Adagolás és adagolás.
A flucytosine-t általában szájon át adják 100 mg/kg/nap adagban, négy osztott adagban. Az 1,7 mg/dl vagy annál magasabb szérumkreatinin-szintű betegek általában dóziscsökkentést igényelnek. Hozzávetőlegesen a teljes napi adagot 75 mg/kg-ra kell csökkenteni 26-50 mL/min kreatinin-clearance esetén, illetve 37 mg/kg-ra, ha a kreatinin-clearance 13-25 mL/min.59 Ideális esetben a vérszintet azotémiás betegeknél az utolsó adag után 2 órával és közvetlenül a következő adag előtt kell mérni. A célvérszint-tartományt régóta 20 és 100 µg/ml között tartják, bár a legújabb farmakodinamikai munkák szerint a 10 és 50 µg/ml közötti szintek is megfelelőek lennének.60,61 A hemodialízist igénylő betegeknek egyszeri 37,5 mg/kg-os postdialízis adagot lehet adni. A további adagokat a vérszint függvényében igazítják ki. Megbízható biológiai,62 enzimatikus,63 és fizikai64 módszerek állnak rendelkezésre a flucitozin meghatározására, még amfotericin B jelenlétében is.
A normális vese-, hematológiai és gasztrointesztinális funkciójú betegeknek önmagában adott flucitozin nagyon ritka mellékhatásokkal jár, beleértve kiütést, hasmenést és körülbelül 5%-ban májműködési zavarokat. Azotémia jelenlétében – mint amilyet az egyidejűleg alkalmazott amfotericin B okoz – leukopénia, trombocitopénia és enterocolitis jelentkezhet, amely végzetes lehet. Úgy tűnik, hogy ezek a szövődmények sokkal gyakoribbak azoknál a betegeknél, akiknek a flucitozin vérszintje eléri, és különösen, ha meghaladja a 100-125 µg/ml-t.59 Azoknál a betegeknél, akik flucitozint kapnak, és akiknek a vesefunkciója változik, hetente akár kétszer is meg kell határozni a szérum flucitozin koncentrációját, és hasonló gyakorisággal meg kell mérni a leukocitaszámot, a vérlemezkeszámot, az alkalikus foszfatáz és az aminotranszferáz szintjét. Azoknál a betegeknél, akiknél hirtelen laza széklet vagy tompa hasi fájdalom jelentkezik, vagy akiknél a laboratóriumi adatok flucitozin-toxicitásra utalnak, meg kell határozni a flucitozin vérszintjét, és meg kell fontolni a gyógyszerrel történő kezelés visszatartását a helyzet tisztázásáig. A flucitozin csontvelő- és gyomor-bélrendszeri toxicitásában szenvedő betegek gyakran csökkentett dózisban tolerálják a gyógyszert. A kiütésekben vagy májtoxicitásban szenvedő betegek nem kaptak újrakezelést. Ritkán hányásról, bélperforációról, zavartságról, hallucinációkról, fejfájásról, szedációról és eufóriáról számoltak be. A flucitozin patkányok esetében teratogén és terhességben ellenjavallt.
A flucitozin 5-fluorouracillá történő átalakulása az emberi szervezetben elegendő mértékben fordul elő ahhoz, hogy a csontvelőt és a gyomor-bél traktust érintő toxicitás lehetséges magyarázata legyen.65 Valószínű, hogy a gyógyszer a bélbe szekretálódik, ahol a flucitozin a bélbaktériumok által deaminálódik, és 5-fluorouracilként újra felszívódik.66
A flucitozin jótékony hatású kriptococcosisban,67 candidiasisban és chromoblastomycosisban szenvedő betegeknél. Nem a legmegfelelőbb gyógyszer egyik fertőzésnél sem, mert (1) klinikai hatékonysága az első két mikózisban gyengébb, mint az amfotericin B-é, (2) a primer gyógyszerrezisztencia nem ritka Candida-fertőzésben, és (3) a másodlagos gyógyszerrezisztencia gyakori kriptococcosisban és chromoblastomycosisban.
A flucitozin és az amfotericin B legalább additív hatásúak in vitro és a Candida és a Cryptococcus fogékony izolátumával kísérletileg fertőzött egerekben. A flucitozin lehetővé tette az amfotericin B alacsonyabb dózisának alkalmazását ugyanazon terápiás hatás eléréséhez, és az amfotericin B megakadályozta a másodlagos gyógyszerrezisztencia kialakulását. Ugyanezeket az előnyöket megerősítették két nagy multicentrikus vizsgálatban is, amelyeket a HIV előtti korszakban végeztek kriptococcus meningitisről.68 A jelenlegi ajánlás, miszerint a szerzett immunhiányos szindrómában (AIDS) és kriptococcus meningitisben szenvedő betegeknél69 a flucitozint az intravénás amfotericin B terápia első két hetében adják hozzá, eredetileg ezeken az adatokon és egy retrospektív elemzésen alapult.70 Ezt követően egy 64 betegen végzett négykarú, randomizált vizsgálat kimutatta, hogy az amfotericin B dezoxikolát, 0,7 mg/kg/nap és a flucitozin, 100 mg/kg/nap kombinációja gyorsabban sterilizálta a liquort, mint az amfotericin B önmagában vagy flukonazollal kombinálva, de nem mutatott javulást a mortalitásban.71 Egy 208 betegre kiterjedő tapasztalat megfigyelési adatai szintén e kombinációval találták a legalacsonyabb sikertelenségi arányt.72 A candidiasisra vonatkozó tapasztalatok továbbra is korlátozottak.73 Végül az Aspergillus esetében az eredmények ellentmondásosak, a kombináció soha nem bizonyult jobbnak, mint az amphotericin B optimális dózisa önmagában.74,75
A flucitozin nehezebben kezelhető csökkent csontvelő tartalékkal rendelkező betegeknél. A leukopénia és a hasmenés nehezen kezelhető AIDS-es betegeknél, valamint a leukopénia és a trombocitopénia csontvelő-átültetés után, illetve leukémiában vagy más hematológiai malignitásban szenvedő betegeknél. A szájon át szedett flucitozin nem feltétlenül adható megbízhatóan zavart vagy hányó betegeknél. Az intravénás flucitozin már nem áll rendelkezésre az Egyesült Államokban, de a kapszulás készítménnyel azonos dózisban alkalmazzák. A hasmenés vagy a leukopénia előfordulási gyakorisága nem alacsonyabb az intravénás adagolás esetén.
A kombinációs terápia során, bár ritkán, de előfordult flucitozinrezisztencia. A kombináció alkalmazása ilyen betegeknél a toxicitás kockázatával jár anélkül, hogy bizonyított lenne, hogy a flucitozin hozzájárulna a terápiás hatáshoz. Amikor flucitozint alkalmaznak olyan beteg kezelésére, aki korábban már kapott ilyen gyógyszert, az izolátumot érzékenységi vizsgálatnak kell alávetni. A legtöbb laboratóriumban a 20 µg/ml vagy annál kisebb MIC érték érzékenynek minősül.