TEXT
A bejegyzéshez számjelet (#) használunk, mert egy összefüggő génduplikációs szindrómát jelöl (chr16:29.5-30.1 Mb, NCBI36).
A 16p11.2 kromoszómán a 16p11.2 kromoszóma mintegy 555 kb-os ismétlődő mikrodeléciói és mikroduplikációi az autizmus spektrumzavarra (ASD) való fogékonyságot az ASD-s betegek legfeljebb 1%-ában okozzák (Fernandez et al. összefoglalója), 2010).
A reciprok 16p11.2 deléció klinikai jellemzőinek és citogenetikájának tárgyalását lásd 611913.
A 16. kromoszóma pericentrikus régiójának variációjával összefüggő egyéb fenotípusok áttekintését lásd 611913.
Az autizmus genetikai heterogenitásának tárgyalását lásd 209850.
Klinikai jellemzők
Shinawi és munkatársai (2010) 27 egyént azonosítottak 16p11.2 delécióval és 18 egyént 16p11.2 duplikációval, ami a 7400 vizsgálatra benyújtott minta 0,6%-át teszi ki, leggyakrabban fejlődési késés és mentális retardáció miatt. Tíz duplikációval rendelkező beteget vizsgáltak meg részletesen. A duplikációval rendelkező 5 család közül 3 duplikáció de novo, 2 pedig öröklött volt, 1 enyhén diszmorf és mikrokefáliás anyától, a másik pedig kognitív zavarokkal küzdő és mikrokefáliás anyától. Ebben a régióban 194 normális szülői mintában nem figyeltek meg deléciókat vagy duplikációkat. Bár egyik csoport sem alkotott klinikailag egyértelműen felismerhető szindrómát, volt néhány közös fenotípusos jellemző. Valamennyi próbaidősnél beszéd/nyelvi késés és kognitív károsodás volt megfigyelhető. A duplikációval rendelkezők a deléciós esetekhez képest durvábban diszmorfiásak voltak, de a mikrokefálián kívül nem volt felismerhető mintázat. A 16p11.2 delécióval rendelkező 16 beteg közül csak 3 felelt meg az autizmus kritériumainak, és csak 2 duplikációval rendelkező betegnél voltak autisztikus jellemzők. Mindkét csoport betegeinél azonban gyakrabban fordultak elő egyéb viselkedési problémák, leggyakrabban figyelemhiányos hiperaktivitás-zavar. Az összes deléció és duplikáció rekurrensnek és reciproknak tűnt, minimális méretük 579 kb volt. A töréspont-elemzés az alacsony kópiaismétlődésű (LCR) régiók 2 fő családját azonosította, 147 kb, illetve 72 kb ismétlődéseket, amelyek hozzájárultak a régió genomikai komplexitásához. Shinawi és munkatársai (2010) hangsúlyozták az e genomiális eltérésekkel rendelkező betegeknél a klinikai leletek nem teljes penetranciáját és változó expresszivitását.
Fernandez és munkatársai (2010) 5 autista próbaidősről számoltak be, akiknél a 16p11.2-nél kópiaszám-változás (CNV) volt, köztük 3 delécióval és 2 duplikációval, valamint 1 duplikációval, fejlődési késéssel és autizmushoz hasonló jellemzőkkel rendelkező próbaidősről. A jelentésben szereplő, de novo duplikációval rendelkező 4. probandusnál autizmus, epilepszia, veleszületett rekeszsérv, hypertelorismus, sima philtrum, kis fülek, hosszú, karcsú ujjak és lábujjak, valamint csökkent magasság és súly volt. A Proband 5 egy 13 éves lány volt, akinek öröklött duplikációja volt, amely az érintetlen anyjánál és nővérénél is jelen volt. Az utolsó probandus egy 26 hónapos kislány volt, autizmusra emlékeztető jellemzőkkel és fejlődési késéssel, aki a duplikációt apjától örökölte, aki bipoláris zavarban szenvedett. A gyermeknek homloklebenye volt, visszahúzódó hajkoronával, hipoplasztikus szupraorbitális gerinccel, ritkás szemöldökkel és szempillákkal, mélyen ülő szemekkel, sima philtrummal, vékony felső ajakkal és lapos arcprofillal. Fernandez és munkatársai (2010) megjegyezték, hogy e betegek fenotípusa igen változatos, mivel néhány deléciós-pozitív ASD-probanda kevésbé súlyos fenotípussal rendelkezett, mint a deléciós-negatív ASD-s testvérek. A mikroduplikációkhoz képest a mikrodeléciók nagyobb valószínűséggel voltak penetránsak és nem specifikus major vagy minor diszmorfizmussal társultak. Az eredmények nem teljes penetranciát is jeleztek, és alátámasztották azt az elképzelést, hogy a nemi különbség relatív előnyt biztosít a nők védelmében az ASD kialakulásával szemben, még akkor is, ha ritka CNV van jelen.
