Clinical characteristics and outcomes of Richter transformation: experience of 204 patients from a single center

Abstract

A krónikus limfocita leukémiából (CLL) kialakult Richter-transzformáció természetes lefolyása, prognosztikája és optimális kezelése nem jól meghatározott. Az 1993 és 2018 között diagnosztizált, biopsziával igazolt Richter-transzformáció (diffúz nagy B-sejtes limfóma vagy magas fokú B-sejtes limfóma, n=204) nagy sorozatának klinikai jellemzőiről és kimeneteléről számolunk be. A 67,0 hónapos medián követési idő után a medián teljes túlélés (OS) 12,0 hónap volt. Azoknak a betegeknek, akiket korábban nem kezeltek CLL miatt, szignifikánsan jobb volt az OS (medián 46,3 vs. 7,8 hónap; P<0,001). Az emelkedett laktát-dehidrogenázzal (medián 6,2 vs. 39,9 hónap; P<0,0001) vagy TP53-zavarral (medián 8,3 vs. 12,8 hónap; P=0,046) rendelkező betegek OS-je rosszabb volt, mint azoké, akiknek nem volt. Az immunglobulin nehézlánc változó régiójának génmutációja, a származási sejt, a Myc/Bcl-2 kettős expressziója és a MYC/BCL2/BCL6 kettős/tripla-hit státusz nem állt összefüggésben az OS-szel. A többváltozós Cox-regresszióban az emelkedett laktát-dehidrogenáz , a korábbi CLL-kezelés (HR 2,0, 95%CI: 1,2-3,5; P=0,01) és az idősebb életkor (HR 1,03, 95%CI: 1,01-1,05; P=0,01) rosszabb OS-hez társult. Huszonnégy (12%) betegnél végeztek őssejt-transzplantációt (20 autológ és 4 allogén), és a transzplantáció utáni medián túlélésük 55,4 hónap volt. Összefoglalva, a Richter-transzformáció általános kimenetele rossz. A kezeletlen CLL-es betegeknél kialakult Richter-transzformáció túlélése szignifikánsan jobb. Az őssejt-transzplantáció előnyös lehet a kiválasztott betegek számára.

Bevezetés

A Richter-transzformáció (RT) a krónikus limfocita leukémia (CLL) agresszív limfómává alakulását jelenti. Először Dr. Maurice Richter írta le 1928-ban a “nyirokcsomók retikuláris sejtes szarkómájának” egy gyorsan halálos kimenetelű esete kapcsán, amely “nyirokcsomó leukémia” hátterében alakult ki.1 Az RT az esetek több mint 90%-ában diffúz nagy B-sejtes limfómával (DLBCL), 5%-ban vagy annál kevesebb esetben klasszikus Hodgkin-limfómával jelentkezik. A DLBCL típusú RT előfordulása évente körülbelül 0,5-1% az újonnan diagnosztizált CLL-es betegek körében,2 és az RT általános előfordulási gyakorisága a CLL-es betegek körében több publikált tanulmány szerint körülbelül 2-10%.53 Az RT-vel összefüggő jelentett kockázati tényezők közé tartoznak: előrehaladott stádium, nagy nyirokcsomók (> 3 cm), mutáció nélküli immunglobulin nehézlánc változó régió gén (IGHV), del(17p), TP53 mutáció, NOTCH1 mutáció és sztereotip B-sejt receptor (BCR).1162

Klinikailag az RT gyakran agresszívan jelentkezik, gyorsan megnagyobbodó lymphadenopathiával, feltűnő konstitúciós tünetekkel (láz, éjszakai izzadás és akaratlan fogyás), emelkedett LDH-val és gyakori extranodális szöveti érintettséggel3. Az RT kezelése kihívást jelent. A de novo DLBCL kezelésére használt standard R-CHOP séma korlátozott hatékonyságú a DLBCL-típusú RT-ben.12 A magasabb intenzitású kemoterápia nem javítja az eredményeket.1813 Az őssejt-transzplantációt (SCT) vizsgálták RT-ben, és úgy tűnik, hogy egyes esetekben relatív hosszú távú túléléssel jár.2319 Összességében az RT rossz prognózissal rendelkezik, a medián túlélés mindössze 1-2 év.53

A CLL kezelésének színtere drámaian megváltozott több új célzott hatóanyag megjelenésével, mint például a Bruton-tirozinkináz (BTK) gátló ibrutinib és acalabrutinib, a foszfoinozit-3-kináz δ (PI3Kδ) gátló idelaliszib és duvelisib, valamint a B-sejtes limfóma 2 (BCL-2) gátló venetoklax. Nem világos, hogy ezek az új szerek befolyásolják-e az RT kockázatát, prognózisát és kezelését. De novo DLBCL-ben a származási sejt (COO), a Myc és Bcl-2 kettős expressziója, valamint a MYC, BCL2 és/vagy BCL6 génátrendeződések prognosztikus szerepe jól ismert2924. Ugyanakkor ezeknek a molekuláris markereknek a DLBCL-típusú RT kimenetelére gyakorolt potenciális hatását nem vizsgálták alaposan.

Ebben a tanulmányban egy egyetlen központból származó, több mint két évtizedes, az új szerek korszakát is magában foglaló (2012-től napjainkig) RT-betegek nagy sorozatának (n=204) klinikai jellemzőiről, kezelési mintázatáról és kimeneteléről számolunk be. A korábbi CLL-kezelés lehetséges prognosztikai hatását, valamint a CLL-hez és a RT-hez kapcsolódó molekuláris markereket is vizsgáltuk.

