IgG4-hez kapcsolódó betegség: amit a hematológusnak tudnia kell

Abstract

Az IgG4-hez kapcsolódó betegség egy fibro-gyulladásos állapot, amely szinte bármely szervrendszert érinthet. Gyakori megjelenési formái közé tartozik a nagy nyál- és könnymirigy-megnagyobbodás, orbitális betegség, autoimmun pancreatitis, retroperitoneális fibrózis és tubulointerstitialis nephritis. Ez az áttekintés az IgG4-hez kapcsolódó betegség hematológiai manifesztációira összpontosít, beleértve a lymphadenopathiát, az eosinophiliát és a poliklonális hypergammaglobulinémiát. A betegség könnyen elkerülheti a gyanútlan hematológusok figyelmét, mivel a betegek olyan klinikai problémákkal jelentkezhetnek, amelyek olyan rendellenességeket utánoznak, mint a multicentrikus Castleman-kór, a limfóma, a plazmasejtes daganatok és a hipereozinofil szindrómák. IgG4-hez kapcsolódó betegség gyanúja esetén a szérumfehérje-elektroforézis és az IgG-alosztályok kezdeti vizsgálatai hasznosak, de a biztos szövettani diagnózis elengedhetetlen mind a diagnózis megerősítéséhez, mind az utánzók kizárásához. A központi szövettani jellemzők a sűrű, poliklonális, lymphoplazmatikus infiltrátum, amely IgG4-pozitív plazmasejtekkel gazdagodott (IgG4/IgG arány >40%), storiform fibrózis és obliteratív vénagyulladás. A hematológusok számára fontos, hogy az utóbbi két jellemző a csontvelő és a nyirokcsomók kivételével minden szövetben megfigyelhető, így ez a két hely szuboptimális a szövettani megerősítéshez. Sok beteg indolens lefolyású, és jól reagál a kezelésre, de jelentős részüknél előfordulhatnak rendkívül morbid vagy halálos szövődmények, például periaortitis, súlyos retroperitoneális fibrózis vagy pachymeningitis. A kortikoszteroidok hatásosak, de a betegek 40%-ánál új cukorbetegséget okoznak vagy súlyosbodnak. A rituximabra adott kezdeti válaszok aránya magas, de a tartós remisszió ritka. A súlyos, refrakter betegség ritka eseteiben intenzívebb limfóma kemoterápiás kezelésre lehet szükség, és a plazmablasztok, az IgE és más betegség biomarkerek elleni célzott terápia további kutatást igényel.

Példa eset

Egy 80 éves koreai férfit krónikus lymphadenopathia, eosinophilia és poliklonális hypergammaglobulinémia kivizsgálására utaltak be. Az 1970-es évek óta voltak hasi fájdalmai, és kezdetben Crohn-betegségre gondoltak, amelyet később idiopátiás közös epevezeték-szűkület komplikált. Az 1990-es években a komputertomográfián vesetömeget találtak nála, amelyről azt gyanították, hogy limfóma, de miután a tömeget eltávolították, a szövettani eredmény multifokális fibroszklerózisnak felelt meg. A beutalás idején a fizikális vizsgálat egy alacsony, szilárd, enyhén megnagyobbodott, bal oldali submandibularis mirigyet, könnymirigy-duzzanatot nem, és több, 2 cm-es vagy kisebb lágy, kétoldali lágyéktáji nyirokcsomót mutatott. Fehérvérsejtszáma 8,3×109/L, eozinofil száma 2,0×109/L (normális értékek <0,7×109/L), kreatininkoncentrációja 140 μmol/L, összfehérje 87 g/L (normális értékek <82 g/L), a szérumfehérje-elektroforézis során a gammaglobulinok poliklonális növekedése 20,5 g/L (normális értékek <14 g/L), az összes IgG 28.9 g/L (normál értékek <18,5 g/dl).

Bevezetés

Az immunglobulin G4-gyel kapcsolatos betegség (IgG4-RD) egy krónikus immunmediált betegség, amely tumoros elváltozásokkal, fibrózissal és poliklonális IgG4-pozitív (IgG4) plazmasejtekkel dúsított infiltrátummal jelentkezhet szinte bármely anatómiai helyen. Sok központban a szisztémás terápiát a reumatológusok irányítják, ugyanakkor szinte minden orvosi, sebészeti és patológiai szakterületnek tisztában kell lennie ezzel az entitással és annak proteikus megnyilvánulásaival. Gyakori a vérképző és nyirokszervek érintettsége, amely lymphadenopathia, eosinophilia és poliklonális hypergammaglobulinémia formájában jelentkezik, és az IgG4-RD gyakran utánoz más hematológiai állapotokat, például multicentrikus Castleman-kórt, lymphomát, plazmasejtes daganatokat és hipereosinophil szindrómákat (HES). Ez az áttekintés az IgG4-RD áttekintését nyújtja, a klinikai hematológiai gyakorlat szempontjából legfontosabb szempontokra összpontosítva.

A 2000-es évek elején, amikor nem invazív biomarkereket kerestek a szklerotizáló (autoimmun) pancreatitis és a hasnyálmirigyrák megkülönböztetésére, japán kutatók a szklerotizáló pancreatitisben szenvedő betegek szérumfehérje-elektroforézisének béta-gamma régiójában egy gyorsan mozgó sávot figyeltek meg. Ez a sáv jelentősen emelkedett szérum IgG4-et jelentett.1 Ezt követően autoimmun pancreatitisben szenvedő betegek szövetmintáiban és a környező szövetekben, beleértve a májat és az epehólyagot is, lymphoplazmatikus infiltrátumon belül bőséges poliklonális IgG4 plazmasejteket találtak.2 Miután ezt az entitást jellegzetes szövettani jellemzőkkel rendelkező, önálló betegségként ismerték fel, számos, történelmileg “idiopátiás” és névadó betegséget, mint például a multifokális fibroszklerózis (mediastinalis és retroperitoneális fibrózis), a Kuttner-tumor (krónikus szklerotizáló sialadenitis) és a Reidel-tireoiditis (a pajzsmirigy fás infiltrációja) az IgG4-RD spektrumának részének találták.3 Felfedezésének korai napjaiban számos elnevezést javasoltak, többek között “IgG4-hez kapcsolódó szklerotizáló betegség”, “IgG4-hez kapcsolódó szisztémás betegség”, “IgG4-hez kapcsolódó többszervi lymphoproliferatív szindróma” és “szisztémás IgG4-hez kapcsolódó plazmás szindróma”. Egy nemzetközi, elsősorban japán, amerikai és európai kutatókból álló csoport 2011-ben Bostonban találkozott, és egységes nomenklatúrában és diagnosztikai kritériumokban állapodott meg.3 Az elfogadott “IgG4-hez kapcsolódó betegség” elnevezés inkább az IgG4 plazmasejtes infiltráció egyetemességét tükrözi az érintett szervekben, valamint a szérum IgG4 emelkedésének gyakoriságát, mint az IgG4 önmagában betöltött patogén szerepét.4 A betegség sokféle manifesztációja nemcsak a több szerv érintettségéből ered, hanem abból a tényből is, hogy a különböző szervek metakronikusan is érintettek lehetnek. Gyakori megjelenési formák a nagy nyálmirigy- (parotis és submandibularis) és könnymirigy-megnagyobbodás (Mickulicz-kór), lymphadenopathia, orbitális pseudotumor, pancreatitis, szklerotizáló cholangitis, retroperitoneális fibrózis és tubulointerstitialis nephritis.5 5

Epidemiológia és patofiziológia

A betegség epidemiológiai terhének pontos becslését akadályozta az alulismertség, de kiindulópontot jelent az autoimmun pancreatitis prevalenciája Japánban, amely a 2007-es 2,2/100 000-ről 2011-re 4,6/100 000-re nőtt. A növekedés szinte biztosan a fokozott felismerésnek köszönhető, és mivel a hasnyálmirigy érintettsége az IgG4-RD esetek mintegy 20-25%-ában jelen van, a betegség valódi prevalenciája valószínűleg sokkal magasabb. A férfiak aránya 2:1, és az érintett betegek átlagéletkora a diagnózis felállításakor a hatodik-hetedik életévtizedben van. Egy IgG4-RD-ben szenvedő egypetéjű ikrekről szóló esetleírást6 leszámítva, a genetikai fogékonyságra vonatkozó bizonyítékok gyéren állnak rendelkezésre. A gyermekkori esetek ritkák, de egy nemrégiben készült áttekintés 25 gyermekkori esetet azonosított, amelyek közül 11 esetben orbitális betegség, három esetben pedig autoimmun pancreatitis volt.7

Az IgG4 jelenléte a szérumban és az IgG4 plazmasejtek a szövetekben, az IgG4 plazmablasztok emelkedett száma a szérumban és a rituximabra való érzékenység első pillantásra arra utal, hogy a B-sejtek aktivációja a betegség hátterében áll.8

