nemrégiben kifejlesztett, nem szedáló, szájon át szedhető antihisztamin, a bilasztin bevezetése figyelmet érdemel . E cikk célja, hogy áttekintse a bilasztin jelenlegi bizonyítékait az allergiás rhinoconjunctivitis és urticaria kezelésében.

1.1. Hisztamin és allergia

A patofiziológiában számos mediátor vesz részt; a hisztamin azonban létfontosságú szerepet játszik az allergiás azonnali reakcióban . Amint egy allergén az Ig E-érzékenyített hízósejtekhez kerül, degranuláció indul be, ami hisztamin felszabadulását okozza. A hisztaminok hatásait számos receptor közvetíti, beleértve a H1, H2, H3 és H4 receptorokat, amelyek a G-fehérje-kapcsolt receptorok szupercsaládjába tartoznak . A hisztamin biológiai hatásait az allergiás reakcióban a H1 receptorok közvetítik, amelyek a g-fehérje-csatolt receptorok aktív és inaktív formáiban léteznek, amelyek egyensúlyban vannak egymással. A hisztamin agonistaként működik, amely az egyensúlyt az aktív oldalra tolja, ami olyan hatásokhoz vezet, mint az izomösszehúzódás, hörgőgörcs, az endothel áteresztőképességének felszabályozása, valamint az érzőidegek és a köhögési receptorok stimulálása . A H1-antihisztaminok inverz agonistaként működnek, amelyek az egyensúlyt az inaktív oldal felé terelik, és elnyomják a hisztamin hatásait. Mivel ezek a hatások nem valódi antagonisztikusak, hanem inkább a H1 receptorok aktív és inaktív formái közötti egyensúly elmozdulását jelentik, most a H1 antihisztamin kifejezés helyett a korábbi “antihisztamin antagonista” kifejezést használják .

1.2. Kémiai szerkezet és farmakodinamika

A nem szedáló antihisztaminok egy meglehetősen heterogén farmakológiai csoportba tartoznak. A bilasztin szerkezetileg nem származik más antihisztaminoktól. Az antihisztaminok piperidin-osztályába tartozik, akárcsak a loratadin, a deszloratadin és a fexofenadin (1. ábra).

A többi antihisztaminhoz hasonlóan a bilasztin is H1-receptor inverz agonista. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a bilasztin nagy specifikus affinitással rendelkezik a H1-receptorhoz, de nincs vagy nagyon alacsony affinitása van 30 másik vizsgált receptorhoz . A H1-receptor iránti affinitása 3 és 6-szor nagyobb, mint a cetiriziné, illetve a fexofenadiné. Patkányokon végzett in vivo vizsgálatok kimutatták a hisztamin által stimulált simaizom-összehúzódás, a hörgőgörcs, az endotél permeabilitás és a mikrovaszkuláris extravaszáció csökkenését . Humán populáción végzett in vivo vizsgálatok kimutatták a bőr hisztamin által kiváltott savó- és fáklyaválasz-aktivitásának gátlását, amely a bilasztin 20 mg-nál éppúgy kifejezett volt, mint a cetirizin 10 mg-nál .