Módszerek

Betegek

Ezt a vizsgálatot a Mayo Clinic intézményi felülvizsgálati bizottsága hagyta jóvá. Minden beteget a Mayo Clinic CLL adatbázisából azonosítottak, amely a Mayo Clinic (Rochester, MN, USA) hematológiai osztályán értékelt konzekvens CLL-betegeket tartalmazza. 31302 olyan CLL-beteget azonosítottak az adatbázisból, akiknél 1993 áprilisa és 2018 áprilisa között biopsziával igazolt RT alakult ki. Ebben a tanulmányban a DLBCL-re irányuló RT-re összpontosítottunk (beleértve a magas fokú B-sejtes limfómát, például a kettős/tripla-hit limfómát, amelyet ma MYC és BCL2 és/vagy BCL6 átrendeződésekkel rendelkező magas fokú B-sejtes limfómaként ismerünk); a Hodgkin-limfómává vagy más szövettanúvá történő átalakulásokat kizártuk. A klinikai, patológiai és molekuláris jellemzőket, valamint a CLL-fázisban végzett összes kezelési információt az adatbázisból vették ki. A klinikai, patológiai és molekuláris jellemzőket , a kezelés lefolyását, a kezelőorvos által meghatározott, a kezelésre adott klinikai választ és az RT utáni túlélési információkat kórlapok áttekintésével gyűjtötték össze. Az IHC esetében a pozitivitás határértéke a Myc esetében 40%, a Bcl-2 esetében 50% volt. Intézményünk 2012-ben kezdte el rutinszerűen vizsgálni a Myc expresszióját IHC-vel és a MYC átrendeződését FISH-vel minden DLBCL-esetben; ezért az ezt megelőzően RT-vel diagnosztizált betegek IHC- és FISH-eredményeiről hiányzik információnk.

Statisztikai elemzés

A RT diagnózisának időpontját az RT patológiai diagnózisához vezető biopszia időpontjaként határoztuk meg. Az átalakulásig eltelt időt a CLL diagnózisától az RT diagnózisáig eltelt időnek tekintettük. A teljes túlélést (OS) az RT diagnózisa és a bármilyen okból bekövetkező halál között eltelt időként határoztuk meg. Az eseményig eltelt időt Kaplan-Meier-módszerrel elemezték. Az OS és a különböző tényezők közötti összefüggések elemzésére Cox-féle arányos veszélyességi modelleket alkalmaztak. A P<0,05 értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintették. Minden statisztikai elemzést a SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA) programban végeztünk.

Eredmények

Klinikai jellemzők a krónikus limfocitális leukémia fázisában

Egyszerre 204 olyan CLL-es beteget azonosítottak, akiknél RT alakult ki. A CLL diagnózisakor fennálló alapjellemzőket az S1 online kiegészítő táblázat tartalmazza. A medián életkor a CLL diagnózisakor 62 év volt (22-85 év közötti tartomány), és 148 (72,5%) beteg férfi volt. A 100 vizsgált beteg közül hetvenegy (71,0%) mutáció nélküli IGHV-t mutatott. A CLL FISH a 130 beteg közül 33 (25,4%) esetében del(17p)-t, 18 (13,8%) esetében del(11q)-t, 19 (14,6%) esetében pedig 12-es triszómiát mutatott ki. A 71 betegből 47 (66,2%) magas vagy nagyon magas kockázatú volt a CLL-IPI-pontszám (≥4) alapján.

Klinikai jellemzők a Richter-transzofrmációs diagnózis felállításakor

A transzformációig eltelt idő átlagosan 4,7 év volt (tartomány 0-34,5) (1. táblázat). Az RT előtt 69 (33,8%) beteg nem részesült CLL-kezelésben, 108 (52,9%) csak kemoimmunterápiában (CIT), és 27 (13.2%) kapott legalább egy új hatóanyagot (idelaliszib, ibrutinib vagy venetoklax) CLL kezelésére; 19 beteg kapott korábban CIT-t, és az új hatóanyagokra alakult ki RT (17 ibrutinib, 1 idelaliszib, 1 venetoklax), 6 beteg kapott korábban új hatóanyagokat, és a későbbi kezelésre alakult ki RT (1 rituximab-bendamusztin, 3 rituximab-kortikoszteroid és 2 csak rituximab), 2 másik betegnél pedig a frontvonalbeli ibrutinibre alakult ki RT. Az RT-t megelőző CLL-terápiás sorok mediánja 2 volt (tartomány 0-13).

1. táblázat: Klinikai jellemzők a Richter-transzformáció diagnózisakor 204 betegnél.

Harminchárom betegnél 2002 előtt (amikor a rituximab még nem volt rutinszerűen elérhető), 70 betegnél 2002 és 2011 között, 101 betegnél pedig 2012-ben vagy később (amikor az ibrutinib már elérhetővé vált) diagnosztizálták az RTt. Az RT diagnózisakor a medián életkor 69 év volt (30-88 év között). A 125 betegből 62-nél (49,6%) volt terjedelmes betegség (≥ 5 cm). A Hans-algoritmus szerinti COO 100 betegből 31-nél (31,0%) és 100 betegből 69-nél (69,0%) csíraközpontú B-sejt-szerű (GCB), illetve nem GCB volt. A Myc és a Bcl-2 IHC pozitív volt 43-ból 31 esetben (72,1%), illetve 103-ból 83 esetben (80,6%); 56-ból 27 esetben (48,2%) kettős expresszor volt. A MYC, BCL2 és BCL6 átrendeződés pozitív volt FISH-vel 68-ból 18 esetben (26,5%), 34-ből 10-ben (29,4%), illetve 31-ből 4-ben (12,9%); 66-ból 8 (12,1%) kettős/tripla-expresszoros volt. A 131 beteg közül 45-nél (34,4%) del(17p) vagy TP53-mutáció, azaz TP53-zavar volt. A CLL és az RT 21 betegből 9 (42,9%) esetében nem állt klonális kapcsolatban.