Az első pillantásra a B-sejtek aktivációja a betegség hátterében áll. Magáról az IgG4 antitestről azonban nem gondolják, hogy patogén, mivel nem köt komplementet, hagyományosan nem képez immunkomplexeket, és más, jelentősen emelkedett szérum IgG4-értékkel rendelkező betegeknél, mint például az IgG4 myeloma, nem alakulnak ki az IgG4-RD jellemzői.109 A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a CD4SLAMF7 citotoxikus T-limfociták nem hagyományos populációja központi szerepet játszik a betegség patogenezisében.11 Histopatológiailag a poliklonális B-sejtek klaszterekben találhatók e CD4 T-sejtek közelében, amelyek közül az utóbbiak az érintett szövetekben a legnagyobb mennyiségben előforduló sejtek közé tartoznak. E CD4 citotoxikus T-limfociták oligoklonális expanziója a perifériás vérben magyarázhatja a polimeráz láncreakció analízissel meghatározott T-sejt klonalitás pozitivitás magas arányát12. Ezek a CD4 T-sejtek olyan profibrotikus citokineket termelnek, mint az interleukin-1, a transzformáló növekedési faktor-béta és az interferon-gamma, valamint olyan citolitikus molekulákat, mint a granzim A és B és a perforin.13 Ezeket a citotoxikus T-limfocitákat valószínűleg a B-sejtek és a plazmablasztok folyamatos antigénprezentációja tartja fenn. A felelős autoantigén(ek)et még nem sikerült véglegesen azonosítani, de az annexin A11 és a galaktin-3 nemrégiben mindkettőt kapcsolatba hozták az IgG4-RD-vel.1514 A galaktin-3-ra adott autoantitest-válasz elsősorban IgG4 és IgE izotípusú, ami korrelál az IgG4-RD-ben megfigyelhető tipikus immunglobulin-válaszokkal.

Klinikai megjelenés

Az IgG4-RD az ízületi szövet kivételével szinte minden szervet érinthet. Ez a “fibro-gyulladásos” betegség tumefaktív (puffadt) gyulladásos infiltrátumokkal és fibrózissal jelentkezik, előszeretettel a mirigyszövetben. Az 1. ábra az IgG4-RD manifesztációit mutatja be szervrendszerenként. A leggyakoribb szervi manifesztációkat két nagy, egy japán és egy amerikai kohorszból az 1. táblázat mutatja be.1716 Az IgG4-RD ismertebb jellemzőivel, például autoimmun pancreatitisszel, orbitális betegséggel és nagyobb nyálmirigy-érintettséggel jelentkező betegeknél a betegséget általában hamarabb felismerik és szövettanilag megerősítik, de a hematológusokhoz irányított betegeknél az IgG4-RD kevésbé nyilvánvaló jellemzői is jelentkezhetnek, és a pontos diagnózis felállításához magas gyanúindexre van szükség. A hematológushoz való beutalás gyakori okai közé tartozik a lymphadenopathia, az eosinophilia és a poliklonális hypergammaglobulinémia.

1. ábra: Az IgG4-hez kapcsolódó betegség manifesztációi szervrendszerenként. A leggyakoribb elsődleges betegségjellemzők félkövérrel vannak jelölve.

Táblázat 1.Két nagy publikált kohorszból származó betegek klinikai jellemzői.

Lymphadenopathia

Az IgG4-rel kapcsolatos lymphadenopathia az IgG4-RD három leggyakoribb manifesztációjának egyike, amely a legtöbb nagy kohorszban az IgG4-RD-s betegek 30-60%-át érinti (1. táblázat).17165 Az IgG4-lymphadenompathia lehet generalizált vagy lokalizált (az utóbbi jellemzően az érintett szervekkel, például a hasnyálmiriggyel és a tüdővel határos). Gyakori a nyál-, könny- és fültőmirigyek párhuzamos megnagyobbodása. Öt morfológiai altípust írtak le, amelyek mindegyike fokozott IgG4 plazmasejteket mutat (példákat lásd a 2. ábrán):2018

• Multicentrikus Castleman-kórhoz hasonló: megőrzött nodális architektúra patent szinuszoidokkal és hiperplasztikus tüszőkkel; az interfollikuláris területeken bőséges érett plazmasejtek, néhány eozinofillal, hasonlóan a multicentrikus Castleman-kórban vagy autoimmun betegségben előforduló lymphadenopathiához.
• Reaktív follikuláris hyperplasia: fokozott IgG4+ plazmasejtek a csíraközpontokban és gyakran az interfollikuláris zónákban, néhány eozinofil jelenlétével.
• Interfollikuláris expanziós mintázat: kiterjedt interfollikuláris zónák kis lymphocytákkal, plazmablastokkal és érett plazmasejtekkel és eozinofilekkel, amelyek hasonlíthatnak a lymphomára (pl. angioimmunoblastos lymphoma). Példák a 2A-C ábrán láthatók.
• Progresszív átalakulás csíraközpont-szerű: elszórtan nagyobb vagy átalakult tüszők, amelyek plazmasejteket tartalmaznak. Példa a 2D,E ábrán látható.
• Gyulladásos pszeudotumorszerű: fibro-gyulladásos infiltrátummal és storiform fibrózissal részben elhalványított nyirokcsomó; ezt az altípust tekintik a nyirokcsomókban az IgG4-RD-re a legspecifikusabbnak. Egy példa a 2F ábrán látható.

2. ábra: Nyirokcsomók IgG4-hez kapcsolódó betegségben. (A,B) Példa az IgG4-hez kapcsolódó lymphadenopathia interfollikuláris mintázatára, a benignus tüszők között eloszló érett plazmasejtekkel, amelyek közül sok IgG4-et expresszál. (A) Hematoxilin és eozin festés. (B) IgG4 immunhisztokémia. (C) Tűmag nyirokcsomó biopszia egy másik esetből az interfollikuláris mintázattal (hematoxilin és eozin festés). (D,E) IgG4-lymphadenoapthia esete a follikuláris centrum mintázat progresszív átalakulásával, a plazmasejtek a tulajdonképpeni follikuluson belül helyezkednek el. (D) Hematoxilin és eozin festés. (E) IgG4 immunhisztokémia. (F) Példa egy tömegszerű elváltozásra (gyulladásos pszeudotumor) sűrű fibrózissal és társuló follikuláris hiperpláziával egy IgG4-lymphadenoapthiás esetben (hematoxilin és eozin).

Az IgG4-hez kapcsolódó lymphadenopathiát találóan “aluldiagnosztizált és túldiagnosztizált entitásnak” is nevezték:19 aluldiagnosztizáltnak, mert ha nem szerepel a differenciáldiagnózisban, előfordulhat, hogy nem végeznek IgG4- és IgG-festést, és a betegség elkerülheti a figyelmet, és túldiagnosztizáltnak, mert a Rosai-Dorfman-Destombes-kórtól a gyulladásos vasculitisig terjedő állapotokban is megjelenhetnek fokozott IgG4-plazmasejtek.2221 Bár nem ez az optimális szövet az IgG4-RD szövettani diagnózisának felállításához, tipikus klinikai jellemzőkkel rendelkező betegnél, mint például autoimmun pancreatitis vagy retroperitoneális fibrosis, a nyirokcsomó-biopszia elegendő lehet a diagnózis felállításához, ha más érintett szervek biopsziája nem kivitelezhető. Tekintettel a nyirokcsomóban megnövekedett IgG4 plazmasejtek alacsony specificitására és a változó szövettani mintázatra, a nyirokcsomó-biopszia legnagyobb haszna talán más diagnózisok, például a limfóma és a HHV8-asszociált Castleman-kór kizárása. A nyirokcsomó-biopszia szerepét a “Diagnózis és stádiummeghatározás” című fejezetben tárgyaljuk.

Eozinofília

Az IgG4-RD-ben szenvedő betegek körülbelül 40%-ának van perifériás vérbeli eozinofíliája, amelyet gyakran asztma és atópia kísér.23 Így az IgG4-RD a reaktív vagy másodlagos eozinofília fontos és alulértékelt oka.12 A HES és az IgG4-RD gyakran érinti a bőrt, a tüdőt, a gasztrointesztinális traktust és a nyirokcsomókat.12 Az idiopátiás HES és az ismeretlen jelentőségű hipereozinofília kizárásos diagnózisok, és az eozinofília miatt vizsgált betegek diagnózisának jelentős részét (30-50%-át) teszik ki.2624 Ezeknek a betegeknek az IgG4-RD szempontjából történő vizsgálata fontos és alulértékelt szempont az ellátásuk során. Tény, hogy korábban egy idiopátiás HES diagnosztikai címkével ellátott esetről szóló beszámolót tettünk közzé, amelyet a világ több eozinofília-szakértője is áttekintett, akik egyetértettek a diagnózissal, amelyről később kiderült, hogy IgG4-RD.2827 A myeloid klonális rendellenességre utaló leletek, mint a fokozott blaszt sejtek, abnormális kariotípus, a PDGFR-alfa/béta, FGFR-1 és PCM1-JAK2 mutációi nem fordulnak elő IgG4-RD-ben. A limfocita-variáns HES és az IgG4-RD megkülönböztetése azonban nagyobb kihívást jelenthet. A limfocita-variáns HES-ben talált aberráns T-sejt-fenotípusokat, beleértve a megnövekedett CD4CD3, CD3/CD4/CD8 és CD4/CD7 T-sejteket, polimeráz láncreakció analízissel meghatározott T-sejt-klonalitással vagy anélkül, mind jelentették IgG4-RD-ben.2912 Felnőtt és gyermek eozinofil oesophagitisben szenvedő betegek szövetmintáiban fokozott IgG4-lerakódásokat találtak.3330 A HES-sel és a krónikus eozinofil leukémiával ellentétben az IgG4-RD másodlagos eozinofília jellemzően enyhe vagy közepes mértékű, ritkán haladja meg az 5×10/L értéket, és általában eléggé elhalványul, és szteroidokkal vagy rituximab-kezeléssel megszűnik.