Schaaf és munkatársai (2011) 2 nem rokon fiúról számoltak be a 16p11.2 heterozigóta deléciójával és egy harmadik fiúról e régió duplikációjával. A duplikációs betegnél autizmus, akadémiai hiányosságok, enyhe mentális retardáció, figyelemhiányos-hiperaktivitás zavar, szorongás és viselkedési problémák voltak. A duplikációval rendelkező beteg, akinek feltűnő neuroviselkedési fenotípusa volt, a duplikációt édesanyjától örökölte, aki szorongásos zavarban szenvedett; a család anyai ágán a családban erős előzményekkel rendelkeztek a változó pszichiátriai zavarok. Az átrendeződés minimális mérete mindhárom betegnél 579 kb volt.
Mapping
Barnby és munkatársai (2005) a 16p kromoszómán található autizmusra hajlamosító lókuszra mutattak be bizonyítékot.
Citogenetika
Az Autism Genetic Resource Exchange (AGRE) családok genomszéles körű asszociációs vizsgálatának részeként Weiss és munkatársai (2008) 751 autista multiplex család genotípusadataiban kerestek ismétlődő kópiaszám-változásokat. Négy nem rokon AGRE-család öt gyermeke hordozott de novo deléciókat. Egy testvérpár, akik nem voltak monozigóta ikrek, ugyanazt a de novo deléciót hordozta. Ugyanazon régió kölcsönös duplikációját figyelték meg 3 AGRE családban; e családok közül 2-ben a duplikáció öröklődött, az egyik családban az egyik szülőtől mindkét érintett utódra, a másikban pedig egy másik szülőtől mind a 4 érintett fiúra. A konkrét ismétlődő de novo eseményeket tovább értékelték a bostoni gyermekkórházból származó adatok és egy nagy izlandi populációs vizsgálat alapján. Ezek az elemzések a 16p11.2 kromoszómán egy új, ismétlődő 593 kbyte-os deléciót és reciprok duplikációt azonosítottak, amely jelentős autizmusra való hajlamot hordoz, és úgy tűnt, hogy az esetek körülbelül 1%-áért felelős. Más, nagy de novo mutációk hasonló aggregációját tartalmazó régiót nem azonosítottak.
Eichler és Zimmerman (2008) tovább tárgyalta a 16p11.2 kromoszómán a genomiális instabilitás autizmussal összefüggő hotspotját. Az ebben a régióban található szórványos duplikációs blokkok elősegítik az egyenlőtlen kereszteződést a meiózis során. Olyan ivarsejtek jönnek létre, amelyekből vagy hiányzik a kritikus intervallum, vagy dupla dózist hordoznak. A kritikus intervallumban lévő gének dózisérzékeny eltérései valószínűleg növelik a betegségre való fogékonyságot. Eichler és Zimmerman (2008) megállapította, hogy több mint 25 gén vagy transzkriptum található a kritikus intervallumban.
Marshall és munkatársai (2008) nagy felbontású microarray-analízist alkalmazva 427 autizmus spektrumzavarban szenvedő család 189 (44%) családjában 277 kiegyensúlyozatlan kópiaszám-változást találtak, beleértve a deléciót, duplikációt, transzlokációt és inverziót. Ezek a specifikus változások nem voltak jelen az összesen mintegy 1600 kontrollban, bár a kontrollszemélyek is sok CNV-t hordoztak. Bár a legtöbb variáns öröklődött a betegek körében, 27 esetben de novo változások voltak, és ezek közül 3 (11%) egyénnél 2 vagy több változás is előfordult. Marshall és munkatársai (2008) 13 lokuszon mutattak ki ismétlődő vagy átfedő CNV-t nem rokon esetekben. Figyelemre méltó, hogy a 16p11.2 kromoszómán lévő CNV-t 427 családból 4-ben (1%) azonosították, 1652 kontrollból pedig egyikben sem (p = 0,002). A 16p11.2 CNV régió egy genomiális rendellenesség jellemzőit mutatta, beleértve azt is, hogy egy 99%-nál nagyobb azonosságú szegmentális duplikációs pár szegélyezi, amelyek valószínűleg a deléciós/duplikációs eseményeket nem párhuzamos homológ rekombináción keresztül közvetítik.