Richter-transzformáció kezelése és kimenetele

A RT első vonalbeli kezelésének mintáját a 2. táblázat mutatja. A leggyakrabban alkalmazott első vonalbeli kezelés az R-CHOP-szerű kezelés volt (n=114, 65,5%). Tizenkét beteg (6,9%) platina- vagy nagy dózisú citarabin tartalmú kemoterápiában részesült; 21 beteg (12,1%) egyéb kemoterápiában részesült (6 DA-EPOCH-R-szerű sémával, 15 egyéb, köztük ProMACE-CytaBOM, R-CEPP, infúziós CDE, R-CVP, R-bendamusztin, R-gemcitabin/prednizon, nagy dózisú metotrexát-alapú séma). Tizenkilenc (10,9%) beteg kapott új szereket: ibrutinib (n=4), venetoclax (n=1), ibrutinib plusz venetoclax (n=3), pembrolizumab (n=7), pembrolizumab plusz ibrutinib (n=1), CD19 monoklonális antitest (n=1), everolimus (n=1), everolimus plusz panobinostat (n=1). Nyolc (4,6%) beteg kapott palliatív terápiát, amelyet rituximab, kortikoszteroidok, sugárterápia formájában definiáltak, önmagában vagy kombinációban.

2. táblázat: A Richter-transzformáció (RT) első vonalbeli kezelési módszerei krónikus limfocitális leukémiában (CLL) szenvedő betegeknél.

A 150 beteg közül 54 (36,0%) esetében teljes válasz (CR), 37 (24,0%) esetében részleges válasz (PR), 18 (12,0%) esetében stabil betegség (SD) és 42 (28,0%) esetében progresszív betegség (PD) volt az első vonalbeli kezelésre adott klinikai válasz (a kezelőorvos értékelése). Az RT utáni medián követési idő 67,0 hónap volt, és összesen 150 haláleset történt. A medián OS az RT diagnózist követően 12,0 hónap volt (1A. ábra).

1. ábra A Richter-transzformáció (RT) diagnózisát követő teljes túlélés (OS) a teljes kohorszban és a korábbi krónikus limfocitális leukémia (CLL) kezelési státusza szerint. (A) OS az összes beteg esetében. (B) OS a korábbi CLL-kezelési státusz szerint. (C) OS a CLL és az RT közötti időbeli kapcsolat szerint a korábban kezeletlen CLL-ben szenvedő betegeknél. (D) OS a korábban kezelt CLL-es betegeknél a terápiás sorok szerint. (E) OS a korábbi CLL-kezelési kategória szerint.

A túlélést a klinikai és molekuláris tényezők és a kezelés szerint a 3. táblázat foglalja össze. A medián OS szignifikánsan jobb volt azoknál a betegeknél, akik nem részesültek CLL-kezelésben, mint azoknál, akik bármilyen CLL-kezelésben részesültek: a medián OS 46,3 vs. 7,8 hónap (P<0,001) (1B ábra). A 69 CLL-kezelésben nem részesülő beteg közül 31 betegnél egyidejűleg volt CLL és RT (azaz a CLL diagnózisát követő 3 hónapon belül RT diagnózis), a medián OS 66,9 hónap volt; a többi 38 betegnél, akiknél szekvenciálisan volt CLL és RT (a transzformáció medián ideje 55,5 hónap), a medián OS 29,4 hónap volt (P=0,25) (1C ábra). A 135, CLL-kezelésben részesült beteg közül a csak egy sor CLL-kezelésben részesült betegek (n=31) OS-je tendenciaszerűen jobb volt, mint a két vagy több sor CLL-kezelésben részesült betegeké (n=104), az OS mediánja 15,3 hónap volt, szemben az 5,8 hónappal (P=0,09) (1D ábra). Azoknál a betegeknél, akik csak CIT-t kaptak, illetve azoknál, akik legalább egy új CLL-gyógyszert kaptak, a medián OS 7,1, illetve 12,0 hónap volt (P=0,28) (1E ábra).

3. táblázat.A Richter-transzformáció (RT) diagnózisát követő medián teljes túlélés (OS) az RT diagnózisakor fennálló klinikai jellemzők vagy az RT első vonalbeli kezelési módja szerint.

A fiatalabb (életkor≤65) és az idősebb (életkor>65) RT-s betegek között nem volt jelentős különbség a medián OS-ben, a medián OS 13,3 vs. 11,3 hónap volt (P=0,07) (2A ábra). Az emelkedett LDH-val rendelkező betegek OS-je rosszabb volt, mint a normális LDH-val rendelkezőké, a medián OS 6,2 versus 39,9 hónap (P<0,0001) (2B ábra). A terjedelmes betegség (≥5 cm-es csomóméret) nem járt együtt rosszabb OS-sel (8,0 vs. 14,6 hónapos medián OS; P=0,13) (S1. online kiegészítő ábra). A TP53-rendellenességgel rendelkező betegek OS-je rosszabb volt, mint a TP53-rendellenesség nélküli betegeké (OS medián 8,3 vs. 12,8 hónap; P=0,046) (2C ábra). Más molekuláris jellemzők, beleértve az IGHV-mutációt (S2. online kiegészítő ábra), a DLBCL COO (S3. online kiegészítő ábra), a Myc/Bcl-2 kettős expressziója (2D. ábra), a MYC/BCL2/BCL6 kettős/tripla-hit státusz (S4. online kiegészítő ábra), valamint a CLL és az RT klonális kapcsolata (S5. online kiegészítő ábra) nem befolyásolta az RT túlélést.

2. ábra: Teljes túlélés (OS) a Richter-transzformáció (RT) diagnózisát követően klinikai és molekuláris tényezők szerint. (A) OS az RT diagnózisakor betöltött életkor szerint. (B) OS a laktát-dehidrogenáz (LDH) szerint az RT diagnózisakor. (C) OS a TP53-rendellenesség státusza szerint. (D) OS a Myc és a Bcl-2 kettős expressziós státusza szerint.

Multi-variábilis Cox-regressziós modellben megvizsgáltuk az életkor (folyamatos), az LDH (normális vs. emelkedett), a korábbi CLL-kezelés (kezeletlen vs. kezelt) és a TP53-rendellenesség összefüggését az RT túléléssel; azt találtuk, hogy az emelkedett LDH (HR 2,3, 95%CI: 1,3-4,1; P=0.01), a korábbi CLL-kezelés (HR 2,0, 95%CI: 1,2-3,5; P=0,01) és kisebb mértékben az idősebb életkor (HR 1,03, 95%CI: 1,01-1,05; P=0,01), de nem a TP53-zavar (HR 1,3, 95%CI:0,8-2.1; P=0,31), rosszabb OS-hez társult.

