Abstract
Az interferonkezeléshez társuló autoimmun pajzsmirigybetegség destruktív thyreoiditis, Graves-féle hyperthyreosis és autoimmun (gyakran szubklinikus) hypothyreosis formájában jelentkezhet, ez utóbbi sok betegnél tartósan fennáll. Rémhírek szólnak arról, hogy egyetlen betegnél szélsőséges autoimmun pajzsmirigybetegség alakult ki, amelyet az interferon immunmoduláló hatása aktivált. Egy 60 éves férfi 48 hetes pegilált interferon- és ribavirin-kezelésben részesült krónikus HCV miatt. Hat hónappal a kezelés után fáradékonyságról, súlygyarapodásról és lelassult kognícióról számolt be. A szérum pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) 58,8 mIU/L , fT4 11,1 pmol/L , és fT3 4,2 pmol/L volt, emelkedett anti-TPO (983 IU/mL ) és anti-TG (733 U/mL ) antitestekkel. Thyroxint kezdett szedni, ami kezdetben klinikai és biokémiai szempontból rendeződött, de 14 hónappal később testsúlycsökkenéssel és remegéssel járó hyperthyreosis tünetei jelentkeztek nála. A szérum TSH <0,02 mIU/L, az fT4 54,3 pmol/L és az fT3 20,2 pmol/L volt, emelkedett TSH-receptor (TRAb, 4,0 U/L ), anti-TPO (1163 IU/mL) és anti-TG (114 U/mL) antitestek mellett. A technécium-vizsgálat megerősítette a Basedow-kórt, kétoldali diffúz fokozott tracerfelvétellel (5,9% ). A beteg 6 hónapig carbimazol-terápiát kezdett. A kezelést spontán klinikai és biokémiai remissziót (TSH 3,84 mIU/L, fT4 17pmol/L, fT3 4,5 pmol/L és TRAb <1 U/L) követően abbahagyták. Ez felveti annak szükségességét, hogy a betegek pajzsmirigyműködését mind az interferonkezelés alatt, mind annak befejezése után szorosan figyelemmel kell kísérni.
1. Háttér
A világ népességének körülbelül 3%-a, azaz 180 millió ember fertőzött hepatitis C vírussal (HCV), és 38-76%-uknak legalább egy extrahepatikus manifesztációja lesz . A HCV-fertőzött amerikai felnőttek nagy csoportjában egy kis, de jelentős részüknél klinikailag jelentős autoimmun pajzsmirigybetegség (AITD) alakul ki (korrigált HR 1,13), így az AITD a HCV-betegek leggyakoribb endokrinopátiája.
Az interferon- (IFN-) alapú terápiáknak való egzogén kitettségről már régóta ismert, hogy hajlamos AITD-t okozni. Az IFN-ek a fehérvérsejtek, fibroblasztok és az adaptív immunrendszer sejtjei által termelt citokinfehérjék családja. Nevükkel összhangban, más funkciók mellett a vírusreplikációt is akadályozzák. Az IFN-nek három fő csoportja van, nevezetesen az alfa (α), a béta (β) és a gamma (γ). Az interferon-α-t általában az immunválasz megváltoztatására való klinikai képessége miatt használják számos betegségben, például HCV és szklerózis multiplex esetén. A közvetlenül ható antivirális gyógyszerek (DAA-k) megjelenése előtt a pegilált IFN-α és a ribavirin kombinációja maradt a krónikus HCV-fertőzésben szenvedő betegek kezelésének arany standardja; a világ számos részén (beleértve Ausztráliát is) azonban még mindig IFN-α alapú terápiákat alkalmaznak. A jelenlegi vagy az IFN-alapú kezelés mellett vagy azt követően HCV-betegeknél számos esetben számoltak be AITD-ről . Három vizsgálat adatai 421 olyan betegen, akik az IFN-α terápia előtt antitest-negatívak voltak, 9,5%-ban mutattak ki anti-TPO-pozitivitást, és e betegek több mint felénél (58%) nyílt AITD alakult ki. Összességében, a hat vizsgálatból származó előfordulási arányokat összesítve úgy tűnik, hogy az AITD az IFN-α kezelt betegek 2,7-10%-át, azaz átlagosan 6%-át érinti .