1.3. Farmakokinetika

Egészséges felnőtteknél a bilasztin átlagos szájon át történő szisztémás elérhetőségét 61%-ról számolták be . Éhgyomri állapotban a bilasztin gyorsan felszívódik, de a felszívódás lelassul, ha étellel vagy gyümölcslével együtt veszik be. Úgy tűnik, hogy a csökkenés a bélnyálkahártya sejtek, az ún. szerves aniont szállító polipeptidek (OATP1A2) transzportaktivitásának downregulációjára vezethető vissza . Ezért ajánlott, hogy a bilasztint legalább egy órával étkezés előtt vagy legkorábban két órával étkezés után adják be . A 20 mg bilasztin maximális plazmakoncentrációja (220 ng/ml) 1,3 órával a beadás után volt, a felezési idő 14,5 óra, a plazmafehérjékhez való kötődés pedig 84-90% . A bilasztin nem megy át jelentős metabolizáción. Hozzávetőlegesen 95%-a érintetlenül ürül ki a széklettel (67%) vagy a vizelettel (33%) . A bilasztin nincs hatással a máj P450 (CYP) enzimrendszerére, és nincs bizonyíték más gyógyszerekkel való kölcsönhatásra, kivéve, hogy a bilasztin felszívódása megnő, ha ketokonazollal, eritromicinnel vagy diltiazemmel egyidejűleg szedik . Ezt a bélrendszeri transzporterekkel való valószínű kölcsönhatással magyarázták. A nem szedáló antihisztaminok fontos farmakokinetikai paramétereit és az ≥12 éves betegeknél ajánlott adagokat az 1. táblázat tartalmazza . Kevés bizonyíték van arra, ha van egyáltalán arra, hogy az egyes gyógyszerek közötti farmakokinetikai különbségek fontosak a klinikai alkalmazásban.

2. Módszertan

A PubMed irodalmi keresést 2000. január 1-jétől 2013. április 1-jéig végeztünk a bilasztin klinikai hatékonyságára vonatkozó randomizált, kontrollált vizsgálatok felkutatására. Ezt kiegészítették a bilasztinról szóló további cikkekkel és a hivatkozási listákban idézett, online forrásokból szerzett vagy a Berlin-Chemie A. Menarini Aps, Hilleroed, Dánia által szolgáltatott összefoglalókkal.

3. Eredmények

A szakirodalmi keresés 2 hatásossági vizsgálatot tárt fel allergiás rhinoconjunctivitisben , 1et évelő rhinitisben és 1et krónikus idiopátiás urticariában. A vizsgálatok áttekintését a 2. táblázat tartalmazza. Valamennyi vizsgálatot a gyógyszer feltalálója és gyártója, a FAES FARMA, S.A. szponzorálta, Bilbao, Spanyolország .

3.1. táblázat. Allergiás rhinoconjunctivitis

Amint a 2. táblázatban látható, 3 nagy vizsgálatot () végeztek a 20 mg szájon át szedhető bilasztinnal 12-70 éves, tüneteket mutató alanyokon. A vizsgálatok egységesen randomizált, kettős vak, kettős vak, párhuzamos csoportos, placebokontrollos, komparátor-kontrollos, multicentrikus és multinacionális vizsgálati tervvel készültek . A vizsgálatok közül kettőt Európában, egyet pedig Európában, Dél-Amerikában és Dél-Afrikában végeztek. Két vizsgálatban szezonális pollenallergiában szenvedő személyek vettek részt, egy vizsgálatban pedig poratkaallergiában és évelő rhinoconjunctivitisben szenvedő személyek. A bilasztint a deszloratadin 5 mg és a cetirizin 10 mg hatóanyagokkal hasonlították össze. Az egyik vizsgálatban a vakolt gyógyszert éhgyomri állapotban, 1-2 órával a reggeli előtt vették be ; a többi vizsgálatban egy órával a reggeli előtt vagy két órával a reggeli után . A két vizsgálatban a szezonális allergiás rhinoconjunctivitis két hétig tartó kezelésében a compliance megközelítőleg 100%-os volt minden kezelési csoportban . Az évelő nátha vizsgálatában a megfelelés megközelítőleg 96%-os volt minden kezelési csoportban.