A R-CHOP-szerű kezeléssel kezelt betegek (n=114) medián OS-je 15,3 hónap volt (S6. online kiegészítő ábra). A platina- vagy nagy dózisú citarabin tartalmú kemoterápiával kezelt betegek (n=12) OS mediánja 14,6 hónap volt (P=0,82 vs. R-CHOP-szerű). Az egyéb kemoterápiával kezelt betegek (n=21) OS mediánja 12,8 hónap volt (P=0,66 vs. R-CHOP-like). Az új szereket első vonalbeli RT-kezelésként kapó 19 betegnél a medián OS 10,9 hónap volt (P=0,12 vs. R-CHOP-szerű). A palliatív terápiában részesülő betegek (n=8) OS mediánja 6,1 hónap volt (P=0,01 vs. R-CHOP-szerű).

A PR vagy jobb eredmény elérése után 24 (11,8%) betegnél végeztek SCT-t: 20 autológ és 4 allogén. Az SCT-n átesett 24 beteg klinikai jellemzőinek részleteit az S2. online kiegészítő táblázat tartalmazza. Az RT diagnózisakor a medián életkor 62 év volt (tartomány 41-73). Tíz beteg nem részesült korábbi CLL-kezelésben. Tizenkilenc beteg 1-2 soros kezeléssel PR vagy jobb eredményt ért el, mielőtt SCT-re került sor. Az RT diagnózisától az SCT-ig eltelt idő mediánja 6 év volt.8 hónap (tartomány 3,3-42,3). A négy allogén SCT-beteg közül egy sem halt meg, bár háromuk esetében az SCT utáni követés még mindig viszonylag rövid volt (3A. ábra). A 20 autológ SCT-beteg közül tizenháromnak az SCT utáni túlélése meghaladta a két évet (3A. ábra). Összességében a 24 SCT-beteg medián túlélési ideje 55,4 hónap volt (3B ábra).

3. ábra Az őssejt-transzplantáción (SCT) átesett 24 Richter-transzformációban (RT) szenvedő beteg túlélési eredményei. (A) Az RT diagnózisától az SCT-ig eltelt időt (kék) és az SCT utáni túlélést (piros; a számok az SCT utáni túlélést jelzik hónapokban) bemutató úszódiagram. (B) Az összes SCT-n átesett beteg SCT utáni túlélése. CI: konfidenciaintervallum.

Diszkusszió

Tudomásunk szerint ez a legnagyobb sorozat a biopsziával igazolt DLBCL-típusú RT-vel kezelt CLL-betegek hosszú követési idővel rendelkező sorozata. Eredményeink azt mutatták, hogy a DLBCL-típusú RT-vel kezelt betegek prognózisa összességében rossz, a medián OS mindössze 12 hónap volt. A korábbi CLL-kezelésben nem részesült RT-vel kezelt betegek OS-je szignifikánsan jobb volt, a medián OS körülbelül négy év volt.

Egyedülálló eredményünk, hogy a korábbi CLL-kezelésben nem részesült betegek kimenetele kedvező volt. Ennek a megállapításnak további bizonyítékát szolgáltatta az újonnan diagnosztizált RT-ben CHOP-pal kombinált aa-tumumab korábbi fázis II. vizsgálata, ahol a korábbi CLL-kezelést nem kapott betegek OS-e szignifikánsan jobb volt (medián elérhetetlen 24 hónap vs. kb. 6 hónap).32 A közelmúltban végzett dán nemzeti CLL-regiszteres RT-vizsgálat (8 éven keresztül, többféle szövettan esetén) szintén hasonló eredményeket mutatott, a kezeletlen CLL-es betegeknél 6,16 év volt a medián OS, míg a kezelt CLL-es betegeknél 1,49 év.11 Az ezekben a tanulmányokban megfigyelt OS-különbségeket a kezeletlen betegek eltérő biológiája okozhatja. Ezen megállapításon túlmenően a mi vizsgálatunkban a csak egy sor CLL-terápiában részesült RT-s betegeknél tendenciaszerűen jobb OS volt, mint azoknál, akik két vagy több sor korábbi CLL-terápiában részesültek, és két másik vizsgálat is kimutatta, hogy a kevesebb sor korábbi CLL-terápia jobb RT-túléléssel járt együtt,1918 ami alátámasztja azt a hipotézist, hogy a kevesebb CLL-terápia kevesebb RT kemorezisztenciával járhat együtt. Megjegyzendő, hogy azok a betegek, akiknél három hónapon belül CLL-t és RT-t diagnosztizáltak (egyidejű RT-ként definiálva), különösen kedvező kimenetelűek voltak, a medián OS körülbelül hat év volt. Gyanítjuk, hogy az egyidejű RT esetek nagyobb valószínűséggel voltak klonálisan függetlenek (a CLL-től), és hasonlítanak a de novo DLBCL-re. Ez a szempont jövőbeli vizsgálatokat igényel. Adataink alapján az egyidejű RT-ben szenvedő betegek számára előnyös lehet a de novo DLBCL-re jellemző terápia.

A TP53-zavar (azaz del(17p) és/vagy TP53-mutáció) az egyváltozós elemzésben az RT rosszabb prognózisához társult, összhangban számos korábbi vizsgálattal.343218128 Megjegyzendő, hogy a TP53-zavar nem volt független prognosztikai tényező az OS szempontjából a mi vizsgálatunkban végzett többváltozós elemzésben. Rossi és munkatársai kimutatták, hogy a TP53-rendellenesség független prognosztikai tényezője volt az RT túlélésnek8. Négy másik tanulmány nem vizsgálta a TP53 szomatikus mutációját, és ellentmondásos eredményekről számolt be a del(17p) független prognosztikai szerepét illetően.3433128 Mivel a mi betegeink közül csak 27 (13%) esett át TP53 szomatikus mutáció vizsgálaton, valószínűleg alábecsültük a TP53-rendellenességgel rendelkező RT-betegek arányát, és így valószínűleg alábecsültük e molekuláris rendellenességnek az RT kimenetelére gyakorolt negatív hatását kohorszunkban.