Poliklonális hypergammaglobulinémia

Az eozinofíliához hasonlóan az IgG4-RD fontos új diagnosztikai szempontot jelent a hypergammaglobulinémiás betegeknél. Az emelkedett szérum IgG4-szint, amelyet gyakran az IgG1 emelkedése kísér, poliklonális hypergammaglobulinémiát okoz. Ritkán ez az emelkedés elegendő lehet ahhoz, hogy poliklonális hiperviszkozitás szindrómát eredményezzen.342827 Nem ismert, hogy mi okozza az IgG4 immunglobulinok túlburjánzó termelését, amelyet jelenleg inkább epifenoménnek, mint a betegség patogeneziséhez hozzájáruló tényezőnek tartanak.8 Nem meglepő módon a szérum szabad könnyűláncai általában kórosan emelkedettek.35 Az IgE gyakran jelentősen emelkedett, különösen az eozinofíliás és atópiás betegeknél, míg az IgA- és IgM-szintek normálisak vagy mérsékelten emelkedettek. A szérum IgG4 jellemzően a gyors gamma vagy béta-gamma régióban fut a szérumfehérje-elektroforézis során, és így az IgG4-RD-ben szenvedő betegek tipikus elektroforetikus profilja poliklonális hypergammaglobulinémiát mutat béta-gamma áthidalással. Ez az olykor feltűnő mintázat az IgG4-koncentrációtól függ, és a 3. ábra kiemeli. A hypergammaglobulinémia összetéveszthető az IgA poliklonális emelkedésével, meghatározatlan jelentőségű monoklonális gammopátiával vagy “biklonális” IgG kappa és lambda gammopátiával, mivel a laboratóriumi orvosok esetleg nem ismerik az IgG-lambda és kappa sűrű sávjait, amelyek valójában poliklonális IgG4-et képviselnek.3736 Néhány beteget még myeloma miatt is kezeltek, mielőtt később kiderült volna, hogy IgG4-RD az oka a fehérjeabnormalitásoknak, a plazmacitózisnak és a vesebetegségnek.389 A laboratóriumi orvosoknak ezért mérlegelniük kell a béta-gamma-hídképződés differenciáldiagnózisát, és szükség esetén további vizsgálatokat kell elrendelniük vagy javasolniuk a klonalitás és a nehézlánc-összetétel tisztázására.4039

3. ábra: Szérumfehérje-elektroforézis, amely négy, az IgG4-koncentráció enyhe vagy súlyos emelkedését mutató beteg elektroforetikus mintázatát mutatja két, alacsony IgG4-koncentrációjú beteg esetében. Az IgG4 nehézlánc fizikai-kémiai tulajdonságai a gammaglobulinok relatív anodális helyzetét (albumin felé történő eltolódását) eredményezik, amikor az IgG4 válik a domináns gammaglobulinná. Az IgG4-en kívül az IgA immunglobulinok gyakran megfigyelhetők a béta és gamma régiók közötti határon. Monoklonális sávok is vándorolhatnak ebben a régióban, ahogy a gélben látható (a monoklonális gammopátia ebben az esetben egy IgG1 monoklonális sáv, amelynek fizikai-kémiai tulajdonságai atipikusak az IgG1 immunglobulinokra, amelyek általában katódosabb helyzetben találhatók). NC: normál kontroll, MG: monoklonális gammopátia.

Az IgG4-RD felismerését megelőzően egy 130, a szérumfehérje-elektroforézis során >30 g/l-es poliklonális hypergammaglobulinémiát mutató betegből álló nagy esetsorozatban a leggyakoribb egyedi diagnózisok a májbetegség (79/130, 66%), kötőszöveti betegség (28/130, 22%), krónikus fertőzés (8/130, 6%) és hematológiai betegségek (7/130, 5%) voltak.41 Egy nemrégiben végzett, egyközpontú vizsgálatban 70, ≥20 g/L poliklonális IgG-emelkedéssel rendelkező betegnél azt találták, hogy 14 (20%) esetében IgG4-RD volt a hypergammaglobulinémia oka, ami azt jelzi, hogy a hypergammaglobulinémiás betegek jelentős részénél IgG4-RD a kiváltó ok.42 Az IgG4-RD felfedezése más IgG-alosztályok emelkedésének fokozott felismeréséhez is vezetett specifikus betegségekkel kapcsolatban, mint például a hepatitis C és a meghatározatlan jelentőségű monoklonális gammopátia IgG1, a hypothyreosis és az irritábilis bél szindróma IgG2, a reumatoid arthritis fokozott IgG3 és IgG1, valamint a cöliákia IgG4 esetében.43

IgG4-es myelomát már leírtak, de ez ritka; egy nagy esetsorozat szerint a myelomás betegek 6/158 csontvelő-biopsziája expresszált IgG4-et, összhangban azzal, hogy az összes keringő gammaglobulin viszonylag kis hányadát általában az IgG4 altípus teszi ki10. Egy esetben számoltak be IgG4 altípusú POEMS-ről44 . A csontvelő morfológiája utánozhatja a myelomát florid plazmacitózissal,459 bár tapasztalataink szerint a csontvelő vizsgálata nagyon érzéketlen az IgG4-RD diagnózisában, mivel sok esetben a florid hypergammaglobulinémia ellenére a plazmasejtek vagy limfociták száma nem emelkedik.

Az IgG4-hez kapcsolódó betegség fontos mimikálói

Az IgG4-RD diagnosztikai kihívását a hematológusok számára fokozza, hogy a klinikai és laboratóriumi jellemzők átfednek számos más hematológiai betegséggel, beleértve a limfómát, a plazmasejtes daganatokat és a hisztiocita rendellenességeket (2. táblázat). Az ebben a szakaszban tárgyalt és a 2. táblázatban bemutatott betegségeken kívül számos, máshol részletesen áttekintett nem hematológiai mimikri létezik.46 A szövettani minták gondos áttekintése és a klinikai, laboratóriumi és radiológiai leletekkel való korreláció elengedhetetlen a helyes diagnózis megszilárdításához. A multicentrikus Castleman-kór és az IgG4-RD jelentős átfedést mutat, mivel mindkét betegségben nagy gyakorisággal fordul elő lymphadenopathia, IgG4-plazmasejtekkel dúsított szöveti infiltrátum és emelkedett IgG4-szérumszint.18 Az IgG4-RD azonban jellemzően idősebb betegeket érint, ritkán jelentkeznek a multicentrikus Castleman-kór “hyper-interleukin-6” szisztémás gyulladásos tünetei, mint például láz és emelkedett C-reaktív fehérje, és a szövettani jellemzők is eltérőek. A Rosai-Dorfman-Destombes-kór és az Erdheim-Chester-kór egyaránt gyulladásos tömeges elváltozásokat okoz, amelyek az IgG4-RD-t utánozhatják. A Rosai-Dorfman-Destombes-kór szövettani értékelése IgG4-plazmasejtek feldúsulását mutathatja,4722 de jellemzően CD68 S100 histiociták kontextusában, gyakran emperipolézissel társulva. A hisztiocita rendellenességek legújabb osztályozása a Rosai-Dorfman-Destombes-betegség gyanús eseteinek értékelését ajánlja az IgG4 plazmasejtek emelkedése szempontjából,48 de a közös patofiziológiai kapcsolatra utaló egyéb bizonyítékok hiányában a Rosai-Dorfman-Destombes-betegséget nem tekintik az IgG4-RD spektrumának részének, vagy fordítva.49 Az Erdheim-Chester-kórban szenvedő betegek egyharmadánál retroperitoneális fibrózis fordul elő, ami felvetheti az IgG4-RD gyanúját; azonban az Erdheim-Chester-kórban szenvedő betegek több mint 95%-ánál a csontozat is érintett, ami az IgG4-hez kapcsolódó angiocentrikus eozinofil fibrózis ritka eseteitől eltekintve (a fej és a nyak középvonalbeli destruktív elváltozásai) általában nem fordul elő IgG4-RD-ben.50 Az Erdheim-Chester-kór szövettana CD68S100CD1a hisztiocita infiltrációt mutat, gyakran “habos hisztiocitákkal”.51 A tüdőn kívüli szarkoidózisnak lehetnek az IgG4-RD-hez hasonló klinikai jellemzői, beleértve a poliklonális hypergammaglobulinémiát, lymphadenopathiát, tüdőcsomókat, szklerotizáló mesenteritist és pachymeningitist. Az IgG4-RD és a rosszindulatú limfóma közötti összefüggést széles körben tanulmányozták. Ázsiai betegeknél leírtak nyálkahártya-asszociált nyirokszöveti (MALT) limfómát, különösen a szemészeti szövetekben, míg nyugati populációkban különböző szövettani formákról (diffúz nagy B-sejtes, follikuláris, lymphoplazmatikus és MALT) számoltak be.5352 Vannak esetleírások autoimmun lymphoproliferatív szindrómával egyidejűleg jelentkező IgG4-RD-ről is.5554

Táblázat 2. Az IgG4-RD hematológiai manifesztációit utánzó betegségek (lymphadenopathia, eosinophilia és poliklonális hypergammaglobulinémia).