A vizsgálatokban az elsődleges hatékonysági paraméter a görbe alatti terület volt a teljes nazális tüneti pontszám (orrdugulás, nátha, tüsszögés és orrviszketés) és a teljes nem nazális tüneti pontszám, amely minden vizsgálatban magában foglalta a szemviszketés, szemégés és szemvörösség pontszámát ; az egyik vizsgálatban azonban a szem idegen test érzése, könnyezés és viszkető fül és/vagy szájpadlás tünetei is szerepeltek . E tünetek mindegyikét az előző 12 órában naponta kétszer értékelték, egy 0-3-as súlyossági skálán osztályozva. A kiindulási értékekhez képest a teljes tüneti pontszám görbe alatti területe a placebóval, bilasztinnal vagy deszloratadinnal végzett kéthetes kezelés után 37,4%-kal, 48,9%-kal és 49,5%-kal csökkent (ANOVA; ) az egyik vizsgálatban és 47,4 (placebo), 65,2 (bilasztin) és 71,5%-kal (cetirizin) (ANOVA; ) egy másik vizsgálatban . Mindkét vizsgálatban a 20 mg bilasztin tünetcsökkentő hatását statisztikailag szignifikánsnak és a deszloratadin 5 mg, illetve a cetirizin 10 mg hatásával összehasonlíthatónak találták. Különböző másodlagos hatékonysági paraméterek támasztották alá ezeket a megállapításokat, és ezek közül néhányat külön-külön újra közzétettek az orrdugulás és a szemtünetek értékelésére . Valószínűleg a duplikált publikációk azért készültek, hogy még inkább kiemeljék a bilasztin hatékonyságát ezekre a specifikus tünetekre, mivel az antihisztaminok orrdugulásra és szemtünetekre vonatkozó hatékonyságának bizonyítékai eddig meglehetősen gyengék voltak.

Meglepő módon a harmadik multinacionális vizsgálatban a placebóval, a 20 mg bilasztinnal vagy a 10 mg cetirizinnel végzett 4 hetes kezelés során nem észleltek statisztikailag szignifikáns különbséget a hatékonysági paraméterekben . Egy post hoc elemzés azonban statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott a placebocsoportok közötti tüneti pontszámokban, mivel a dél-afrikai vizsgálati alanyok szignifikánsan magasabb pontszámot értek el, mint az európai vagy dél-amerikai vizsgálati alanyok. Ezenkívül a dél-afrikaiaknak magasabbak voltak az alappontszámaik, mint az európaiaknak és a dél-amerikaiaknak; hosszabb volt a kórtörténetük az évelő nátha miatt; nagyobb volt a súlyuk és a testtömegindexük; a dél-afrikaiak között statisztikailag szignifikánsan kevesebb volt a kaukázusiak száma, mint az európaiak és a dél-amerikaiak között. Az európai és dél-amerikai populációk post hoc hatékonysági elemzései statisztikailag szignifikáns tünetcsökkenést mutattak az aktív kezelésben részesülő csoportokban. A legfontosabb talán az, hogy a vizsgálat eredményei rávilágítottak a multinacionális vizsgálatok torzítási kockázatára.

Egy további vizsgálatot végeztek 74 tünetmentes, 18-55 éves, allergiás rhinitisben szenvedő 18-55 éves alanyon egy randomizált, kettős vak, kettős vak, placebokontrollos, keresztirányú vizsgálatban egyetlen európai helyszínen azzal a céllal, hogy megbecsüljék a 20 mg bilasztin egyszeri adagjának hatáskezdési idejét és hatástartamát . A vizsgálatot laboratóriumban végezték, ahol a vizsgálati személyeket levegőben terjedő fűallergénekkel fertőzték meg, majd aktív kezelést kaptak. Az elsődleges hatásossági paraméter az orrtünetek pontszáma volt, amelyet 6 órán keresztül 15 percenként, majd a beadást követően 22-26 órával ismét 15 percenként értékeltek. A bilasztin és a cetirizin tünetcsökkentő hatása egy órán belül megfigyelhető volt, és 26 órával később is kimutatható volt. A 120 mg fexofenadin hatékonysága az első 6 órában összehasonlítható volt a bilasztinnal és a cetirizinnel, de 22-26 óra elteltével statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt.