A COO, a kettős expresszor és a kettős találati státusz prognosztikus szerepe de novo DLBCL-ben jól ismert.2924 Ebben a vizsgálatban azt találtuk, hogy ezek a molekuláris markerek nem voltak prognosztikusak a RT túlélését illetően. Eyre és munkatársai kimutatták, hogy a COO és a Myc expressziós státusz nem befolyásolta az RT túlélését az O-CHOP vizsgálatban,32 és Fidai és munkatársai kimutatták, hogy a MYC és/vagy BCL2 genetikai elváltozások nem befolyásolták az RT kimenetelét egy retrospektív vizsgálatban.33 Az RT és a de novo DLBCL valószínűleg különböző betegségek, tekintettel az ismert eltérő genomiális eltérésekre,355 és ezért a COO és a kettős expresszor/dupla-hit státusz hatása eltérő lehet. Meg kell jegyeznünk, hogy a COO és a double expressor/double-hit státusz molekuláris jellemzése nem volt teljes a mi adathalmazunkban, és ezen eredmények értelmezését óvatosan kell végezni.

A többi releváns prognosztikai tényező tekintetében az idősebb életkor és az emelkedett LDH rosszabb OS-hez társult RT esetén, összhangban az MD Anderson adataival.19 A CLL és az RT közötti klonális kapcsolatról beszámoltak, hogy kritikus prognosztikai tényező, a klonálisan nem rokon RT esetében sokkal jobb kimenetelű volt.368 A párosított CLL és RT minták beszerzésének nehézsége (az RT diagnózisakor) és a rutin klinikai gyakorlatunkban az egyetemes értékelés hiánya miatt csak korlátozott számú (<5%) olyan esetről rendelkezünk, amelyekben a CLL és az RT klonális kapcsolatáról beszámoltak. Ez a nehézség összhangban van a több különböző akadémiai központban megosztott klinikai tapasztalatokkal. Bár nem láttunk statisztikailag szignifikáns összefüggést a klonális kapcsolat és a RT túlélés között, ezt nem szabad olyan bizonyítéknak tekinteni, amely ellentétes a korábbi tanulmányokkal. A CLL IGHV mutációs státusza a mi vizsgálatunkban nem volt kapcsolatban a RT túléléssel. A korábbi tanulmányok ellentmondásosak voltak a CLL IGHV-mutáció RT túlélésben betöltött prognosztikai szerepét illetően, két tanulmányban (az egyikben csak egyváltozós elemzésben, a másikban csak 16 RT-beteggel)3411 pozitív összefüggésről számoltak be, más tanulmányokban nem.188 Továbbra is tisztázatlan, hogy a CLL IGHV mutációs státusza összefügg-e a RT kimenetelével.

A mi kohorszunkban a CLL kezelésében legalább egy új hatóanyagot (túlnyomórészt ibrutinibet) kapó RT-s betegek OS mediánja 10,9 hónap volt, ami hasonló azokhoz, akiknek a CLL-jét csak CIT-vel kezelték, és kedvezően hasonlít a korábbi adatokhoz.3937 Számos tanulmány kimutatta, hogy az új szerekre kialakult RT rossz kimenetelű volt, a medián OS körülbelül 2-3,5 hónap volt, ha ibrutinibre3937 , és körülbelül 12 hónap, ha venetoklaxra.40 Ezekben a tanulmányokban az RT-t elsősorban R-CHOP- vagy R-EPOCH-szerű sémákkal kezelték. A korábban CLL kezelésére új szerekkel kezelt RT betegeink körülbelül kétharmadát kezelték új szerekkel (pl. pembrolizumab, ibrutinib és venetoclax stb.), és csak egyharmadukat kezelték R-CHOP-szerű vagy más kemoterápiával első vonalban. Az új szerek hatékonyságáról az RT kezelésében számos tanulmány számolt be.4641 Például a pembrolizumab biztató hatékonyságot mutatott az RT-ben szenvedő betegeknél, különösen azoknál, akik korábban ibrutinibnek voltak kitéve.43 A nivolumab ibrutinibbal kombinálva és a pembrolizumab umbralisibbal és ublituximabbal kombinálva szintén biztató aktivitást mutatott az RT kezelésében.4745 A fenti vizsgálatokon kívül BTK-gátlók (NCT03899337), PI3K-gátlók (NCT03884998) és/vagy venetoclax (NCT03054896) alapú kombinált kezelések (kemoterápiával vagy anélkül) és más szerek, például immunmoduláns gyógyszer, lenalidomid (NCT03113695, NCT02005289), a MOR208 (NCT02005289) és a CD3/CD19 bispecifikus blinatumumab antitest (NCT03121534, NCT03931642), amelyeket aktívan tesztelnek az RT klinikai vizsgálataiban. A kiméra antigénreceptoros (CAR) T-sejtek szintén ígéretesnek mutatkoznak az RT48 kimenetelének javításában, és klinikai vizsgálatokban tovább tesztelik őket (NCT03484702). Összességében az új szerek (pl. pembrolizumab/nivolumab, ibrutinib és venetoclax) nagyon ésszerű választásnak tűnnek azoknál a betegeknél, akiknél RT alakul ki, miközben a célzott szerek (pl. ibrutinib, venetoclax, idelaliszib) valamelyikét kapják CLL kezelésére. Fontos azonban megjegyezni, hogy a több vizsgálatból származó ígéretes eredmények ellenére4841 egyértelműen további fejlesztésekre van szükség a hatékonyság növelése és az optimális betegek kiválasztása érdekében a különböző új szerekhez.