Az eset folytatása

A betegnél IgG4-RD gyanúja merült fel, ezért elemezték a szérum IgG-alosztályait. Szérum IgG4-szintje jelentősen emelkedett, 11,6 g/L volt (normális értékek <1,35). A korábbi nefrectomiájából származó szövetblokkokat visszaszerezték, és a patológiai felülvizsgálat lymphoplazmatikus infiltrátumot, mérsékelt szöveti eozinofíliát és intersticiális fibrózist és atrófiát mutatott ki. Az IgG4 és IgG festés bőséges IgG4+ plazmasejteket mutatott ki, >40 IgG4+ plazmasejtet nagy teljesítményű mezőnként és >40% IgG4/IgG arányt. A nyak, a mellkas, a has és a medence komputertomográfiás vizsgálata többszörös tüdőgümőt, carinalis lymphadenopathiát és a fő koszorúereket körülvevő lágyrészsűrűséget, korábbi jobb oldali nephrectomiát és hasnyálmirigy-atrophiát mutatott ki. IgG4-RD Responder Index aktivitási pontszáma 12 volt.

Diagnózis és stádiumbeosztás

A gondos anamnézis és az alapos fizikális vizsgálat, figyelve az olyan nyomokra, mint a kórelőzményben szereplő növekvő és csökkenő mirigyduzzanat, sicca-tünetek és megmagyarázhatatlan pancreatitis vagy sárgaság, szérumfehérje-vizsgálatokkal kell kiegészíteni. A betegség szövettani megerősítése elengedhetetlen, és a diagnózis felállítása után a kezelés tervezéséhez fontosak a tüneti és szubklinikai szervi érintettséget, például a korai retroperitoneális fibrózist és az albuminuriát felmérő vizsgálatok. Az IgG4-RD Responder Index egy standardizált, validált eszköz a betegség aktivitásának értékelésére a kezdeti vizsgálat és a későbbi követés során.5756 A javasolt laboratóriumi és képalkotó vizsgálatokat a 3. táblázat foglalja össze.

3. táblázat: Diagnosztikai és stádiumbeosztási vizsgálatok IgG4-RD-ben.

Szérumfehérje-vizsgálatok

Az IgG4-RD-s betegek körülbelül 70%-ánál emelkedett a szérum IgG4-szint. A szérum IgG-alosztályokat a szérumfehérje-elektroforézissel együtt kell vizsgálni a monoklonális paraprotein kizárása érdekében (3. ábra). A szérum IgG4-szint diagnosztikus érzékenysége 83-97%, specificitása 60-85% között mozog, az általános határérték pedig “a normálérték felső határa felett”.6058 Általában 1,35 g/l-t használnak az IgG4-RD biomarker határértékeként (ami az egyik elterjedt kereskedelmi módszer esetében megfelel a normálérték felső határának, egy másiknál viszont nem), a módszertan meghatározása nélkül. Míg enyhén emelkedett szérum IgG4 számos betegségben előfordulhat, a szignifikánsan emelkedett szérum IgG4 (>5 g/L) körülbelül 90%-ban specifikus az IgG4-RD-re. A módszertani különbségektől eltekintve a szérum IgG4-szintek IgG4-RD-ben nagymértékben eltérhetnek az etnikai hovatartozástól és a szervi érintettség mértékétől függően. A bostoni betegcsoportban (76% fehér bőrű) 103 betegből csak 53 betegnél volt emelkedett a szérum IgG4 szintje16. Ezzel szemben egy 334 japán betegből álló kohorszban több mint 95%-ban volt emelkedett szérum IgG4.17 A mi multietnikus kohorszunkban azt találtuk, hogy az ázsiaiak szérum IgG4 szintje magasabb, mint a nem ázsiaiaké (medián 11,2 g/l versus 2,9 g/l, P=0,0094), és az emelkedett szérum IgG4 érzékenység 96% volt az ázsiaiaknál, szemben a nem ázsiaiak 67%-ával.61 A több szervet érintő vagy ázsiai etnikumú betegeknél jellemzően emelkedett a szérum IgG4, néha kifejezetten magas, mint például az ebben a példában szereplő betegnél. A szérum IgG4/IgG arány jellemzően >0,2 az IgG4-RD-ben szenvedő betegeknél, bár az arány nem növeli a szérum IgG4 diagnosztikus specificitását önmagában. A plazmablasztok áramlási citometriás kimutatása érzékenyebb modalitást kínálhat az IgG4-RD diagnosztizálására, a jelentett 95%-os érzékenység és 82%-os specificitás 900/ml-es határértéket használva.62 A plazmablasztok kimutatására használt áramlási citometriás módszer azonban nem széles körben elérhető.

A legtöbb központ immunonephelometriát használ az IgG-alosztályok mérésére, ami némi kihívást okozhat az értelmezésben. A két legelterjedtebb immunonephelometriás módszer (Siemens és Binding Site) jól korrelál az IgG4 tekintetében, de az abszolút IgG4-értékek a normálérték felső határán körülbelül 50%-kal térnek el egymástól.63 Az IgG4-szintek a horoghatás miatt az extrém IgG4-emelkedések esetében is jelentősen aluljelenthetők. A kampóhatás vagy prozóna jelenség akkor jelentkezik, amikor az analit túlzott mennyisége megakadályozza a befogadó antitest kötődését a szendvicsvizsgálatban, ami tévesen alacsony vagy normális eredményt eredményez. Az irodalomban közölt tévesen alacsony szérum IgG4 mérések ezt a hibát tükrözik.64 Továbbá maga az IgG4 zavarja különösen az IgG1 és IgG2 nefelometriás mérését, ami elhomályosíthatja az immunglobulin profilt, ami egyébként kiemelné a szérum IgG4 aránytalan emelkedését.65 Az immunnefelometria hagyományos hibái miatt egyesek tévesen az IgG4-RD markereként a szérum IgG2 szintjének emelkedését jelentették.6866 . Csoportunk nemrégiben kimutatta, hogy a tömegspektrometria olyan alternatíva, amely kiküszöböli ezeket az analitikai hibákat, és költséghatékonyabb, mint az immunonephelometria.65

Hisztopatológia

Az IgG4-hez kapcsolódó betegség biztos diagnózisa szövettani megerősítést igényel, kivéve az autoimmun pancreatitis esetét, amelyben a radiológiai jellemzők (a hasnyálmirigy diffúz “kolbászszerű” megnagyobbodása jellegtelen határokkal és késleltetett fokozódással, kapszula-szerű peremmel vagy “glória” nélkül) elég specifikusak lehetnek ahhoz, hogy kizárják a szövetbiopszia szükségességét.693 A szarkoidózishoz hasonlóan, amelyben a betegség által érintett bármelyik szervben megjelenhetnek nem kazeizáló granulómák, az IgG4-RD közös szövettani jellemzőket mutat a legtöbb érintett szervben.

Az IgG4-RD három fő szövettani jellemzője a szövetekben a következő: (i) sűrű, poliklonális, IgG4 plazmasejtekkel dúsított lymphoplazmatikus infiltrátum; (ii) fibrózis; és (iii) obliteratív vénagyulladás. Ami a lymphoplazmacita infiltrátot illeti, a diagnosztikusnak tekintett IgG4-plazmasejtek száma nagy teljesítményű mezőnként (hpf) szöveti helyenként változik, az agyhártyában >10/hpf és a bőrben >100/hpf között. A helytől függetlenül az IgG4/IgG plazmasejtek aránya >40% IgG4-RD-ben. A fibrózis szövettani követelmény az IgG4-RD diagnózisához, és legalább fokálisan storiform mintázatban kell elhelyezkednie. A storiform fibrózis a fibrózis örvénylő, “mókuskerékszerű” mintázata, amely foltos eloszlású lehet, és ezért kis biopsziák esetén nem vehető észre. Az IgG4-RD obliteratív vénagyulladásában a vénás csatornákat gyulladásos lymphoplazmacytás infiltrátum obliterálja. A szakértő patológusok azt javasolják, hogy olyan artériákat/artériolákat keressenek, ahol a kísérő vénás ér nem látható könnyen, és valójában gyulladásos infiltrátummal helyettesíthette azt; az elasztinfestés segíthet a teljesen obliterált erek azonosításában.