A pajzsmirigyzavar domináns formája a hypothyreosis, de a tanulmányok eltérően ítélik meg az esetek 66-97%-át . Továbbá a hypothyreosisos betegek több mint 87%-a pozitív anti-TPO antitestekre is, ami azt tükrözi, hogy autoimmun folyamatról van szó. Fontos, hogy az autoimmun hypothyreosis a betegek 56-59%-ánál fennállhat. A hyperthyreosis előfordulása is változó a tanulmányok között, körülbelül 25%-60%-ban átmeneti thyreotoxicosisban szenved, a többieknél pedig szcintigráfiai és/vagy biokémiai bizonyítékai vannak a Graves-féle hyperthyreosisnak, amelyek közül sokan kezelést igényelnek. Ezzel szemben egy 869 IFN-α-kezelésben részesülő HCV-beteget vizsgáló nagy tanulmány az AITD-esetek többségéért felelős bifázisos pajzsmirigygyulladásról számolt be (58%) .
Néhány kivételtől eltekintve nagyon kevés esetről számoltak be, amelyek az IFN-α-kezeléssel összefüggő szélsőséges AITD-ről számoltak be egyetlen betegnél . A “lengő pajzsmirigy” koncepciót két közelmúltbeli eset illusztrálta, ahol a pajzsmirigygyulladás jellegzetes kétfázisú mintázatát, a kezdeti TRAb-negatív tirotoxikózist, majd a klinikai és biokémiai hypothyreosis kialakulását a Graves-féle hyperthyreosis biokémiai és szcintigráfiai bizonyítékai követték . A mai napig kevés olyan beszámoló van, amely dokumentálja a magas anti-TPO-titerrel járó kezdeti klinikai és biokémiai hipotireózis kialakulását, majd a Graves-betegség későbbi kialakulását egyetlen betegnél, ami az AITD újszerű klinikai mintázatát mutatja be. Ez az eset rávilágít annak a patofiziológiai mechanizmusnak a megértésének fontosságára is, amely az IFN-α-hoz társuló autoimmun betegség kiszámíthatatlan lefolyásának hátterében áll, amint azt alább tárgyaljuk.
2. Az eset bemutatása
Egy 60 éves, eredetileg Kínából származó férfi, akinek korábban nem volt pajzsmirigy- vagy autoimmun betegsége, 48 hetes standard pegilált IFN-α és ribavirin terápiában részesült krónikus HCV (1b genotípus) kezelésére, és tartós virológiai választ ért el. Kompenzált krónikus májbetegsége volt cirrózissal (Child-Pugh A), egyéb szövődmények nélkül, és egyéb jelentett orvosi probléma nem állt fenn. Tagadta az amiodaron, lítium, jódtartalmú gyógyszerek vagy étrend-kiegészítők korábbi alkalmazását, illetve kontrasztanyag-expozíciót. Nem dohányzott és nem fogyasztott alkoholt. Hat hónappal a kezelés megkezdése után egy rutin klinikai viziten fáradékonyságról, 3 kg-os súlygyarapodásról és lelassult kognícióról számolt be. Bőrének, hajának vagy bélműködésének megváltozását tagadta. A vizsgálat során az életjelei normálisak voltak. Súlya 78 kg volt, testtömegindexe (BMI) 26,8 kg/m2 volt. Nem volt golyva, és nem volt jele ödémának, dermopátiának, szemészeti betegségnek vagy lymphadenopathiának. A szív-, légzőszervi és gyomor-bélrendszeri vizsgálatok normálisak voltak, és különösen krónikus májbetegségre utaló jelek nem voltak jelen. A perifériás neurológiai vizsgálat, beleértve a reflexeket is, normális volt.
A szérum biokémia, beleértve az elektrolitokat, a vesefunkció és a teljes vérkép a normális határértékeken belül volt, és nem volt biokémiai vagy szerológiai bizonyíték dekompenzált májbetegségre. Az alfa-fetoprotein (AFP) értéke 3,5 kIU/L volt. A kezelés előtti HCV mennyiségi RNS >3 000 000 IU/mL volt, és a kezelés megkezdése után 6 hónappal nem volt kimutatható. A nemrégiben végzett hasi ultrahangvizsgálat radiológiailag normális májat mutatott, portális hipertóniára vagy májelváltozásra utaló jelek nélkül. A szérum pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) a terápia előtt 1,65 mIU/L volt, a szabad T4 (fT4) értéke 14,5 pmol/L volt. A TSH a felülvizsgálat idején (azaz 6 hónappal később) 58,8 mIU/L, a szabad T4 11,1 pmol/L, a szabad T3 pedig 4,2 pmol/L volt (1. a) ábra). Az anti-TPO (983 IU/mL, normális <35) és az anti-TG (733 U/mL, normális <80) antitestek emelkedettek voltak (1(b) ábra).