A kohorszunkban az SCT-n átesett betegek (n=24, 11,8%) összességében kedvező kimenetelűek voltak, az SCT utáni túlélés mediánja 55,4 hónap volt. Az SCT szerepét az RT kezelésében már korábban is vizsgálták.2219 Az MD Anderson kohorszban 148 RT-betegből 20 (13,5%) folytathatta az SCT-t (3 autológ, 17 allogén), és hét beteg, akiknél allogén SCT-t végeztek konszolidáció céljából, kedvező kimenetelű volt, a 3 éves OS 75% volt.19 A European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) retrospektív tanulmánya kimutatta, hogy a posztremissziós SCT előnyös lehet az RT-betegek egy alcsoportjának, az autológ SCT esetében a 3 éves OS 59%, az allogén SCT esetében 36% volt.20 Két nemrégiben végzett, egyetlen intézményben végzett vizsgálat szintén az allogén SCT némileg kedvező kimeneteléről számolt be RT-betegek esetében, az egyik vizsgálatban a 2 éves OS 44%, a másikban a 4 éves OS 50% volt.2221 Ezek az adatok összességében azt sugallják, hogy az RT-betegek egy részének előnyös lehet az SCT. Az adatok értelmezésekor tisztában kell lenni a lehetséges szelekciós torzítással, pl. a betegeknek viszonylag fiatalnak és jó állapotban kell lenniük ahhoz, hogy SCT-re kerülhessen sor. Például a mi SCT-kohorszunk 24 betegéből 10 nem részesült korábbi CLL-kezelésben; a betegek viszonylag fiatalabbak voltak, és a legtöbb beteg 1-2 soros RT-terápiával kedvező választ ért el, majd ezt követően került sor SCT-re. Lényegesen több autológ (n=20), mint allogén (n=4) SCT-t alkalmaztunk. Míg az allogén SCT mind a CLL-, mind az RT-klónt célozza, az autológ SCT elsősorban az RT-klónt irtja ki, és megkíméli az allogén SCT-vel járó nemkívánatos magas nem visszaesési mortalitást.

Vizsgálatunk azt mutatja, hogy az RT általában rossz klinikai eredményekkel jár. Mivel azonban heterogén betegségről van szó, kimenetelét jelentősen befolyásolja a korábbi CLL-terápiás státusz. A korábbi CLL-terápiát követő RT-nél megfigyelt rossz túlélés egyik oka lehet a CLL-klónok ismert potenciálja, hogy a terápia nyomása alatt klonális evolúciónak indulnak.5049 Újabb megközelítést javasolunk az RT kezelésére a korábbi CLL-terápiás státuszuk alapján. A kezelés-naiv betegeknél és a klonálisan nem kapcsolódó DLBCL-ben szenvedő betegeknél az immunkémoterápia, különösen az R-CHOP-szerű sémák a preferált megközelítés ezen RT kezelésében. A célzott CLL-terápiáknak (beleértve a kinázgátlókat és a BCL-2-gátlót) vagy korábbi kemoimmunterápiáknak kitett betegek esetében a RT kezelésében valószínűleg új szereket, immunterápiát és/vagy sejtterápiát kellene beépíteni a klinikai vizsgálatokba. Az SCT-konszolidációt továbbra is fontolóra kell venni azoknál az RT-betegeknél, akik jó terápiás választ érnek el. Teljes mértékben arra számítunk, hogy az RT biológiája tovább fog fejlődni a CLL változó tájképével együtt, mivel az új szerekkel történő kezelés erőteljesen az első vonalba kerül. Ezt alátámasztandó, a közelmúltbeli adatok azt jelezték, hogy az új szerek hatására kialakult RT 70-80%-ában TP53-rendellenesség és/vagy komplex kariotípus volt, mindkettő rossz kimenetelű RT prognosztikai tényezője.39 Reméljük, hogy tanulmányunk további értékes információkkal szolgálhat az RT jelenlegi kezelésével kapcsolatban, és rámutathat a jövőbeli klinikai vizsgálatok és biológiai tanulmányok szempontjából érdekes területekre is.

Lábjegyzetek

• A cikk legfrissebb információit, az online kiegészítéseket és a szerzőséggel kapcsolatos információkat & közzétételek az online változatban találja: www.haematologica.org/content/105/3/765
• FinanszírozásA tanulmányt a National Institute of Health Lymphoma SPORE CA 97274 és K23 CA160345, K12 CA090628, a Richard M. Schulze Family Foundation for Awards in Cancer Research, a Fraternal Order of Eagles Cancer Research Fund és a Predolin Foundation támogatásával támogatták. SAP és SSK a National Cancer Institute K12 CA090628 ösztöndíjának kedvezményezettjei (Paul Calabresi Career Development Award for Clinical Oncology).

• Received April 8, 2019.
• Accepted June 12, 2019.