Az egyéb szövettani jellemzők közé tartozik a lumen obliterációja nélküli vénagyulladás és az eozinofilek megnövekedett száma. Az illusztrált esethez hasonlóan archív minták is felhasználhatók a diagnózis megerősítésére, és sok betegnél a krónikus betegség lefolyása miatt rendelkezésre állnak korábbi biopsziák. Amíg a szövetblokk még rendelkezésre áll, IgG4- és IgG-festés végezhető. Ha új biopsziára van szükség, a megfelelő értékelés lehetővé tétele érdekében a kimetszett mintákat előnyben részesítik a magtűbiopsziával szemben. Jelenleg nincsenek meghatározott kritériumok az IgG4-RD citológiai diagnózisára finom tűs aspirátumból.

Az IgG4-RD által érintett valamennyi szövetben megnövekedett számú IgG4-plazmasejt látható, de ez önmagában nem specifikus lelet. Számos krónikus gyulladásos állapot, például vaszkulitisz, gyulladásos bélbetegség és limfóma mutathatja az IgG4 plazmasejtek megnövekedett számát, de nem osztoznak a storiform fibrózis, obliteratív vénagyulladás és a granulomatózus gyulladás hiányának egyéb szövettani jellemzőiben.2119 Sajnos a hematológusok számára a csontvelő érintettsége IgG4-RD-ben ritka, és az obliteratív vénagyulladás és a storiform fibrózis (nem összetévesztendő a myelofibrózissal) jellemzően nem látható a csontvelőben és a nyirokcsomókban.70 Továbbá, még ha érintettek is, a nyirokcsomók és a csontvelő nem feltétlenül mutatnak erőteljes emelkedést az IgG4-et expresszáló plazmasejtekben a teljes IgG-populációhoz képest, vagy a lelet csak fokális lehet. Az IgG4-RD mintázatát a csontvelőben nem állapították meg jól, de az érett plazmasejtek jelenléte alátámasztaná a csontvelő érintettségét, miután a plazmasejtes daganatokat kizárták. Az IgG4-RD csontvelő érintettségének néhány példája a 4. ábrán látható.

4. ábra: IgG4-hez kapcsolódó betegségben érintett csontvelőminták. Mindkét esetben a csontvelőben eloszló érett plazmasejtek láthatók. Kiegészítő vizsgálatok megállapították, hogy ezek a plazmasejtek poliklonálisak, ami kizárja a plazmasejtes daganatot. (A,C) Hematoxilin és eozin festések. (B,D) IgG4 immunhisztokémia.

A biopszián általában csak azok a szervek mutatnak diagnosztikus jellemzőket, amelyek érintettségének klinikai vagy radiológiai bizonyítéka van, ezért a biopsziát az érintett szerv(ek)re kell irányítani. A képalkotó vizsgálatokon proteinuriát vagy veseelváltozást mutató betegeknél szükség lehet vesebiopsziára, és a vese érintettsége két különböző szövettani mintázatot mutathat: az esetek 80%-ában hipokomplementer tubulointerstitialis nephritis, 20%-ában pedig membranoproliferatív glomerulonephritis.70 Azokban a betegekben, akiknél az érintett szervek nem alkalmasak biopsziára, kisebb nyálmirigy (ajak) biopsziát kell fontolóra venni. Még nagyobb nyálmirigy-duzzanat vagy sicca-tünetek klinikai bizonyítékai nélkül is, a kis nyálmirigy-biopszia minimálisan invazív módja lehet a szövettani diagnózis felállításának egyes betegeknél. Egy 66, IgG4-RD gyanús beteggel végzett vizsgálat 55%-os érzékenységről és 100%-os specificitásról számolt be az ajaknyálmirigy-biopszia esetében71. Pragmatikus szempontból azok a betegek, akiknél az IgG4-RD klasszikus klinikai, laboratóriumi és radiológiai manifesztációi mutatkoznak, de túl gyengék ahhoz, hogy biopsziás kísérletet tegyenek, vagy akiknél a kis biopsziák nem adnak elegendő diagnosztikus anyagot,72 “IgG4-RD gyanúja” munkadiagnózist kaphatnak, és ekként kezelhetők, feltéve, hogy ésszerű erőfeszítéseket tettek az IgG4-RD mimikai tüneteinek kizárására.

A lép érintettsége az IgG4-RD-ben továbbra is rejtély. Nyílt splenomegália és lépi elváltozások ritkán fordulnak elő az IgG4-RD igazolt eseteiben. A lép szklerotizáló angiomatoid transzformációja (SANT) néven ismert ritka entitásról ismert, hogy IgG4 plazmasejtekkel gazdagodik, de hogy ez az állapot az IgG4-RD spektrumának része-e, továbbra sem világos, mivel a lép szklerotizáló angiomatoid transzformációjában szenvedő betegek közül sokan nem mutatják az IgG4-RD egyéb jellemzőit.73 Az IgG4-RD szövettani jellemzését ebben a szervben az akadályozza, hogy a lépszövet biopsziáját nem lehet teljes splenektómia nélkül venni.

Képalkotás és stádiummeghatározás

A diagnózis szövettani megerősítése után a betegséget a mellkas, a has és a medence komputertomográfiájával lehet stádiumba helyezni.74 Bár az IgG4-RD-ben a szemüreg gyakran érintett szerv, a dacryoadenitis hiánya arra utal, hogy nincs mögöttes orbitális pszeudotumor, ezért nem mindig van szükség dedikált fej- vagy orbitális komputertomográfiára.75 A pozitronemissziós tomográfia/számítógépes tomográfia nagyobb érzékenységet mutatott az artériák, nyálmirigyek és nyirokcsomók betegségének kimutatására egy 21 betegen végzett vizsgálatban, de további értékelésre van szükség annak tisztázására, hogy mely betegek esetében előnyösebb a kombinált tomográfiás módszer a hagyományos képalkotó eljárással szemben.76 Fontos a vizelet albumin/kreatinin arányának és a szérum C3/C4 szintjének ellenőrzése a vese érintettségének felmérése érdekében. Az IgG4-RD gyakran indolens módon viselkedik, de a pontos diagnózis és stádiumbeosztás döntő fontosságú, mivel néhány betegnél tünetmentes, de potenciálisan szervi vagy életveszélyes betegség alakul ki, mint például retroperitoneális fibrózis, periaortitis vagy coronaria arteritis, amelyek közül az utóbbi hirtelen alakulhat ki. Ráadásul a fibrotikus betegség általában irreverzibilis, ezért fontos a korai kezelés.

Az eset folytatása

A beteg több szervének, különösen a koszorúerek érintettsége miatt két adag 1 g rituximabbal kezelték, amelyet 2 hét különbséggel intravénásan adtak be. IgG4-szintje 6 hónap elteltével 11,6 g/L-ről 5,84 g/L-re javult. A mellkas és a has ismételt komputertomográfiás vizsgálata a koszorúér-vaszkulitisz, a tüdőgumók és a limfadenopátia javulását mutatta, és a kezelés utáni IgG4-RD Responder Index aktivitási pontszáma 3 volt.

Kezelés

A legtöbb beteg esetében a szteroid az első vonalbeli terápia, egy 44 IgG4-RD-s beteggel végzett japán fázis 2 vizsgálatban 93%-os általános és 66%-os teljes válaszarányt mértek.77 A vizsgálatban alkalmazott kezelés kezdetben 0,6 mg/kg/nap prednizon volt, amelyet fokozatosan, 2 hetente 5 mg-mal csökkentettek.77 A 215 betegből álló kínai kohorszban a magasabb eozinofil számmal, a könnymirigy érintettséggel, öt vagy több érintett szervvel és magasabb IgG4-RD Responder Index pontszámmal rendelkező betegeknél nagyobb volt a glükokortikoid-hiány kockázata.78 Egyesek kifejezetten autoimmun pancreatitisre napi 5 mg prednizon fenntartó dózist javasolnak, ami, ahogy az várható volt, csökkenti a visszaesések arányát a placebóhoz képest.79 A szteroidokkal járó toxicitás azonban jól ismert, a betegek 40%-ánál új vagy súlyosbodó cukorbetegség jelentkezik. A vércukorszintet minden szteroidterápiában részesülő betegnél rendszeresen ellenőrizni kell, és sok betegünket diabetológus is követi. A betegségmódosító antirheumatikus gyógyszerek nem túl hatékonyak a remisszió indukciójában, de egyes betegeknél szerepet játszhatnak a remisszió fenntartásában.8280 Prospektív klinikai vizsgálatok hiányában az IgG4-RD kezeléséről szóló nemzetközi konszenzusos irányelvben csak 46%-os volt a szakértői egyetértés abban, hogy a betegségmódosító antirheumatikus gyógyszereket a kezelés kezdetétől fogva el kell-e kezdeni vagy sem.83

A rituximab igen hatásosnak bizonyult IgG4-RD esetén, egy prospektív vizsgálatban 97%-os válaszadási arányt mutatott (30 betegből 29).74 A betegek többsége nem igényelt egyidejűleg kortikoszteroidokat a felvételtől kezdve. A rituximab azonban a költségek miatt nehezen hozzáférhető, különösen az USA-n kívül, és a remissziók gyakran rövid ideig tartanak. Egy 33 rituximabot kapott betegre kiterjedő francia adatbázisban végzett vizsgálatban 29/31 (93,5%) betegnél klinikai választ tapasztaltak, de 13/31 (41,9%) reagáló betegnél az átlagos 24,8 hónapos követési idő alatt visszaesés következett be (a visszaesések átlagosan 19 hónappal a rituximabterápia után következtek be).84 A súlyos fertőzések arányát 12,1/100 betegévre becsülték, és három betegnél hypogammaglobulinémia <5 g/L volt. A mi gyakorlatunkban gyakran tartjuk a betegeket alacsony dózisú fenntartó prednizononon a rituximab-kezelés utáni remisszió fenntartása érdekében.