Az általános populációban ritka gyakorisággal (0,1-1,0%) szegregálódó nagy kópiaszám-variánsok mint neurológiai betegségjelölt lókuszok vizsgálatára Itsara és munkatársai (2009) összehasonlították a 2500 egyénen végzett vizsgálatukban talált nagy CNV-ket a skizofrénia, autizmus és mentális retardáció 9 genomszéles körű vizsgálatában érintett egyénekről publikált adatokkal. Bizonyítékot találtak a 16p11.2 kromoszómán található CNV-k autizmussal és skizofréniával való összefüggésének alátámasztására (CNV deléció P = 0,186; CNV duplikáció P = 0,100; lokusz P = 0,039). Ebben a régióban 18 CNV-t azonosítottak, deléciókat vagy duplikációkat; ezek közül 14 volt betegséggel összefüggő.
Glessner és munkatársai (2009) 859 európai felmenőkkel rendelkező, autizmus spektrumzavarban szenvedő betegnél és 1409 kontrollnál végeztek SNP-elemzést a jelölt génterületeken. A 16p11.2 lókusz delécióinak és duplikációinak hasonló gyakoriságát figyelték meg a betegeknél, mint a kontrolloknál (kb. 0,3%). Ezenkívül a 16p11.2 lókuszon található CNV-k nem szegregálódtak minden esetben 3 érintett családban, és nem érintett testvérekre is átöröklődtek, ami arra utal, hogy a 16p11.2 lókuszon található CNV-k nem elegendőek ahhoz, hogy okozó variánsok legyenek az autizmus spektrumzavarban.
Levy és munkatársai (2011) 887 családot vizsgáltak a Simons Simplex Collection viszonylag magasan funkcionáló ASD-s családokból álló gyűjteményéből. Ők 75 de novo CNV-t azonosítottak 68 probandusban (a probandusok körülbelül 8%-a). Csak néhány volt ismétlődő. A 16p11.2 lókuszban a betegek több mint 1%-ában (858-ból 10-ben) mutattak ki variációt, 6-ban deléciót, 4-ben pedig duplikációt. Ezen kívül a Williams-szindrómás régió 7q11.2-nél található duplikáció (609757) szintén visszatérő CNV-ként jelentkezett.
Sanders és munkatársai (2011) a Simons Simplex Collectionből származó 1124 ASD simplex családot vizsgáltak. A családok mindegyike egyetlen probandusból, nem érintett szülőkből és a legtöbb rokonságban egy nem érintett testvérből állt. Sanders és munkatársai (2011) szerint az emberi genomban 130-234 ASD-vel kapcsolatos CNV-régió található, és a kumulatív adatok alapján meggyőző bizonyítékot mutattak be a 7q11.23, 15q11.2-q13.1 (lásd 608636), 16p11.2 és neurexin-1 (600565) ritka de novo események társulására. Sanders és munkatársai (2011) azt találták, hogy a 16p11.2 vagy 7q11.23 de novo CNV-t hordozó probandusok nem különböztek a nagyobb ASD csoporttól az IQ, az ASD súlyossága vagy a kategorikus autizmus diagnózis tekintetében. Ugyanakkor összefüggést találtak a testsúly és a 16p11.2 deléciók és duplikációk között. Amikor a kópiaszámot ordinális változóként kezelték, a BMI a 16p11.2 kópiaszám növekedésével csökkent (P = 0,02).