1. Richter MN. A nyirokcsomók generalizált retikuláris sejtes szarkómája nyirokcsomó-leukémiával társulva. Am J Pathol. 1928; 4(4):285-292. PubMedGoogle Scholar
2. Parikh SA, Rabe KG, Call TG. Diffúz nagy B-sejtes limfóma (Richter-szindróma) krónikus limfocitás leukémiában (CLL) szenvedő betegeknél: újonnan diagnosztizált betegek kohorszvizsgálata. Br J Haematol. 2013; 162(6):774-782. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.12458Google Scholar
3. Parikh SA, Kay NE, Shanafelt TD. Hogyan kezeljük a Richter-szindrómát. Blood. 2014; 123(11):1647-1657. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-11-516229Google Scholar
4. Rossi D, Gaidano G. Richter-szindróma: patogenezis és kezelés. Semin Oncol. 2016; 43(2):311-319. Google Scholar
5. Rossi D, Spina V, Gaidano G. Biology and treatment of Richter syndrome. Blood. 2018; 131(25):2761-2772. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2018-01-791376Google Scholar
6. Rossi D, Cerri M, Capello D. A krónikus limfocita leukémia Richter-szindrómává alakulásának biológiai és klinikai kockázati tényezői. Br J Haematol. 2008; 142(2):202-215. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2008.07166.xGoogle Scholar
7. Rossi D, Spina V, Cerri M. A sztereotip B-sejt receptor független kockázati tényezője a krónikus limfocitális leukémia Richter-szindrómává alakulásának. Clin Cancer Res. 2009; 15(13):4415-4422. PubMedhttps://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-3266Google Scholar
8. Rossi D, Spina V, Deambrogi C. The genetics of Richter syndrome reveals disease heterogeneity and predicts survival after transformation. Blood. 2011; 117(12):3391-3401. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2010-09-302174Google Scholar
9. Rossi D, Rasi S, Spina V. A NOTCH1 és SF3B1 mutációk eltérő hatása a krónikus limfocitális leukémia Richter-szindrómává alakulásának kockázatára. Br J Haematol. 2012; 158(3):426-429. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2012.09155.xGoogle Scholar
10. Rossi D, Rasi S, Fabbri G. Mutations of NOTCH1 are an independent predictor of survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012; 119(2):521-529. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2011-09-379966Google Scholar
11. Ben-Dali Y, Hleuhel MH, Andersen MA. A Richter-transzformációval összefüggő kockázati tényezők krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegeknél. Blood. 2018; 132(Suppl 1):1697. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-112442Google Scholar
12. Langerbeins P, Busch R, Anheier N. Az R-CHOP gyenge hatékonysága és tolerálhatósága relapszált/refrakteriális krónikus limfocitás leukémiában és Richter-transzformációban. Am J Hematol. 2014; 89(12):E239-243. PubMedhttps://doi.org/10.1002/ajh.23841Google Scholar
13. Dabaja BS, O’Brien SM, Kantarjian HM. Frakcionált ciklofoszfamid, vin-krisztin, liposzómás daunorubicin (daunoXome) és dexametazon (hyperCVXD) kezelés Richter-szindrómában. Leuk-limfóma. 2001; 42(3):329-337. PubMedhttps://doi.org/10.3109/10428190109064589Google Scholar
14. Tsimberidou AM, Kantarjian HM, Cortes J. Frakcionált ciklofoszfamid, vin-krisztin, liposzómás daunorubicin és dex-ametazon plusz rituximab és granulocita-macrofág-kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) váltakozva metotrexáttal és citarabin plusz rituximab és GM-CSF a Richter-szindrómás vagy influenza-darabin-refrakter krónikus limfocita leukémiában szenvedő betegeknél. Rák. 2003; 97(7):1711-1720. PubMedhttps://doi.org/10.1002/cncr.11238Google Scholar
15. Tsimberidou AM, Wierda WG, Plunkett W. Oxaliplatin, fludara-bin, citarabin és rituximab kombinációs terápia I-II. fázisú vizsgálata Richter-szindrómás vagy fludarabin-refrakteres krónikus limfocita leukémiában szenvedő betegeknél. J Clin Oncol. 2008; 26(2):196-203. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2007.11.8513Google Scholar
16. Tsimberidou AM, Wierda WG, Wen S. Oxaliplatin, flu-darabin, citarabin és rituximab terápia I-II. fázisú klinikai vizsgálata agresszív relapszusú/refrakter krónikus limfocita leukémiában vagy Richter-szindrómában. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013; 13(5):568-574. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.clml.2013.03.012Google Scholar
17. Durot E, Michallet A-S, Leprêtre S, Le Q-H, Leblond V, Delmer A. A platina és a nagy dózisú citarabin alapú kezelések hatékonyak az ultra magas/magas kockázatú krónikus limfocita leukémiában és Richter-szindrómában: egy francia retrospektív multicentrikus vizsgálat eredményei. European Journal of Haematology. 2015; 95(2):160-167. Google Scholar
18. Rogers KA, Huang Y, Ruppert AS. Egyetlen intézményben végzett retrospektív kohorszvizsgálat a Richter-szindróma első vonalbeli R-EPOCH kemoim-munoterápiájáról, amely a komplex krónikus lymphocytás leukaemia kariotípusát mint kedvezőtlen prognosztikai tényezőt mutatja. Br J Haematol. 2018; 180(2):259-266. Google Scholar
19. Tsimberidou AM, O’Brien S, Khouri I. Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richter’s syndrome treated with chemotherapy or chemoimmunother-apy with or without stem-cell transplantation. J Clin Oncol. 2006; 24(15):2343-2351. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2005.05.0187Google Scholar
20. Cwynarski K, van Biezen A, de Wreede L. J Clin Oncol. 2012; 30(18):2211-2217. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2011.37.4108Google Scholar
21. Kharfan-Dabaja MA, Kumar A, Stingo FE. Allogén vérképzősejt-transzplantáció Richter-szindróma esetén: egyközpontú tapasztalat. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018; 18(1):e35-e39. Google Scholar
22. Bounaix L, Nguyen S, Blaise D. Allogén vérképző őssejt-transzplantáció Richter-szindrómás betegeknél: az SFGM-TC tapasztalatai. Vér. 2018; 132(Suppl 1):3457. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-117904Google Tudós
23. El-Asmar J, Kharfan-Dabaja MA. Vérképzősejt-transzplantáció Richter-szindróma esetén. Biol Blood Marrow Transplant. 2016; 22(11):1938-1944. Google Scholar
24. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE. A diffúz nagy B-sejtes limfóma elkülönülő típusainak azonosítása génexpressziós profilozással. Nature. 2000; 403(6769):503-511. PubMedhttps://doi.org/10.1038/35000501Google Scholar