Egy sor újonnan megjelenő terápiás lehetőség ígéretesnek tűnik. Egy humanizált anti-CD19 antitest (Xmab5871) nyílt, 2-es fázisú klinikai vizsgálat kimutatta, hogy ez a kezelés a vizsgálatot befejező 12/12 betegnél ≥2 ponttal csökkentette az IgG-RD Responder Index pontszámát.85 Két szteroid- és rituximab-refrakter esetről számoltak be a limfóma kemoimmunterápiás sémák, például a fludarabin és rituximab, illetve a bendamusztin és rituximab sikeres alkalmazásáról.28 Hogy ezeknek a betegeknek szükségük volt-e T-sejt-irányított terápiára vagy egyszerűen csak erősebb immunszuppresszióra, mint ami önmagában szteroidokkal vagy rituximabbal elérhető, további vizsgálatot igényel. Az elotuzumab azért csábító szer, mert a SLAMF7 mind a keringő plazmablasztokon, mind a CD4+ citotoxikus T-limfocitákon, amelyekről úgy gondolják, hogy a betegség folyamatát irányítják, expresszálódik. Az omalizumabbal végzett anti-IgE-terápia szintén potenciális célpont a súlyos atópiás betegségben vagy asztmában és emelkedett IgE-szintben szenvedők számára.

Következtetések

Az IgG4-RD a hematológusok számára fontos felismerendő állapot, mind a limfadenopátia, az eozinofília és a poliklonális hypergammaglobulinémia gyakori hematológiai manifesztációi, mind az egyéb hematológiai gyulladásos és neoplasztikus betegségekkel való átfedés miatt. IgG4-RD gyanúja esetén a szérum IgG-alosztályok mérése egyszerű, nem invazív szűrővizsgálat; a >5 g/L (normális <1,35 g/L) szintek erősen IgG4-RD-gyanúsak. A szérum IgG4-szintjétől függetlenül a végleges diagnózishoz szövettani vizsgálatra van szükség, lehetőleg egy érintett szervben, a nyirokcsomótól vagy csontvelőtől eltérő szervben, az IgG4-RD megerősítése és számos mimikájának kizárása érdekében. A korai felismerés és a szteroidokkal, rituximabbal vagy más immunszuppresszív terápiákkal történő kezelés elengedhetetlen az olyan szövődmények, mint a fibrózis, periaortitis és veseelégtelenség megelőzése érdekében.

Főbb pontok

• Az IgG4-RD az eozinofília, a lymphadenopathia és a poliklonális hypergammaglobulinémia fontos oka. A hematológusoknak az IgG4-RD-t be kell vonniuk ezen eltérések differenciáldiagnózisába.
• Az IgG4-RD egyéb gyakori manifesztációi közé tartozik az autoimmun pancreatitis, az obstruktív sárgaság, az orbitális pszeudotumor, a könny- és nyálmirigy duzzanat, a retroperitoneális fibrózis és a tubulointerstitialis nephritis.
• A szérumfehérje-elektroforézist és az IgG-alosztályok értékelését el kell végezni IgG4-RD gyanúja esetén. A szérum IgG4 szintje az esetek körülbelül 70%-ában emelkedett. Az enyhén emelkedett szérum IgG4 (1,5-5 g/l) nem specifikus lelet, de a jelentősen emelkedett szint (>5 g/l) 90%-ban specifikus az IgG4-RD-re.
• A biztos diagnózishoz szövettani megerősítés szükséges a nemzetközi konszenzus kritériumai alapján, amelyek sűrű lymphoplazmatikus infiltrátumot, storiform fibrózist és obliteratív vénagyulladást tartalmaznak. Megnövekedett számú IgG4+ plazmasejtnek kell lennie, az IgG4:IgG plazmasejtek aránya >40%.
• A korai felismerés és diagnózis elengedhetetlen, mert a betegek a betegség korai szakaszában általában jól reagálnak a szteroidokra vagy rituximabra, de a fibrotikus betegség és a késői szövődmények, mint például a krónikus pancreatitis, gyakran visszafordíthatatlanok.

Köszönet

A szerzők köszönetet mondanak a vancouveri IgG4 West munkacsoport klinikusainak és patológusainak a felbecsülhetetlen értékű együttműködésért, valamint dr. Erica Petersonnak a kézirat tervezetéhez fűzött kritikus megjegyzéseiért.

Lábjegyzetek

• A cikk legfrissebb információiért, az online kiegészítésekért és a szerzőséggel kapcsolatos információkért & közzétételekért keresse az online változatot: www.haematologica.org/content/104/3/444

• Befogadva 2018. október 23-án.
• Accepted January 7, 2019.