Sahoo és munkatársai (2011) 38 779, a diagnosztikai laboratóriumba microarray-vizsgálatra utalt egyént elemeztek 20 feltételezett skizofrénia-érzékenységi lokuszt felölelő kópiaszám-variánsok jelenléte szempontjából. Azt is elemezték, hogy 6 skizofrénia miatt beutalt személynél talált, a kópiaszám-variánsokkal átfedő kópiaszám-variánsokkal rendelkező egyének esetében milyen indikációkat mutattak ki a vizsgálatra. Miután kizárták azokat a nagyobb nyereségeket vagy veszteségeket, amelyek a jelölt lókuszokon kívüli további géneket érintettek (pl. az egész kart érintő nyereségek/veszteségek), Sahoo és munkatársai (2011) 1113 egyént azonosítottak olyan kópiaszám-variánsokkal, amelyek skizofrénia-érzékenységi lókuszokat érintettek, és 37 olyan egyént, akiknél a kópiaszám-variánsok átfedésben voltak a skizofrénia miatt beutalt 6 egyénnél jelenlévőkkel. Közülük 1035-nek volt kópiaszám-változata a következő 6 rekurrens lókusz valamelyikén: 1q21.1 (612474, 612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2, 16p13.11 (610543, 613458) és 22q11.2 (192430, 608363). A vizsgálat indikációi ezen 1150 személy esetében sokfélék voltak, és magukban foglalták a fejlődési késedelmet, az értelmi fogyatékosságot, az autizmus spektrumát és a többszörös veleszületett rendellenességeket. A 16p.11.2 mikroduplikáció 59 egyénnél fordult elő; 6 de novo, 11 anyai öröklésű, 6 apai öröklésű és 36 ismeretlen öröklésű; az átlagos életkor a diagnózis felállításakor 9,1 év volt, az életkor tartománya 0,7-25,3 év. Ez a mikroduplikáció a Sahoo és munkatársai (2011) által említett 23 250 esetből 59-ben fordult elő, ami 0,25%-os gyakoriságot jelent. Az Itsara és munkatársai (2009) által közölt 5 674 kontrollból 1 esetben volt megfigyelhető, P = 0,0008. A McCarthy és munkatársai (2009) által jelentett szkizofréniás populációban a kontrollpopulációhoz viszonyított gyakoriság azonos volt, de a McCarthy és munkatársai (2009) által jelentett neurofejlődési zavaros populációban 0,46, míg a kontrollpopulációban 0,02 volt a gyakoriság. Sahoo és munkatársai (2011) arra a következtetésre jutottak, hogy vizsgálatuk eredményei – a skizofréniára való hajlamossági lókuszok addigi legnagyobb genotípus-elemzése – azt sugallják, hogy a skizofréniával összefüggésbe hozott kópiaszám-variánsok fenotípusos hatásai pleiotrópok, és közös biológiai útvonalak létezésére utalnak több neurofejlődési állapot között.
Kaminsky és munkatársai (2011) egy nagy CNV eset-kontroll vizsgálatot végeztek, amely 15 749, értelmi és fejlődési rendellenességben szenvedő ISCA (International Standards for Cytogenomic Arrays) esetet és 10 118 publikált kontrollt foglalt magában, és elemzésüket 14 CNV régiót érintő, ismétlődő deléciókra és duplikációkra összpontosították. A 16p11.2 deléciót 67 esetben, a reciprok duplikációt pedig 39 esetben figyelték meg az ISCA-kohorszban, ami 1:235, illetve 1:404 gyakoriságot jelent.
Girirajan és munkatársai (2012) 2312 olyan gyermek genomját elemezték tömbös összehasonlító genomi hibridizáció segítségével, akikről ismert, hogy értelmi fogyatékossággal és veleszületett rendellenességekkel összefüggő kópiaszám-változatot hordoznak. Az érintett gyermekek 10,1%-a az elsődleges genetikai elváltozás mellett egy második nagy kópiaszámú variánst is hordozott. Girirajan és munkatársai (2012) 7 olyan genomiális rendellenességet azonosítottak, amelyeket egy-egy specifikus kópiaszám-változat határoz meg, és amelyekben az érintett gyermekek nagyobb valószínűséggel hordoztak több kópiaszám-változatot, mint a kontrollok. Ezek közé tartozott a 16p12.1 deléció (136570), a 16p11.2 duplikáció és a 15q11.2 deléció (608636). Megállapították, hogy a szindrómás rendellenességek megkülönböztethetők a szélsőséges fenotípusos heterogenitással rendelkező rendellenességektől a kópiaszám-variánsok teljes száma és az alapján, hogy a variánsok öröklődnek-e vagy de novo. Azoknál a gyermekeknél, akik 2 nagy, ismeretlen klinikai jelentőségű kópiaszám-variánst hordoztak, 8-szor nagyobb valószínűséggel fordult elő fejlődési késés, mint a kontrolloknál (esélyhányados, 8,16; 95%-os konfidenciaintervallum, 5,33-13,07; P = 2,11 x 10(-38)). Az érintett gyermekek körében az öröklött kópiaszám-változatok általában együtt fordultak elő egy második helyen lévő nagy kópiaszám-változattal (Spearman korrelációs együttható, 0,66; P kevesebb, mint 0,001). A fiúknál nagyobb valószínűséggel fordult elő fenotípusos heterogenitású rendellenesség, mint a lányoknál (P kevesebb, mint 0,001), és az anyák nagyobb valószínűséggel adták át utódaiknak a második helyen lévő kópiaszám-változatot, mint az apák (P = 0,02). Girirajan és munkatársai (2012) arra a következtetésre jutottak, hogy a többszörös, nagy kópiaszám-variánsok, beleértve az ismeretlen patogén jelentőségűeket is, súlyos klinikai megjelenést eredményeznek, és a másodlagos kópiaszám-variánsok előnyösen az anyai hordozóktól öröklődnek.