3.2. Krónikus csalánkiütés

A csalánkiütésről mindössze egy klinikai vizsgálat áll rendelkezésre (2. táblázat). Ez egy kettős vak, placebokontrollos, randomizált, párhuzamos csoportos, multinacionális vizsgálat volt 525 18-70 éves, krónikus idiopátiás urtikáriában szenvedő személyen . A felvételi kritériumok a 6 héten keresztül ≥3 alkalommal/hétenként előforduló krónikus urtikária dokumentált kórelőzménye és a 7 napos szűrési időszakban és a randomizáláskor ≥3 napon keresztül két urtikária tünet ≥2-es egyéni urtikária tüneti pontszáma volt. Az urtikária tüneti pontszám a viszketés súlyosságán, a bőrsömörök számán és a bőrsömörök maximális méretén alapult, amelyeket naponta reggel és este az előző 12 órás időszakban (tükrözve) értékeltek 4 pontos, 0-3-as skála segítségével. A teljes tüneti pontszámot a viszketés, a savók száma és a savók mérete pontszámok összegeként számították ki.

Az elsődleges végpont a kiindulási értékhez viszonyított átlagos változás volt a betegre reflektáló teljes urtikária tüneti pontszám görbe alatti területében. A napi 20 mg bilasztin (-115,21; konfidenciaintervallum -123,95-106,47) és a levocetirizin 5 mg (-125,50; konfidenciaintervallum 134,63-118,35) hasonló, összehasonlítható, statisztikailag szignifikáns tünetcsökkentő hatását találták a 28 napos értékelések során, mindkét kezelés statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a placebo (-81,50; konfidenciaintervallum -90,19-72,81) (ANOVA; ). A másodlagos hatékonysági kimeneti mérőszámok a vizsgáló tüneti pontszáma és a vizsgáló globális klinikai benyomása voltak. A másodlagos mérésekben a bilasztin és a levocetirizin egyformán hatékonyabb volt a placebónál, és a két aktív kezelés között nem volt különbség.

3.3. Életminőség

A bilasztin két vizsgálatában másodlagos életminőségi paraméterek szerepeltek . A szezonális allergiás rhinoconjunctivitis vizsgálatban a validált Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ) kérdőívet használták és töltötték ki az alanyok . A kérdőívben hét területet értékeltek (tevékenységkorlátozás, érzelmi funkció, szemtünetek, orrtünetek, nazális tünetek, nem nazális tünetek, gyakorlati problémák és alvásproblémák) egy 0-6-ig terjedő skálán. Az RQLQ összpontszám a placebocsoportban 1,3, a bilasztin- és a cetirizincsoportban pedig 1,6 ponttal csökkent. Bár a különbség statisztikailag szignifikáns volt, kérdéses, hogy a különbség milyen mértékben lehet releváns a valós életben. Ez vonatkozhat a krónikus idiopátiás csalánkiütéses betegséggel kapcsolatos vizsgálat másodlagos elemzéseire is, amelyek szerint a bilasztin és a levocetirizin javulást mutatott a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI) és a kellemetlen érzés és az alvásminőség értékelésére szolgáló önértékelő kérdőívek validált életminőségi mérőszámaiban .

3.4. Mellékhatások

A szezonális allergiás rhinoconjunctivitisben , évelő rhinoconjunctivitisben és urticariában szenvedő alanyokon végzett klinikai vizsgálatok következetesen jó tolerálhatóságot mutattak, a kezeléssel összefüggő mellékhatások előfordulása (15-30%) a placebo szintjén (19-28%) volt. A leggyakoribb mellékhatások a fejfájás, a szomnolencia, a szédülés és a fáradtság voltak. Súlyos mellékhatásokról nem számoltak be. Általában nem figyeltek meg eltéréseket a mellékhatásprofilokban a bilasztin és a hasonló aktív kezelések között. Egy párhuzamos csoportos vizsgálatban a bilasztin csoportban a cetirizin csoporthoz képest statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a somnolencia és a fáradtság előfordulása, de az ezeket a mellékhatásokat észlelő betegek száma alacsony volt () . Az adatokból nem lehet következtetéseket levonni, és az eredményeket nem reprodukálták.