1. Hamano H, Kawa S, Horiuchi A. High serum IgG4 concentration in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med. 2001; 344(10):732-738. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJM200103083441005Google Scholar
2. Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y. Az IgG4-hez kapcsolódó autoimmun betegség új klinikopatológiai entitása. J Gastroenterol. 2003; 38(10):982-984. PubMedhttps://doi.org/10.1007/s00535-003-1175-yGoogle Scholar
3. Deshpande V, Zen Y, Chan JK. Konszenzusnyilatkozat az IgG4-hez kapcsolódó betegségek patológiájáról. Mod Pathol. 2012; 25(9):1181-1192. PubMedhttps://doi.org/10.1038/modpathol.2012.72Google Scholar
4. Stone JH, Khosroshahi A, Deshpande V. Recommendations for the nomenclature of IgG4-related disease and its individual organ system manifestations. Arthritis Rheum. 2012; 64(10):3061-3067. PubMedhttps://doi.org/10.1002/art.34593Google Scholar
5. Mahajan VS, Mattoo H, Deshpande V, Pillai SS, Stone JH. IgG4-hez kapcsolódó betegség. Annu Rev Pathol. 2014; 9:315-347. PubMedhttps://doi.org/10.1146/annurev-pathol-012513-104708Google Scholar
6. Grados A, Vaysse T, Ebbo M, Carbonnel F, Schleinitz N. IgG4-hez kapcsolódó betegség monozigóta ikrekben: esetismertetés. Ann Intern Med. 2017; 166(2):153-155. Google Scholar
7. Karim F, Loeffen J, Bramer W. IgG4-hez kapcsolódó betegség: a gyermekgyógyászatban fel nem ismert betegség szisztematikus áttekintése. Pediatr Rheumatol Online J. 2016; 14(1):18. Google Scholar
8. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-hez kapcsolódó betegség. N Engl J Med. 2012; 366(6):539-551. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJMra1104650Google Scholar
9. Tang SH, Lin MH, Du JS, Liu YC, Hsiao HH, Liu TC. IgG4-hez kapcsolódó betegség csontvelő érintettséggel, amely myeloma multiplexet utánoz. Br J Haematol. 2017; 177(5):673. Google Scholar
10. Geyer JT, Niesvizky R, Jayabalan DS. IgG4 plazmasejtes myeloma: új betekintés az IgG4-hez kapcsolódó betegség patogenezisébe. Mod Pathol. 2014; 27(3):375-381. Google Scholar
11. Mattoo H, Mahajan VS, Maehara T. Clonal expansion of CD4(+) cytotoxic T lymphocytes in patients with IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol. 2016; 138(3):825-838. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.12.1330Google Scholar
12. Carruthers MN, Park S, Slack GW. IgG4-hez kapcsolódó betegség és limfocita-variáns hipereozinofil szindróma: összehasonlító esetsorozat. Eur J Haematol. 2016; 98(4):378-387. Google Scholar
13. Mattoo H, Stone JH, Pillai S. Klonálisan kiterjesztett citotoxikus CD4(+) T-sejtek és az IgG4-hez kapcsolódó betegségek patogenezise. Autoimmunitás. 2017; 50(1):19-24. Google Scholar
14. Hubers LM, Vos H, Schuurman AR. Az Annexin A11 az IgG4 és IgG1 autoantitestek célpontja az IgG4-hez kapcsolódó betegségben. Gut. 2018; 67(4):728-735. PubMedhttps://doi.org/10.1136/gutjnl-2017-314548Google Scholar
15. Perugino CA, AlSalem SB, Mattoo H. A galektin-3 mint autoantigén azonosítása IgG4-hez kapcsolódó betegségben szenvedő betegeknél. J Allergy Clin Immunol. 2018. Google Scholar
16. Wallace ZS, Deshpande V, Mattoo H. IgG4-hez kapcsolódó betegség: klinikai és laboratóriumi jellemzők százhuszonöt betegnél. Arthritis Rheumatol. 2015; 67(9):2466-2475. Google Scholar
17. Yamada K, Yamamoto M, Saeki T. New clues to the nature of immunoglobulin G4-related disease: a retrospective Japanese multicenter study of baseline clinical features of 334 cases. Arthritis Res Ther. 2017; 19(1):262. Google Scholar
18. Sato Y, Kojima M, Takata K. Systemic IgG4-related lymphadenopathy: a clinical and pathologic comparison to multicentric Castleman’s disease. Mod Pathol. 2009; 22(4):589-599. PubMedhttps://doi.org/10.1038/modpathol.2009.17Google Scholar
19. Cheuk W, Chan JK. Az IgG4-hez kapcsolódó betegség lymphadenopathiája: aluldiagnosztizált és túldiagnosztizált entitás. Semin Diagn Diagn Pathol. 2012; 29(4):226-234. PubMedhttps://doi.org/10.1053/j.semdp.2012.07.001Google Scholar
20. Wick MR, O’Malley DP. IgG4-hez kapcsolódó betegséghez társuló lymphadenopathia: diagnózis &amp; differenciáldiagnózis. Semin Diagn Diagn Pathol. 2017; 35(1):61-66. Google Scholar
21. Chang SY, Keogh KA, Lewis JE. IgG4-pozitív plazmasejtek granulomatosis polyangiitisben (Wegener-kór): klinikopatológiai és immunhisztokémiai vizsgálat 43 granulomatosis polyangiitisben és 20 kontrollesetben. Hum Pathol. 2013; 44(11):2432-2437. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.humpath.2013.05.023Google Scholar
22. Menon MP, Evbuomwan MO, Rosai J, Jaffe ES, Pittaluga S. A Rosai-Dorfman-kór esetek egy alcsoportja fokozott IgG4-pozitív plazmasejteket mutat: újabb vörös hering vagy valódi társulás az IgG4-hez kapcsolódó betegséggel? Histopatológia. 2014; 64(3):455-459. PubMedhttps://doi.org/10.1111/his.12274Google Scholar
23. Della Torre E, Mattoo H, Mahajan VS, Carruthers M, Pillai S, Stone JH. Az atópia, az eozinofília és az IgE-emelkedés prevalenciája IgG4-hez kapcsolódó betegségben. Allergy. 2014; 69(2):269-272. PubMedhttps://doi.org/10.1111/all.12320Google Scholar
24. Gotlib J. World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2017 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2017; 92(11):1243-1259. Google Scholar
25. Chen YY, Khoury P, Ware JM. Jelentős és tartós eozinofília klinikai manifesztáció hiányában. J Allergy Clin Immunol. 2014; 133(4):1195-1202. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2013.06.037Google Tudós
26. Hu Z, Boddu PC, Loghavi S. A hypereosinophiliás betegek multimodális kivizsgálása. Am J Hematol. 2018; 93(11):1337-1346. Google Scholar
27. Chen LY, Lai EJ, Collins DR, Ostrow DN, Sreenivasan GM. Egy fiatal nő epizodikus angioödémával, papillaödémával és eozinofíliával. Am J Hematol. 2010; 85(2):124-127. PubMedGoogle Scholar
28. Chen LY, Wong PC, Noda S, Collins DR, Sreenivasan GM, Coupland R. Polyclonal hyperviscosity syndrome in IgG4-related disease and associated conditions. Clin Case Rep. 2015; 3(4):217-226. PubMedhttps://doi.org/10.1002/ccr3.201Google Scholar
29. Khoury P. Lymphocytás-variáns hipereozinofil szindrómák. The Hematologist. 2017; 14(6):6. Google Scholar
30. Mohammad N, Avinashi V, Chan E, Vallance BA, Portales-Casamar E, Bush JW. A gyermekkori eozinofil nyelőcsőgyulladás fokozott lamina propria immunglobulin G4-pozitív plazmasejtekkel társul. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018; 67(2):204-209. Google Scholar
31. Chen C, Chen K, Huang X, Wang K, Qian S. Concurrent eosinophilia and IgG4-related disease in a child: a case report and review of the literature. Exp Ther Med. 2018; 15(3):2739-2748. Google Scholar
32. Clayton F, Fang JC, Gleich GJ. Az eozinofil nyelőcsőgyulladás felnőtteknél IgG4-hez társul és nem IgE által közvetített. Gastroenterology. 2014; 147(3):602-609. PubMedhttps://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.05.036Google Scholar
33. Zukerberg L, Mahadevan K, Selig M, Deshpande V. Esophageal intrasquamous IgG4 deposits: an adjunctive marker to distinguish eosinophilic esophagitis from reflux esophagitis. Histopathology. 2016; 68(7):968-976. Google Scholar
34. Wong PC, Fung AT, Gerrie AS. IgG4-hez kapcsolódó betegség hypergammaglobulinémiás hiperviszkozitással és retinopátiával. Eur J Haematol. 2013; 90(3):250-256. Google Scholar
35. Grados A, Ebbo M, Boucraut J. Serum immunoglobulin free light chain assessment in IgG4-hez kapcsolódó betegség. Int J Rheumatol. 2013; 2013:426759. PubMedGoogle Scholar
36. Jawad MD, Go RS, Witzig TE, Mikhael JR, Ravindran A, Murrray DL. Pszeudo-monoklonális gammopátia: négy esetről szóló beszámoló. Haematologica. 2017; 102(11):e466-e469. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2017.171694Google Scholar
37. Jacobs JF, van der Molen RG, Keren DF. A poliklonális IgG4 viszonylag korlátozott migrációja monoklonális gammopátiát utánozhat IgG4-hez kapcsolódó betegségben. Am J Clin Pathol. 2014; 142(1):76-81. PubMedhttps://doi.org/10.1309/AJCP41XCVBHEQCELGoogle Scholar
38. Costa MS, Silva A, Costa L, Rodrigues TB, Lemos S, Garrido J. Immunoglobulin G4-gyel kapcsolatos betegség, amely myeloma multiplexet utánoz. Port J Nephrol Hypert. 2018; 32(3):217-222. Google Scholar
39. Finn WG, Gulbranson R, Fisher S. Az immunglobulin G4 alosztály poliklonális emelkedésének kimutatása a kapilláris szérumfehérje-elektroforézis különböző mintázatai alapján: diagnosztikai buktatók és klinikai megfigyelések egy 303 esetet vizsgáló tanulmányban. Am J Clin Pathol. 2016; 146(3):303-311. PubMedhttps://doi.org/10.1093/ajcp/aqw113Google Scholar
40. McCudden CR, Jacobs JFM, Keren D, Caillon H, Dejoie T, Andersen K. Recognition and management of common, rare, and novel serum protein electrophoresis and immunofixation interferences. Clin Biochem. 2017; 51:72-79. Google Scholar
41. Dispenzieri A, Gertz MA, Therneau TM, Kyle RA. Retrospektív kohorszvizsgálat 148 poliklonális gammopátiás betegről. Mayo Clin Proc. 2001; 76(5):476-487. PubMedhttps://doi.org/10.4065/76.5.476Google Scholar
42. Zhao EJ, Carruthers MN, Li CH, Mattman A, Chen LYC.Paper presented at: ; 2018. Google Scholar
43. Engelhart S, Glynn RJ, Schur PH. Betegségi asszociációk a négy IgG-alosztály mindegyikének izolált emelkedésével. Semin Arthritis Rheum. 2017; 47(2):276-280. Google Scholar
