állatmodellek
A HIV-1 átvihető csimpánzokra590,591 és malacfarkú makákókra (Macaca nemestrina), de egyik modell sem képes reprodukálni az emberi AIDS patológiáját. A HIV-1 immunhiányos transzgenikus egerekben is képes szaporodni, amelyekbe emberi magzati nyirokszöveteket (“SCID-hu” egerek) vagy felnőtt emberi perifériás vérből származó leukocitákat ültettek be (“hu-PBL-SCID” egerek)592 vagy emberi köldökzsinórvérből származó vérképző őssejtekkel átültetett humanizált immunhiányos egerekben.593-595 Újabban humanizált egereket használnak a vektorral átadott bNAbok hatékonyságának tanulmányozására a HIV-fertőzés megelőzésében.596,597
A SIVmac könnyen átvihető és könnyen AIDS-et okoz rhesusmajmokban, különösen az indiaiaknál.598,599 Valóban, a makákó majmok SIVmac-kal való fertőzése reprodukálja a HIV-1 emberre gyakorolt patogén hatásait, és a ma rendelkezésre álló legmegbízhatóbb állatmodell a HIV-1 elleni antivirális terápiák és vakcinajelöltek tesztelésére.600-603 A HIV-1-hez hasonlóan a SIV első sejtszintű célpontjai a CD4+ CCR-5+ memória T-sejtek a genitális traktus nyirokszövetében és a GALT-ban, amely egyedi anatómiai és funkcionális jellemzőkkel rendelkezik, ami a vírus szekvenciójának, perzisztenciájának és folyamatos replikációjának fő rezervoárjává teszi.227 A CD4+ T-sejtek százalékos aránya a SIV-fertőzött makákók bélrendszerének lamina propriájában drámaian csökkent a nem fertőzött állatok 67%-áról 6%-ra 21 nappal a fertőzés után.189,604-609 A HIV nyálkahártya-transzmissziója is modellezhető a SIV-rhesus makákó rendszerben, beleértve a sejt-asszociált vírusátvitelt is.610-612
A plazma vírusterhelése a primer SIV-fertőzés csúcspontján és a krónikus SIV-fertőzés során a makákókban a beállási ponton párhuzamos a HIV-1-fertőzött embereknél megfigyeltekkel.611 Egyes állatok magas vírusterhelést tartanak fenn és gyorsan AIDS-be fejlődnek, mint az emberi gyors progresszorok, míg mások spontán tartalmazzák a viremiát és lassan fejlődnek a betegségbe, mint a HIV-1-fertőzött emberi hosszú távú nem progresszorok, vagy azok, akik kezelés nélkül alig kimutatható vírusterhelést tartanak fenn, mint az emberi kontrollerek.613 Számos majom MHC I. osztályú haplotípust azonosítottak, mint például a Mamu-A*01, Mamu-B*08 és Mamu-B*17, amelyek korrelálnak a vírustömegek elit kontrolljával és az állatok relatív ellenállásával a SIV által kiváltott AIDS progressziójával szemben,614,615 ahogyan azt emberekben a HLA-B*27, HLA-B*57 vagy HLA B*58 haplotípusokkal a HIV kontrollerek és elit kontrollerek esetében is megfigyelték.452,616-622
Viszont csak korlátozott számú SIV-izolátum áll rendelkezésre a genetikailag különböző vírustörzsek közötti védelem tesztelésére, ami a HIV-vakcina bármely terepi tesztelésének fő akadálya. Továbbá, mivel a SIV és a HIV-1 Env antigenitása között teljes a különbség, a SIV/macaque modell nem teszi lehetővé a HIV-specifikus semlegesítő antitestek szerepének értékelését a vakcina által kiváltott védelemben623. E nehézség enyhítésére olyan SHIV-nek nevezett, replikáció-kompetens kiméra SIV/HIV vírusokat állítottak elő, amelyek a HIV-1 env-tat és rev génjeit a SIVmac gag-pol-vif és nef génjeivel kombinálják, és magas titerig replikálódnak cynomolgus és rhesus majmokban.624,625 Ezeknek a hibrid vírusoknak a majmokban történő sorozatos átültetése olyan stabil patogén SHIV-törzsek kialakulásához vezethet, amelyek képesek CD4+ T-sejtek pusztulását és AIDS-et előidézni az állatokban, mint például az SHIV89.6P, egy X4 vírus,626,627 vagy az SHIVSF162P3, egy R5 vírus.628. Úgy találták, hogy egy R5 C-kládba tartozó SHIV (SHIV-1157ipd3N4) különböző nyálkahártya-útvonalakon történő relatív átvihetősége párhuzamos az emberekben megfigyelt szexuális átvitel relatív kockázatával, a rektális kihívás igényli a legkevesebb vírust, ezt követi a vaginális, majd az orális út,629 ahogy azt az emberekben is megfigyelték.630-633
Ezek eredményeként a SHIV/macska modell széles körben használatos a HIV-vakcinajelöltek preklinikai tesztelésére. Paradox módon azonban az erősen virulens X4 SHIV-ek, mint például a SHIV89.6P, viszonylag könnyen kontrollálhatók vakcinázással, ami kétségessé teszi a HIV-vakcina hatékonyságának modelljeként való érvényességüket, különösen, ha a végpont a fertőzés kontrollja.226,602,623,634
A majommodellek szenvednek attól, hogy a vakcinavédelmi hatékonysági kísérletekben általában nagyon nagy dózisú vírust használnak az állatok kihívására, hogy a placebocsoportban egyetlen expozíció után 100%-os vírusfelvételt érjenek el. Ezek a dózisok magasabbak, mint az emberekben a természetes expozícióban előforduló vírusmennyiség.635,636 Ezt a nehézséget az ismételt, alacsony dózisú nyálkahártya-kihívások alkalmazásával sikerült kiküszöbölni, miután kimutatták, hogy az alacsony dózisú SIV-kihívások (10-50 TCID50 ) ugyanolyan vírusos és immunológiai fertőzési kinetikát eredményeznek, mint a nagy dózisú kihívások.637 Nemrégiben a klinikai vizsgálatokban vizsgált HIV-vakcinával analóg jelöltekkel rendelkező makákóknál kimutatták, hogy a védelem a kihíváskor alkalmazott SIV-dózistól függ.638
A HIV-vakcinák területén a SIV- és SHIV-modellek alkalmazásával kapcsolatos egyik olyan változó, amelyet előnyös lenne szabványosítani, a “védelem” meghatározása a vakcina- és kihívási vizsgálatok összefüggésében. Bár egyértelmű, hogy a fertőzés teljes megelőzése a védelem szinonimája, kevésbé egyértelmű, ha a védőhatás mérése a vírusterhelés elnyomása vagy az ismétlődő víruskihívásokat követő per-expozíciós szerzési kockázat csökkentése.639 A majommodellek másik korlátja a vakcinakísérletekben felhasználható állatok általában alacsony számából ered, amelyek eredményei ezért gyakran nem rendelkeznek kellő statisztikai szignifikanciával.