Háttér: Az áttétes kasztráció-rezisztens prosztatarák (CRPC) kezelése továbbra is az androgénreceptor (AR) által közvetített jelátviteltől függ, ezért rendkívül fontos, hogy megértsük a tesztoszteron jelátvitelben részt vevő összes komponenst ezekben a férfiakban. A közelmúltban végzett vizsgálatok a 11-ketotesztoszteront (11 KT) erős androgénreceptor (AR) agonistaként azonosították az emberben. Nem ismert azonban, hogy a 11 KT fiziológiailag releváns koncentrációban van-e jelen a CRPC-betegekben. Ebben a tanulmányban CRPC-betegek szteroidhormon-metabolizmusát vizsgáltuk a kiinduláskor, a másodvonalbeli terápiákkal történő kezelés során és a klinikai progresszió után.
Módszer: 29 antiandrogénnel (n = 10) docetaxel + prednizon (n = 10) vagy cabazitaxel + prednizon (n = 14) kezelést kezdő CRPC-beteg plazmamintáit választottuk ki. Öt beteg két kezelést végzett. A szteroidokat folyadék-folyadék extrakciós módszerrel extraháltuk a plazmából, majd folyadékkromatográfiás-tandem tömegspektrometriás (LC-MS/MS) multi-szteroid profilalkotást végeztünk, amely 16 szteroidhormont, valamint prednizont, prednizolont és dexametazonra irányult. Újgenerációs szekvenálást és RNSseq-et végeztünk ezen betegek kiindulási időpontban vett tumorbiopsziás mintáin (n = 20).
Eredmények: 11 A KT volt a CRPC-betegekben a kiinduláskor leggyakrabban előforduló androgén, amelynek medián koncentrációja 0,33 nM (0,03-2,39 nM) volt, ami a teljes androgén (TA) pool 65,5%-át (43-79,1%) tette ki. A tesztoszteron (0,13 nM; 0,03-0,64 nM) a TA-állomány 23,8%-át (IQR 15,0-32,3%) tette ki. A glükokortikoidokkal történő kezelés 83,6%-kal (IQR: 38,6-89,3%) csökkentette a keringő 11 KT-t és 67,9%-kal (IQR: 38,3%-79,3%) a tesztoszteront, valamint >80%-kal a 11-oxidált androgén prekurzor szteroidokat. A magas (>medián) és az alacsony (<medián) TA-koncentrációjú betegek tumorbiopsziás mintái között differenciált génexpressziót figyeltek meg. A magas TA-koncentráció a kiinduláskor hosszabb progressziómentes túléléssel járt együtt (P < 0,05).
Következtetések: Ez a vizsgálat azonosította a 11-ketotesztoszteront, egy erős AR-agonistát, mint a CRPC-betegek fő keringő androgénjét, és a mennyisége korrelál a tumorszövetben lévő génexpresszióval. Így a CRPC-ben az androgén mennyiségét korábban alábecsülték, és a tesztoszteron rutinszerű mennyiségi meghatározása önmagában nem feltétlenül tükrözi pontosan a TA mennyiségét a betegekben. A 11 KT és a tesztoszteron szuppresszióját glükokortikoid kezeléssel sikerült elérni, ami magyarázatot adhat a glükokortikoid kezelés kedvező hatásaira CRPC betegeknél.