(a)
(b)
(a)
(b)
A tünetek és az autoimmun hypothyreosis biokémiai bizonyítékai alapján a betegnél standard felnőttkori tiroxin-pótló kezelést kezdtek napi 100 mcg-mal. Tünetei javultak, és a pajzsmirigy-alulműködés klinikailag és biokémiailag teljesen megszűnt. Tizennégy hónappal később visszatért a kontrollvizsgálatra, és a pajzsmirigy túlműködés tüneteiről, fogyásról, remegésről és szívdobogásról számolt be. Fogyott 5 kg-ot. A felülvizsgálat idején a szérum TSH szupprimált volt <0,02 mIU/L, emelkedett fT4 54,3 pmol/L, fT3 20,2 pmol/L, és emelkedett TRAb 4,0 U/L (normális <1,0), anti-TPO (1.163 IU/mL) és anti-TG (114 U/mL) antitestekkel. A technécium-vizsgálat kétoldali diffúz fokozott tracerfelvételt mutatott (5,9%, normális 0,5-3,5%), ami összhangban van a Basedow-kórral (2. ábra).
A beteg tiroxinadagolását leállították, és 5 mg TDS karbimazollal pajzsmirigyellenes kezelést kapott. Önállóan 6 hónappal később abbahagyta a terápiát, szerencsés klinikai és biokémiai remisszióval. Szérum TSH-ja 3,84 mIU/L, fT4 17 pmol/L, fT3 4,5 pmol/L volt, de tartósan emelkedett, 383 IU/ml anti-TPO volt. Az anti-TG 23 U/mL és a TRAb < 1 U/L normális volt. A beteg a cikk írásának időpontjában klinikailag és biokémiailag euthyreoid maradt.
3. Megbeszélés
A hypothyreosis kialakulása későbbi Basedow-kórral az IFN-α terápiát követő AITD ritka és újszerű klinikai mintázatát jelenti. Bár az IFN-α-hoz társuló AITD-t már több mint 30 éve leírják, az immunológiai mechanizmusokat csak a közelmúltban sikerült feltárni . Ez klinikai szempontból releváns a világ számos részén, így Ausztráliában is, ahol az IFN-α alapú terápiákat még mindig alkalmazzák a krónikus HCV-fertőzés kezelésére. Például, bár a DAA-k világszerte az ellátás standardjává válnak, a HCV 1-es genotípusának (a diagnosztizált esetek 54%-a az ausztrál lakosság körében) kezelése heti pegilált IFN-injekciókat, napi kétszeri ribavirin tablettát és napi egyszeri simeprevir (Olysio) tablettát foglal magában. A 3. genotípus (a lakosság 37%-a) esetében a terápia fő pillére a heti pegilált IFN-injekciók és a napi ribavirin tabletta kombinációja 26 héten keresztül . Így az IFN-α-t még mindig országszerte és a világ számos részén alkalmazzák, így az IFN-α terápia káros hatásai a hepatológusok, endokrinológusok és alapellátó orvosok számára is relevánsak.
A krónikus HCV-ben szenvedő betegeknél, akiket korábban nem kezeltek IFN-α-val, az immunrendszer már modulálódik. Különösen a CD4 T-sejtek citotoxikus válaszát a keringő interferon-γ (IFN-γ) és interleukin-2 (IL-2) magas szintje alapozza meg. Ha exogén IFN-α-t adunk, a CD4 T-sejtek citotoxikus aktivációja tovább fokozódik, elsősorban egy Th1-közvetített útvonalon keresztül, és kölcsönhatásba lép a pajzsmirigysejteken kórosan expresszálódó I. osztályú fő hisztokompatibilitási komplex antigén felszíni expressziójával. A végeredmény a pajzsmirigysejtek és a pajzsmirigytüszők apoptózisa és pusztulása. Az exogén IFN-α befolyásolhatja a Th2 útvonalra való átállást is, ami autoantitestek (pl. anti-TPO, anti-TG) kialakulásához vezethet, ami a pajzsmirigy tüszőrepedés és a tárolt pajzsmirigyhormonok keringésbe jutása miatt tirotoxikózist eredményez. A pajzsmirigygyulladást alacsony pertechnetátfelvétel-vizsgálat és pozitív pajzsmirigy autoantitest-titerek igazolják. A tionamidok ellenjavalltak ebben a helyzetben, mivel valószínűleg súlyosbítják a pajzsmirigy diszfunkciót, és a kortikoszteroidok hatástalanok. A pajzsmirigyhormon-tartalék kimerülését követően pajzsmirigy-alulműködés alakulhat ki, amely később helyreáll, bár sok beteg pajzsmirigy-alulműködés marad. Érdekes módon indexbetegünknél a kezdeti hypothyreosis után a Graves-kórnak megfelelő autoimmun hyperthyreosis alakult ki, pozitív TRAb-antitest-titerrel, T3-toxikózissal és megerősítő szcintigráfiával. Az a tény, hogy a Graves-kór, amelyről úgy gondolják, hogy a stimuláló TRAb Th2-mediált termelésének köszönhető, sokkal ritkábban fordul elő IFN-α kezelt betegeknél, arra utal, hogy az IFN-α előnyösen aktiválja a Th1 immunitást, ami viszont az ezeknél a betegeknél megfigyelhető destruktív pajzsmirigygyulladás nagyobb arányához vezet. Ez összhangban van azokkal a korábbi jelentésekkel, amelyek szerint az IFN-α szuppresszív hatással lehet a Th2-immunitásra, és alátámasztja több vizsgálat eredményeit, amelyek azt mutatják, hogy az IFN-α-val kezelt betegeknél az AITD uralkodó formája valóban autoimmun hypothyreosis.