25. Rosenwald A, Wright G, Chan WC. A molekuláris profilalkotás alkalmazása a túlélés előrejelzésére a diffúz nagy B-sejtes limfóma kemoterápiája után. N Engl J Med. 2002; 346(25):1937-1947. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJMoa012914Google Scholar
26. Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC. A diffúz nagy B-sejtes limfóma molekuláris osztályozásának megerősítése immunhisztokémiával, szöveti microarray segítségével. Blood. 2004; 103(1):275-282. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2003-05-1545Google Scholar
27. Scott DW, Wright GW, Williams PM. A diffúz nagy B-sejtes limfóma eredetű sejttípusainak meghatározása génexpresszió segítségével formalinban rögzített paraffinba ágyazott szövetekben. Blood. 2014; 123(8):1214-1217. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-11-536433Google Scholar
28. Riedell PA, Smith SM. Kettős találat és kettős expresszorok a limfómában: Definíció és kezelés. Cancer. 2018; 124(24):4622-4632. Google Scholar
29. Friedberg JW. Hogyan kezelem a kettős hitű limfómát. Blood. 2017; 130(5):590-596. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-04-737320Google Scholar
30. Shanafelt TD, Jenkins G, Call TG. Egy új prognosztikai index validálása krónikus limfocitás leukémiás betegek számára. Cancer. 2009; 115(2):363-372. PubMedhttps://doi.org/10.1002/cncr.24004Google Scholar
31. Nabhan C, Chaffee KG, Slager SL. A krónikus limfocitális leukémiában szenvedő betegek betegségjellemzőinek, kezelési szokásainak és kimenetelének faji eltéréseinek elemzése. Am J Hematol. 2016; 91(7):677-680. Google Scholar
32. Eyre TA, Clifford R, Bloor A. NCRI phase II study of CHOP in combination with ofatumumab in induction and maintenance in newly diagnosed Richter syndrome. Br J Haematol. 2016; 175(1):43-54. Google Scholar
33. Fidai S, Sukhanova M, Chiu BC-H. TP53-aberrációk FISH-vel CLL-ben és komplex kariotípus a transzformációkor rosszabb kimenetelű diffúz nagy B-sejtes limfómában – Richter-transzformáció – előrejelzése: A Single Institution Series of 75 DLBCL-RT Cases. Blood. 2018; 132(Suppl 1):2984. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-112242Google Scholar
34. Fan L, Wang L, Zhang R. Richter-transzformáció 149 kínai beteg közül 16 krónikus limfocitás leukémiás betegnél. Leuk Lymphoma. 2012; 53(9):1749-1756. PubMedhttps://doi.org/10.3109/10428194.2012.664845Google Scholar
35. Fabbri G, Khiabanian H, Holmes AB. A krónikus limfocitális leukémia Richter-szindrómává történő átalakulásával összefüggő genetikai elváltozások. J Exp Med. 2013; 210(11):2273-2288. PubMedhttps://doi.org/10.1084/jem.20131448Google Scholar
36. Abrisqueta P, Delgado J, Alcoceba M. Richter-szindrómás betegek klinikai kimenetele és prognosztikai tényezői: a spanyol krónikus limfocitális leukémia (CLL) tanulmányozó csoport (GELLC) retrospektív multicentrikus vizsgálata. Blood. 2017; 130(Suppl 1):2995. Google Scholar
37. Maddocks KJ, Ruppert AS, Lozanski G. Etiology of Ibrutinib therapy discontinuation and outcomes in patients with chronic lymphocytic leukemia. JAMA Oncol. 2015; 1(1):80-87. Google Scholar
38. Jain P, Keating M, Wierda W. Krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek kimenetele az ibrutinib abbahagyása után. Blood. 2015; 125(13):2062-2067. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2014-09-603670Google Scholar
39. Davids MS, Huang Y, Rogers KA. Richter-szindróma (RS) krónikus limfocitális leukémiás (CLL) betegeknél új hatóanyagú terápiában. J Clin Oncol. 2017; 35(15_suppl):7505. Google Scholar
40. Anderson MA, Tam C, Lew TE. A BCL2-gátló venetoclaxra adott CLL klinikopatológiai jellemzői és progressziójának kimenetele. Blood. 2017; 129(25):3362-3370. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-01-763003Google Scholar
41. Tsang M, Shanafelt TD, Call TG. Az ibrutinib hatékonysága a Richter-szindróma kezelésében. Blood. 2015; 125(10):1676-1678. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2014-12-610782Google Scholar
42. Hillmen P, Schuh A, Eyre TA. Acalabrutinib monoterápia Richter-transzformációban szenvedő betegeknél az 1/2-es fázisú ACE-CL-001 klinikai vizsgálatból. Blood. 2016; 128(22):60. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-02-700013Google Scholar
43. Ding W, LaPlant BR, Call TG. Pembrolizumab CLL-ben és Richter-transzformációban vagy relapszusos CLL-ben szenvedő betegeknél. Blood. 2017; 129(26):3419-3427. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-02-765685Google Scholar
44. Davids MS, Roberts AW, Seymour JF. A venetoklax I. fázisú első emberen végzett vizsgálata relapszusos vagy refrakter non-Hodgkin limfómában szenvedő betegeknél. J Clin Oncol. 2017; 35(8):826-833. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.70.4320Google Scholar
45. Jain N, Ferrajoli A, Basu S. A Nivolumab és Ibrutinib kombinált fázis II-es vizsgálata Richter-transzformációban szenvedő betegeknél. Blood. 2018; 132(Suppl 1):296. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-120355Google Scholar
46. Mato AR, Svoboda J, Luning Prak ET. Az umbraliszib (TGR-1202) I/II. fázisú vizsgálata Ublituximabbal (TG-1101) és pembrolizumabbal kombinációban relapszált/refrakteriális CLL-ben és Richter-transzformációban szenvedő betegeknél. Blood. 2018; 132(Suppl 1):297. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-117526Google Scholar
47. Younes A, Brody J, Carpio C. Az ibrutinib biztonságossága és aktivitása nivolumabbal kombinálva relapszált non-Hodgkin limfómában vagy krónikus limfocita leukémiában szenvedő betegekben: 1/2a fázisú vizsgálat. Lancet Haematol. 2019; 6(2):e67-e78. Google Scholar
48. Turtle CJ, Hay KA, Hanafi LA. tartós molekuláris remissziók CD19-specifikus kiméra antigénreceptor-modifikált T-sejtekkel kezelt krónikus limfocitikus leukémiában az Ibrutinib sikertelensége után. J Clin Oncol. 2017; 35(26):3010-3020. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.72.8519Google Scholar
49. Barrio S, Shanafelt TD, Ojha J. A nagyszámú MBL-esetek genomikai jellemzése azt jelzi, hogy a driver-mutációk korai felismerése és a szubklonális expanzió a kedvezőtlen klinikai kimenetel előrejelzői. Leukémia. 2017; 31(1):170-176. Google Scholar
50. Popp HD, Flach J, Brendel S. Accumulation of DNA damage and alteration of the DNA damage response in monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2018;1-10. Google Scholar