A fent említett hiányosságok korlátozzák a Nazarov-ciklizációs reakció hasznosságát annak kanonikus formájában. A reakciónak a problémák orvoslására irányuló módosításai azonban továbbra is a tudományos kutatás aktív területét képezik. A kutatások különösen néhány kulcsfontosságú területre összpontosítottak: a reakció katalitikussá tétele a promóterben, a reakció enyhébb promóterekkel történő végrehajtása a funkciós csoporttűrés javítása érdekében, az eliminációs lépés regioszelektivitásának irányítása és az általános sztereoszelektivitás javítása. Ezek különböző mértékben sikeresek voltak.
Az eddigi módosítások a reakció menetének megváltoztatására összpontosítottak, akár a pentadienil-kation unortodox módon történő előállításával, akár az oxallyl-kation különböző módon történő “elfogásával”. Ezenkívül különböző enantioszelektív változatokat is kifejlesztettek. A témával kapcsolatos irodalom puszta mennyisége nem teszi lehetővé e terület átfogó vizsgálatát; a legfontosabb példákat az alábbiakban közöljük.
Szilícium-irányított ciklizációSzerkesztés
A Nazarov-ciklizáció szelektivitásának javítására irányuló legkorábbi erőfeszítések a β-szilíciumhatást használták ki az eliminációs lépés regioszelektivitásának irányítására. Ezt a kémiát az 1980-as évek közepén Scott Denmark professzor (Illinois Egyetem, Urbana-Champaign) fejlesztette ki a legnagyobb mértékben, és sztöchiometrikus mennyiségű vastrikloridot használ a reakció elősegítésére. A biciklusos termékeknél különböző mértékben szelektálták a cisz-izomert.
A szilícium-irányított Nazarov-ciklizációs reakciót később az alább látható szilfinén nevű természetes termék szintézisében alkalmazták. A ciklizáció a benzil-alkohol-rész eliminációja előtt zajlik, így az újonnan képződött gyűrű eredő sztereokémiája a szilil alkén-ellenes résznek az éterhez való közeledéséből adódik.
PolarizationEdit
A reakció különböző próbái során összeállított szubsztituenshatások rajza, Alison Frontier, a Rochesteri Egyetem professzora kidolgozott egy paradigmát a “polarizált” Nazarov-ciklizációkhoz, amelyben elektrondonáló és elektronelvonó csoportokat használnak a reakció általános szelektivitásának javítására. A hatékony vinil nukleofil és vinil elektrofil létrehozása a szubsztrátban lehetővé teszi a katalitikus aktiválást réz-trifláttal és a regioszelektív eliminációt. Ezenkívül az elektronelvonó csoport növeli az α-proton savasságát, lehetővé téve a transz-α-epimer szelektív képződését az egyensúlyozás révén.
A katalitikus aktiválás gyakran csak donor- vagy kivonó csoporttal is elérhető, bár a reakció hatékonysága (hozam, reakcióidő stb.) jellemzően alacsonyabb.
Alternatív kationképzésSzerkesztés
Tágabb értelemben bármely pentadienil-kation, függetlenül annak eredetétől, képes Nazarov-ciklizációra. Számos olyan példát publikáltak, ahol a szükséges kationhoz különböző átrendeződések révén jutottak. Az egyik ilyen példa az allil-diklór-cilopropánok ezüstkatalizált kationos gyűrűnyitása. Az ezüstsó megkönnyíti a kloridveszteséget az oldhatatlan ezüstklorid kicsapódása révén.
A rokaglamid teljes szintézisében egy vinil-alkoxi-allenilsztánán epoxidációja szintén pentadienil-kationt hoz létre a keletkező epoxid gyűrűnyitása révén.
Megszakított ciklizációSzerkesztés
A ciklizáció megtörténte után egy oxyallil-kation keletkezik. Amint azt fentebb részletesen tárgyaltuk, ennek a köztes terméknek a tipikus lefolyása az elimináció, majd az enolát tautomerizációja. Ezt a két lépést azonban különböző nukleofilek, illetve elektrofilek megszakíthatják. Az oxallyl-kation csapdázását Fredrick G. West, az Albertai Egyetem munkatársa részletesen kidolgozta, és áttekintése lefedi a területet. Az oxallyl-kationt heteroatomos és szén nukleofilokkal lehet csapdába ejteni, és különböző kötött partnerekkel kationos cikloaddíciókat is végrehajthat. Az alábbiakban egy kaszkádreakció látható, amelyben az egymást követő kationcsapdázás egy lépésben teljes diasztereoszelektivitással pentaciklusos magot hoz létre.
Az enolátcsapdázás különböző elektrofilekkel kifejezetten ritkább. Egy tanulmányban a Nazarov-ciklizációt irídiumkatalizátorral Michael-reakcióval párosítják, hogy az enolát nukleofil konjugált addícióját β-nitrosztirénhez kezdeményezzék. Ebben a tandemreakcióban az irídiumkatalizátorra mindkét átalakításhoz szükség van: a Nazarov-ciklizációban Lewis-savként működik, a következő lépésben pedig a nitro-sztirol nitrocsoportja először az irídiumhoz koordinálódik egy ligandumcsere során a karbonil-észter oxigénatomjával, mielőtt a tényleges Michael-addíció az R-csoport ellentétes oldalára történik.
Enantioszelektív változatokSzerkesztés
A Nazarov-ciklizációs reakciók repertoárjának kívánatos bővítése az enantioszelektív Nazarov-ciklizáció kifejlesztése. Ebből a célból számos változatot fejlesztettek ki királis segédanyagok és királis katalizátorok felhasználásával. Ismertek diasztereoszelektív ciklizációk is, amelyekben a meglévő sztereocenterek irányítják a ciklizációt. Szinte valamennyi próbálkozás a torquoszelektivitás gondolatán alapul; a vinilcsoportok “forgásának” egyik irányát kiválasztva viszont a sztereokémiát az alábbiak szerint állítják be.
A szilíciumvezérelt Nazarov-ciklizációk ily módon indukált diasztereoszelektivitást mutathatnak. Az alábbi példában a szililcsoport úgy hat, hogy irányítja a ciklizációt azáltal, hogy kedvezőtlen sztérikus kölcsönhatás révén megakadályozza, hogy a távoli alkén “felé” forogjon. Ily módon a szilícium nyomvonal nélküli segédanyagként működik. (A kiindulási anyag nem enantiotiszta, de az enantiomerfelesleg megtartása arra utal, hogy a segédanyag irányítja a ciklizációt.)
Tius allenil szubsztrátjai enantiotiszta alleinek felhasználása esetén axiálisból tetraéderes kiralitástranszfert mutathatnak. Az alábbi példában 64%-os hozammal és 95%-os enantiomerfelesleggel állítható elő királis dioszfenol.
Tius emellett kifejlesztett egy kámforalapú segédanyagot az achirális alleinekhez, amelyet a roseophilin első aszimmetrikus szintézisében alkalmazott. A kulcsfontosságú lépésben oldószerként hexafluor-2-propanol és trifluoretanol szokatlan keverékét alkalmazzák.
Az első királis Lewis-savval támogatott aszimmetrikus Nazarov-ciklizációt Varinder Aggarwal jelentette, és réz(II)-bisoxazolin ligandumkomplexeket használt, akár 98% ee-vel. Az enantiomerfelesleget nem befolyásolta 50 mol% rézkomplex alkalmazása, de a hozam jelentősen csökkent.