Az, hogy a Basedow-kór miért alakul ki később, még az IFN-α abbahagyása után is, nem ismert. Azt javasolták, hogy egy genetikailag fogékony egyénben az immunrendszer további modulációja történik Th2 mechanizmuson keresztül, ami TSH-stimuláló immunglobulin (TSI) termelését eredményezi . A pajzsmirigy alulműködéssel vagy kétfázisú pajzsmirigygyulladással ellentétben a Basedow-kór a kezelést követően jóval később is kialakulhat, mint az indexbetegnél, aki 9 hónappal az IFN-α kezelés befejezése után vált tireotoxikussá. Összességében az IFN-α által kiváltott AITD már 4 héttől akár 23 hónapig is előfordulhat, a medián kezdet 17 héttel az IFN-α alkalmazásának megkezdése után. Egy vizsgálat azonban nem mutatott ki különbséget a kialakult AITD típusát és a betegség kezdetét illetően. Továbbá egy 94 beteget vizsgáló kis tanulmány nem talált összefüggést az IFN-α-kezelt betegek AITD-je és a kezelés előtti HCV-virológiai paraméterek, a HCV-genotípus, a pegilált IFN-α vagy ribavirin teljes dózisa, a nem pegilált IFN-α alkalmazása vagy a virológiai eredmény között.
A HCV IFN-α-kezelés mellett az AITD-vel összefüggő kockázati tényezők közé tartozik a női nem (RR 4,4), valamint a terápia előtti anti-TPO antitestek jelenléte (RR 3,9); azonban maga az IFN-α-kezelés összefüggésbe hozható az anti-TPO antitestek de novo kialakulásával . A bifázisos pajzsmirigygyulladáshoz erősen társult a nőiség és a kezelés előtti magasabb TSH-érték, míg az ázsiai etnikai hovatartozás és a jelenlegi dohányzás csökkentette a kockázatot . Vitatható, hogy a kezelést megelőző pajzsmirigyfunkciót fel lehet használni az AITD kialakulásának előrejelzésére, de kétségtelenül javallott az IFN-α terápia megkezdése előtt álló valamennyi betegnél. Bár nincsenek egyértelmű iránymutatások, javasolták, hogy a pajzsmirigyfunkciós vizsgálatokat havonta és az IFN-α terápia befejezése után 6 hónappal értékeljék. Tekintettel erre az esetismertetésre, javasolható, hogy a pajzsmirigyfunkciós vizsgálatokat az IFN-α-terápiát követően hosszabb ideig, akár 2 évig is vizsgálják. Végső soron a terápia utáni felügyeletet a beteg tünetei, a pajzsmirigybetegség személyes vagy családi anamnézise és a pajzsmirigy-ellenes antitestek jelenléte alapján kell egyénre szabni.
Egyetértés
A beteg beleegyezését az esetismertetés benyújtása előtt beszereztük.
Érdekütközések összeférhetetlensége
Nincs bejelenteni való érdekellentét.
A szerzők hozzájárulása
R. H. Bishay részt vett a beteg ellátásában, elkészítette a tanulmányt, összegyűjtötte a beteg adatait és a beleegyezést. R. C. Y. Chen felügyelői szerepben vett részt a beteg ellátásában, és segített a tanulmány szerkesztésében.