A 16p11.2 duplikáció és az alulsúlyosság kapcsolata
Jacquemont és munkatársai (2011) kimutatták, hogy a 16p11.2 593 kb-os duplikációja összefügg az alulsúlyossággal. A szerzők 138 duplikáció-hordozót azonosítottak, köztük 132 új esetet és 108 nem rokon hordozót, akiket klinikailag beutaltak fejlődési vagy értelmi fogyatékosság vagy pszichiátriai rendellenességek miatt, vagy akiket populáció-alapú kohorszokból toboroztak. A hordozók szignifikánsan csökkent születés utáni testsúlyt és BMI-t mutattak. Az 5 évesnél fiatalabb fiúk fele alultáplált volt, és valószínűsíthetően a gyarapodási zavar diagnózisa állt fenn, míg a felnőtt duplikációhordozóknál 8,3-szor nagyobb volt a klinikai alultápláltság kockázata. Jacquemont és munkatársai (2011) a férfiaknál a súlyosság fokozódásának tendenciáját, valamint a nem orvosilag megállapított esetek között a férfi hordozók megfogyatkozását figyelték meg. Ezek a jellemzők a szelektív és korlátozó étkezési magatartás szokatlanul magas gyakoriságával és a fejkörfogat jelentős csökkenésével jártak együtt. A megfigyelt fenotípusok mindegyike a fordítottja annak, amit az e lókuszon bekövetkezett deléciók hordozóinál jelentettek. A fenotípusok korreláltak a duplikáción belül, de nem a flankáló régiókban leképeződő gének transzkript-szintjének változásaival. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy ezeknek a 16p11.2 kópiaszám-változatoknak a reciprok hatása arra utal, hogy a súlyos elhízásnak és az alulsúlyosságnak tükrözött etiológiája lehet, valószínűleg az energiaegyensúlyra gyakorolt ellentétes hatások révén. A 16p11.2 duplikációt 0,23%-os gyakorisággal (95%-os konfidenciaintervallum (CI), 0,18-0,29) azonosították az idegrendszeri fejlődési rendellenességben szenvedő betegek kohorszában. A gyakoriság 0,37% (95% CI, 0,01-0,73) volt a felnőttkori pszichiátriai tünetekkel rendelkező betegek körében. Egyetlen elhízott betegekből álló kohorszban sem azonosították, és a finn, svájci, észt, izlandi és német kohorszok, valamint egy gyermekgyógyászati családi tanulmány felhasználásával 0,05%-os (95% CI, 0,03-0,07) populációs gyakoriságot állapítottak meg.
Állati modell
Golzio és munkatársai (2012) a 16p11.2 kromoszómának egy olyan régióját boncolták fel, amely 29 gént foglal magában, és amely deléció vagy duplikáció esetén neurokognitív defektusokra való fogékonyságot kölcsönöz. Az egyes humán transzkriptumok zebrahal-embriókban történő overexpressziója a KCTD13 (608947) gént azonosította, mint az egyetlen üzenetet, amely képes a 16p11.2 duplikációval járó mikrokefália fenotípust kiváltani, míg ugyanennek a lokusznak az elnyomása a delécióval járó makrokefáliás fenotípust eredményezte, megragadva az emberek tükörfenotípusát. A zebrahal és egér embriók elemzései arra utaltak, hogy a mikrokefáliát a neuronális progenitorok csökkent proliferációja és az apoptózis egyidejű növekedése okozza a fejlődő agyban, míg a makrokefáliát a fokozott proliferáció és az apoptózis változatlanul hagyása okozza. A KCTD13 dózisváltozásának szerepe összhangban volt az autizmussal mind egy 16p11.2 redukált delécióval rendelkező családban (Crepel és mtsai., 2011), mind egy Golzio és mtsai. által (2012) közölt alanyban, akinél a 16p11.2 komplex 16p11.2 átrendeződése a KCTD13 de novo szerkezeti változásával járt. Golzio és munkatársai (2012) arra a következtetésre jutottak, hogy adataik arra utalnak, hogy a KCTD13 a 16p11.2 CNV-vel összefüggő neurofejlődési fenotípusok egyik fő hajtóereje, megerősítették azt az elképzelést, hogy egy CNV-n belül egy vagy néhány transzkript lehet a klinikai fenotípusok hátterében, és hatékony utat kínálnak a dózisérzékeny lokuszok azonosításához.