44. Zheng M, Zhou P, Zheng K. A POEMS-szindróma egy speciális altípusa: IgG4 altípus. Am J Transl Res. 2016; 8(2):588-596. Google Scholar
45. Zhu J, Wu B. Immunglobulin G4-pozitív plazmasejtes myeloma. Blood. 2015; 126(19):2254. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2015-08-663492Google Scholar
46. Kamisawa T, Zen Y, Pillai S, Stone JH. IgG4-related disease. Lancet. 2014; 385(9976):1460-1471. PubMedGoogle Scholar
47. Zhang X, Hyjek E, Vardiman J. A Rosai-Dorfman-kór egy alcsoportja az IgG4-hez kapcsolódó betegség jellemzőit mutatja. Am J Clin Pathol. 2013; 139(5):622-632. PubMedhttps://doi.org/10.1309/AJCPARC3YQ0KLIOAGoogle Scholar
48. Emile JF, Abla O, Fraitag S. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood. 2016; 127(22):2672-2681. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-01-690636Google Scholar
49. Abla O, Jacobsen E, Picarsic J. Consensus recommendations for the diagnosis and clinical management of Rosai-Dorfman-Destombes disease. Blood. 2018; 131(26):2877-2890. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2018-03-839753Google Scholar
50. Deshpande V, Khosroshahi A, Nielsen GP, Hamilos DL, Stone JH. Az eozinofil angiocentrikus fibrózis az IgG4-hez kapcsolódó szisztémás betegség egyik formája. Am J Surg Pathol. 2011; 35(5):701-706. PubMedhttps://doi.org/10.1097/PAS.0b013e318213889eGoogle Scholar
51. Estrada-Veras JI, O’Brien KJ, Boyd LC. Az Erdheim-Chester-kór klinikai spektruma: megfigyeléses kohorszvizsgálat. Blood Adv. 2017; 1(6):357-366. PubMedhttps://doi.org/10.1182/bloodadvances.2016001784Google Scholar
52. Sato Y, Ohshima K, Ichimura K. Ocular adnexal IgG4-related disease has uniform clinicopathology. Pathol Int. 2008; 58(8):465-470. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1440-1827.2008.02257.xGoogle Scholar
53. Bledsoe JR, Wallace ZS, Stone JH, Deshpande V, Ferry JA. IgG4-hez kapcsolódó limfómák: klinikopatológiai jellemzők egy nyugati populációban. Virchows Arch. 2017; 472(5):839-852. Google Scholar
54. van de Ven A, Seidl M, Drendel V. IgG4-hez kapcsolódó betegség autoimmun lymphoproliferatív szindrómában. Clin Immunol. 2017; 180:97-99. Google Scholar
55. Langan RC, Gill F, Raiji MT. Autoimmun pancreatitis az autoimmun lymphoproliferatív szindrómában (ALPS): bárány a farkasok ruhájában? Pancreas. 2013; 42(2):363-366. Google Scholar
56. Carruthers MN, Stone JH, Deshpande V, Khosroshahi A. Development of an IgG4-RD Responder Index. Int J Rheumatol. 2012; 2012:259408. PubMedGoogle Scholar
57. Wallace ZS, Khosroshahi A, Carruthers MD. Az IgG4-hez kapcsolódó betegségre reagáló index nemzetközi, több szakterületet érintő validációs vizsgálata. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018; 70(11):1671-1678. Google Scholar
58. Carruthers MN, Khosroshahi A, Augustin T, Deshpande V, Stone JH. A szérum IgG4-koncentráció diagnosztikai hasznossága IgG4-hez kapcsolódó betegségekben. Ann Rheum Dis. 2015; 74(1):14-18. PubMedhttps://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-204907Google Scholar
59. Culver EL, Sadler R, Simpson D. Elevated serum IgG4 levels in diagnosis, treatment response, organ involvement, and relapse in a prospective IgG4-related disease UK cohort. Am J Gastroenterol. 2016; 111(5):733-743. Google Scholar
60. Masaki Y, Kurose N, Yamamoto M. Cutoff values of serum IgG4 and histopathological IgG4+ plasma cells for diagnosis patients with IgG4-related disease. Int J Rheumatol. 2012; 2012:580814. PubMedGoogle Scholar
61. Qi R, Chen LYC, Park S. Utility of serum IgG4 levels in a multiethnic population. Am J Med Sci. 2018; 355(1):61-66. Google Scholar
62. Wallace ZS, Mattoo H, Carruthers M. Plasmablasts as a biomarker for IgG4-related disease, independent of serum IgG4 concentration. Ann Rheum Dis. 2015; 74(1):190-195. PubMedhttps://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-205233Google Scholar
63. Parker AR, Carr-Smith HD. Kalibrációs különbségek és a prozonjelenség az IgG4-hez kapcsolódó betegségben: megjegyzés Khosroshahi és munkatársai cikkéhez: Arthritis Rheumatol. 2014; 66(7):1964-1965. Google Scholar
64. Khosroshahi A, Cheryk LA, Carruthers MN, Edwards JA, Bloch DB, Stone JH. Rövid jelentés: A prozonjelenség által okozott hamisan alacsony szérum IgG4-koncentráció IgG4-hez kapcsolódó betegségben szenvedő betegeknél. Arthritis Rheumatol. 2014; 66(1):213-217. Google Scholar
65. van der Gugten G, DeMarco ML, Chen LYC. A hamis immunonephelometriás IgG-alosztály mérési eltérések feloldása LC-MS/MS segítségével. Clin Chem. 2018; 64(4):735-742. PubMedhttps://doi.org/10.1373/clinchem.2017.282319Google Scholar
66. Chan ASY, Mudhar H, Shen SY. Szérum IgG2 és szöveti IgG2 plazmasejt emelkedés az orbitális IgG4-hez kapcsolódó betegségben (IgG4-RD): potenciális felhasználás az IgG4-RD értékelésében. Br J Ophthalmol. 2017; 101(11):1576-1582. PubMedhttps://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2017-310148Google Scholar
67. Dunkley L, Mudhar HS. IgG4-hez kapcsolódó betegség, amely emelkedett szérum IgG2-vel jelentkezik – az IgG4-RD valós idővonala? Rheumatology. 2017; 57(1):197-199. Google Scholar
68. Mattman A, Chen LYC, van der Gugten G. Comment on: IgG4-hez kapcsolódó betegség, amely emelkedett szérum IgG2-vel jelentkezik – az IgG4-RD valódi idővonala? Rheumatology. 2018; 57(6):1126-1127. Google Scholar
69. Chari ST, Takahashi N, Levy MJ. Diagnosztikai stratégia az autoimmun pancreatitis és a hasnyálmirigyrák megkülönböztetésére. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009; 7(10):1097-1103. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.cgh.2009.04.020Google Scholar
70. Mann S, Seidman MA, Barbour SJ, Levin A, Carruthers M, Chen LY. Az IgG4-hez kapcsolódó tubulointerstitialis nephritis felismerése. Can J Kidney Health Dis. 2016; 3:34. Google Scholar
71. Moriyama M, Ohta M, Furukawa S. The diagnostic utility of labial salivary gland biopsy in IgG4-related disease. Mod Rheumatol. 2016; 26(5):725-729. Google Scholar
72. Arora K, Rivera M, Ting DT, Deshpande V. The histologic diagnosis of IgG4-related disease on small biopsies: challenges and pitfalls. Histopathology. 2018. Google Scholar
73. Kuo TT, Chen TC, Lee LY. A lép szklerotizáló angiomatoid noduláris transzformációja (SANT): 10 eset klinikopatológiai vizsgálata hasi disszeminált meszesedő rostos daganattal vagy anélkül, valamint jelentős számú IgG4+ plazmasejt jelenlétével. Pathol Int. 2009; 59(12):844-850. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1440-1827.2009.02456.xGoogle Scholar
74. Carruthers MN, Topazian MD, Khosroshahi A. Rituximab IgG4-hez kapcsolódó betegségben: prospektív, nyílt vizsgálat. Ann Rheum Dis. 2015; 74(6):1171-1177. PubMedhttps://doi.org/10.1136/annrheumdis-2014-206605Google Scholar
75. Wallace ZS, Khosroshahi A, Jakobiec FA. IgG4-hez kapcsolódó szisztémás betegség, mint az “idiopátiás” orbitalis gyulladás, beleértve az orbitalis myositist és a trigeminus ideg érintettségét. Surv Ophthalmol. 2012; 57(1):26-33. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.survophthal.2011.07.004Google Scholar
76. Ebbo M, Grados A, Guedj E. Usefulness of 2–fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography/computed tomography for staging and evaluation of treatment response in IgG4-related disease: a retrospective multicenter study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014; 66(1):86-96. Google Scholar
77. Masaki Y, Matsui S, Saeki T. A multi-center phase II prospective clinical trial of glucocorticoid for patients with untreated IgG4-related disease. Mod Rheumatol. 2017; 27(5):849-854. Google Scholar
78. Wang L, Zhang P, Wang M. Failure of remission induction by glucocorticoids alone or in combination with immunosuppressive agents in IgG4-related disease: a prospective study of 215 patients of 215 patients. Arthritis Res Ther. 2018; 20(1):65. Google Scholar
79. Masamune A, Nishimori I, Kikuta K. Randomised controlled trial of long-term maintenance corticosteroid therapy in patients with autoimmune pancreatitis. Gut. 2017; 66(3):487-494. PubMedhttps://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-312049Google Scholar
80. Hart PA, Topazian MD, Witzig TE. A relapszusos autoimmun pancreatitis kezelése immunmodulátorokkal és rituximabbal: a Mayo Clinic tapasztalatai. Gut. 2013; 62(11):1607-1615. PubMedhttps://doi.org/10.1136/gutjnl-2012-302886Google Scholar
81. Yunyun F, Yu C, Panpan Z. Az immunglobulin G4-gyel kapcsolatos betegség ciklofoszfamidkezelésének hatékonysága glükokortikoidok hozzáadásával. Sci Rep. 2017; 7(1):6195. Google Scholar
82. Yunyun F, Yu P, Panpan Z. Efficacy and safety of low dose mycophenolate mofetil treatment for immunoglobulin G4-related disease. Rheumatology (Oxford, Anglia). 2018. Google Scholar
83. Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL. Nemzetközi konszenzusos útmutató nyilatkozat az IgG4-gyel kapcsolatos betegségek kezeléséről és kezeléséről. Arthritis Rheumatol. 2015; 67(7):1688-1699. Google Scholar
84. Ebbo M, Grados A, Samson M. Long-term efficacy and safety of rituximab in IgG4-related disease: data from a French nationwide study of thirty-three patients. PLoS One. 2017; 12(9):e0183844. Google Scholar
85. Stone JH, Wallace ZS, Perugino CA. Az XmAb (R) 5871, a CD19+ sejtek reverzibilis gátlójának vizsgálata IgG4-hez kapcsolódó betegségben. Arthritis Rheumatol. 2016; 68(Suppl 10)Google Scholar

Google Scholar