A nem szedáló antihisztaminnal, a terfenadinnal kapcsolatos klinikai tapasztalatok jelentős halálozási kockázatot azonosítottak a szív elektromos vezetésének indukált zavarai (meghosszabbodott QT-intervallum) miatt. A terfenadint még az 1990-es években kivonták a forgalomból. Azóta nagy figyelmet fordítanak a kockázatra, amikor új antihisztaminokat fejlesztenek ki. Egy kettős vak, crossover vizsgálat 30 egészséges alanyon nem tudta kimutatni a bilasztin napi egyszeri 20 vagy 100 mg-os adagolásának szívre gyakorolt hatását .

3.5. Alkohol és vezetés

Tudott, hogy a nyugtató antihisztaminok fokozzák az alkohol hatását a szomnolenciára, a vezetésre és a pszichomotoros funkciókra . A nem szedáló antihisztaminok általában nem fejtik ki ezt a hatást, bár erről kevés beteg számolt be . Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a 20, 40 és 80 mg bilasztin és a 25 mg szedáló antihisztamin hidroxizin-hidroklorid 25 mg hatását vizsgálták a pszichomotoros funkciókra, amikor a gyógyszereket egészséges személyek standardizált alkoholfogyasztás mellett szedték . A pszichomotoros funkciókat objektív tesztekkel és szubjektív értékeléssel mérték. A bilasztin 80 mg esetében statisztikailag szignifikáns objektív és szubjektív szuppressziót figyeltek meg; a bilasztin 40 mg esetében csak szubjektív szuppressziót figyeltek meg; a 20 mg-os dózisnak nem volt hatása a placebóhoz képest. Ezt egy másik kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálat is alátámasztotta, amely a 20 és 40 mg bilasztin teszthajtó hatását értékelte egyszeri adagolás után és napi egyszeri adagolás után egy héten keresztül . Az elsődleges hatékonysági végpont az “oldalirányú helyzet standard eltérése” (SDLP) volt, az egyenes vezetési képesség objektív mérőszáma . A vizsgált bilasztin adagok esetében sem az egyszeri adagolás után, sem a napi egyszeri, egy héten át tartó adagolás után nem észleltek hatást.

4. Megbeszélés

A gyógyszer gyártója által szponzorált klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a napi egyszeri 20 mg bilasztin ugyanolyan hatékony, mint más, nem szedáló antihisztaminok a szezonális allergiás rhinoconjunctivitis és a krónikus idiopátiás urticaria kezelésében gyermekeknél és felnőtteknél 12, illetve 18 éves kortól. Figyelembe véve azokat a közelmúltbeli megfigyeléseket, amelyek szerint a gyártók által szponzorált klinikai vizsgálatok gyakrabban vezetnek kedvező hatásossági eredményekhez, mint a nem gyógyszergyártók által szponzorált vizsgálatok, azt lehet mondani, hogy további értékelésekre lehet szükség. Természetesen ez az érv megerősödhet, ha a bizonyítékok egy része duplikált publikációkon és post hoc elemzéseken alapul . További bizonyítékvizsgálatra van szükség az évelő rhinoconjunctivitisben szenvedő betegek esetében, akiknél az eddig rendelkezésre álló egyetlen tanulmány nem tudott hatást bizonyítani az elsődleges hatékonysági kimeneti mérőszámra. Ilyen értékeléseket kell végezni a rövid távú (hetek), valamint a középtávú (6-12 hónapos) kezelés során. Mindezek után talán nincs okunk feltételezni, hogy a bilasztin nem lenne ugyanolyan hatékony, mint más nem szedáló antihisztaminok az évelő rhinoconjunctivitisben . Valószínűleg ezért kapta meg a bilasztin a törzskönyvezést az évelő rhinoconjunctivitisre is, annak ellenére, hogy a betegek e speciális csoportjában a bizonyítékok post hoc másodlagos hatékonysági eredményméréseken alapulnak. Végül az a megfigyelés, hogy a bilasztin hatásos volt orrdugulás esetén, alátámasztja más, nemrégiben tett megállapításokat, miszerint az orális és intranazális, nem szedáló anti-H1 antihisztaminok, ellentétben azzal, amit korábban gondoltak, valóban hasznosak azoknál a betegeknél, akiknél az orrdugulás komoly gondot jelent . A nemzetközi irányelvek felülvizsgálatára lehet szükség e bizonyítékok fényében .

Az allergiás rhinoconjunctivitis és a csalánkiütés klinikai kezelésében a nem szedáló antihisztaminok hagyományos dózisai egyes betegeknél kevés hatást fejtenek ki, és gyakran a dózisnövelő stratégia választására kerülhet sor, amely . Bár az ilyen stratégiát a jelenlegi irányelvek támogatják, azt kell mondanunk, hogy egyelőre kevés bizonyítékkal rendelkezik. Tekintettel arra, hogy egy előzetesen közzétett, urtikáriás felnőtt betegeken végzett vizsgálat a 20, 40 és 80 mg bilasztin dózisfüggő tünetcsökkentő hatását találta, az allergiás rhinoconjunctivitisben szenvedő betegeknél végzett szigorú dózis-hatás vizsgálatok hasznosak lehetnek .

Éhgyomri állapotban a bilasztin gyorsan felszívódik, de a felszívódás lelassul, ha étellel vagy gyümölcslével együtt veszik be. Ezért ajánlott a bilasztint legalább egy órával étkezés előtt és legkorábban két órával étkezés után bevenni. Más forgalomban lévő, nem szedáló antihisztaminokra nem vonatkozik ez a korlátozás, és nem ismert, hogy az ajánlásnak van-e bármilyen hatása a bilasztin valós körülmények között a betegekre gyakorolt hatására. Ennek tisztázására vizsgálatokat kell végezni. Továbbá szükség van a farmakokinetika, a hatékonyság és a mellékhatások értékelésére külön gyermekpopulációkban, beleértve a négyévesnél fiatalabb gyermekeket is, akiknél a tablettától eltérő modulációk gyakran kényelmesebbek.

Az utóbbi években egyre nagyobb hangsúlyt kapott a komorbiditás és az általános tünetek, például a fáradtság és az életminőség romlása a szezonális és az évelő allergiás rhinoconjunctivitisben szenvedő betegeknél . Szükség van jól megtervezett klinikai vizsgálatokra, amelyek statisztikailag megalapozottan vizsgálják a bilasztin életminőségre gyakorolt hatását. Ez azonban más, nem szedáló antihisztaminokra is vonatkozik.

5. Következtetések

A napi egyszer 20 mg bilastin ugyanolyan hatásos, mint más nem szedáló antihisztaminok allergiás rhinoconjunctivitis és krónikus urticaria esetén. A bilasztin hatásos az allergiás rhinoconjunctivitisben szenvedő betegek valamennyi orrtünetére, beleértve az elzáródást és a szemtüneteket is. A bilasztin jól tolerálható. Éhgyomri állapotban a bilasztin gyorsan felszívódik, de a felszívódás lelassul, ha étellel vagy gyümölcslével együtt veszik be. Ezért ajánlott a bilasztint legalább egy órával étkezés előtt és legkorábban két órával étkezés után bevenni. A nemzetközi irányelveket felül kell vizsgálni az antihisztaminok orrdugulásra gyakorolt hatására vonatkozó bizonyítékok fényében. Szükség van a bilasztin farmakokinetikájának, hatékonyságának és mellékhatásprofiljának kutatására 12 év alatti gyermekeknél, valamint a dózis-hatás értékelésére és az életminőségre gyakorolt hatások felmérése céljából szigorúan megtervezett vizsgálatokra.