TZD-k csontvesztést idéznek elő a csontfelszívódás aktiválásával és a csontképződés gátlásával
A szintetikus PPARγ agonisták, tiazolidindionok (TZD-k), más néven glitazonok, széles körben használatosak a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére (10. táblázat.1). A PPARγ TZD-k általi aktiválása rágcsálókban és emberekben javítja az inzulinérzékenységet metabolikus hatások kombinációja révén, beleértve a lipidraktárak felosztását és az adipokineknek nevezett metabolikus és gyulladásos mediátorok szabályozását. A TZD-ket a sejtproliferáció, az ateroszklerózis, a makrofágok működésének és az immunitás szabályozásában is szerepet játszanak. A TZD-k első prototipikus vegyülete a ciglitazon volt, amelyet soha nem használtak gyógyszerként, de felkeltette az érdeklődést a TZD-k működése iránt . Antidiabetikumként és gyulladáscsökkentőként a troglitazon volt az első orális TZD, amelyet a nem inzulinfüggő diabetes mellitus (NIDDM) kezelésére engedélyeztek. A gyógyszer okozta hepatitis potenciális kockázata miatt azonban a troglitazont 2000 márciusában kivonták az USA piacáról. Izolált patkány kardiomiociták felhasználásával azonosították, hogy a netoglitazon (MCC-555) PPARγ agonista aktivitással rendelkezik és preklinikai előnyöket mutat, ezért további klinikai fejlesztésre választották ki a cukorbetegség kezelésére . Mivel a netoglitazonnal kezelt betegek közül sokan nem tudták megfelelően szabályozni a vércukorszintet, és hajlamosak voltak az olyan súlyos szövődményekre, mint a retinopátia, a neuropátia és a nefropátia, a Mitsubishi Pharma 2006-ban felfüggesztette a japán II. fázisú vizsgálatokat. Jelenleg a rosiglitazon (Avandia, Avandamet, Avandaryl) és a pioglitazon (Actos, Glustin) van forgalomban, a balaglitazon (DRF 2593) pedig III. fázisú klinikai vizsgálatokban van (10.1. táblázat).
A gyógyszereket gyakran kísérik mellékhatások, és ez alól a TZD-k sem kivételek. A TZD-k mellékhatásai közé tartozik a súlygyarapodás, a folyadékvisszatartás, a pangásos szívelégtelenség és a csonttörések . Egyre több jelentés utal arra, hogy mind a rosiglitazon, mind a pioglitazon magasabb törési kockázattal jár: 4 év rosiglitazon kezelés mellett az ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) 4360 2-es típusú diabéteszes betegénél a nőknél megnövekedett törési kockázatot mutattak ki ; hasonlóan a pioglitazon esetében is ugyanilyen mellékhatásokról számoltak be . A 8100 pioglitazonnal kezelt és 7400 összehasonlító gyógyszerrel kezelt betegre vonatkozó 19 vizsgálat összevont biztonsági értékelése azt mutatja, hogy a pioglitazonban részesülő nők 2,6%-a szenvedett törést, szemben az összehasonlító gyógyszert kapó nők 1,7%-ával; a pioglitazonnal kezelt férfiak (1,3%) és az összehasonlító gyógyszert kapó férfiak (1,5%) között nem volt különbség a törések tekintetében . Érdekes módon egy másik klinikai vizsgálat arról számol be, hogy a 84 339 betegből álló kohorszban (átlagéletkor 59 év, 43% nő) a TZD-kkel kezelt betegeknél 28%-kal nagyobb volt a perifériás törések kockázata a szulfonilurea-kontrollal kezelt betegekhez képest; a pioglitazon mind a férfiak, mind a nők esetében több töréssel járt együtt, míg a rosiglitazon csak a nőknél járt több töréssel; továbbá a pioglitazon a törések nagyobb arányával járt együtt, mint a rosiglitazon – ezért arra a következtetésre jutottak, hogy a TZD-ket szedő férfiak és nők egyaránt ki lehetnek téve a törések fokozott kockázatának, és a pioglitazon erősebben összefüggésbe hozható a törésekkel, mint a rosiglitazon. A pioglitazonnal kezelt betegeknél a legtöbb törés a distalis felső vagy alsó végtagon volt; és a csont ásványi sűrűségének csökkenéséről számoltak be az ágyéki gerincnél és a csípőnél is . Továbbá egy másik, nemrégiben végzett vizsgálat az ADOPT 1605 résztvevőjétől (689 nő, 916 férfi) vett párosított, tárolt kiindulási és 12 hónapos szérumminták alapján kimutatta, hogy a CTX-1 (az 1. típusú kollagén C-terminális telopeptidje), a csontfelszívódás markere a rosiglitazon csoportban 6,1%-kal nőtt a nőknél, de a férfiaknál nem; a P1NP (1. típusú N-propeptid prokollagén) és a csont alkalikus foszfatáza, a csontképződés két markere mind a nőknél, mind a férfiaknál csökkent. Ezért arra a következtetésre jutottak, hogy a túlzott csontrezorpció a csökkent csontképződés mellett fontos mechanizmus lehet, amely hozzájárul a TZD-ket szedő nők magasabb csonttörési kockázatához.
A legutóbbi, egérmodelleken végzett vizsgálatok mechanisztikus betekintést nyújtottak abba, hogy a TZD-k hogyan fokozzák a csontrezorpciót – a roziglitazon elősegíti az oszteoklasztogenezist és egy PPARγ, c-fos, PGC1β és ERRα transzkripciós hálózaton keresztül csontvesztést indukál. Az in vitro csontvelői oszteoklaszt-differenciálódás során a rosiglitazon-kezelés elősegíti az oszteoklasztogenezist azáltal, hogy közvetlenül fokozza a RANKL-indukált c-fos transzkripciós faktor mRNS-expresszióját, ami az oszteoklaszt-specifikus gének, köztük a TRAP (tartrát-rezisztens savas foszfatáz 5 típus, Acp5), a kalcitonin-receptor, a karbon anhidráz 2, a kathepszin K, a mátrix metallopeptidáz-9 és az NFATc1 gyorsabb indukciójához vezet. A rosiglitazon e pro-osteoklasztogén hatása teljesen megszűnt a PPARγ-/- csontvelősejtekben, ami azt bizonyítja, hogy PPARγ-függő. Továbbá a rosiglitazon a PGC1β és az ERRα mRNS-expresszióját is felszabályozza, ami a mitokondriális biogenezisben és a zsírsav-oxidációban részt vevő géneket indukálja, ami az oszteoklasztok aktiválódásához vezet . A hosszú távú rosiglitazon-kezelés in vivo hatásainak értékeléséhez egereknek 6 héten keresztül naponta orálisan adtak rosiglitazont (10 mg/kg/nap) vagy kontrollt hordozót. Az eredmények azt mutatják, hogy a rosiglitazon mind a csontreszorpciós marker, mind az oszteoklasztok számának jelentős növekedését okozta a wt egerekben, de nem a vérképzőszervi PPARγ knockout egerekben, ami azt jelzi, hogy a rosiglitazon által közvetített oszteoklaszt-aktiváció nagyrészt vérképzőszervi sejt autonóm .
A csontvelői oszteoklasztok in vitro differenciálódása során a rosiglitazon kezelés a PGC1β RANKL általi indukcióját is erősíti, ami a PGC1β fontos szerepére utal az oszteoklasztogenezis rosiglitazon általi stimulálásában. Valóban, bár a roziglitazon nagymértékben serkenti a többmagvú TRAP-pozitív érett oszteoklasztok képződését a wt differenciálási kultúrában, ez a hatás a PGC1β-/- kultúrában erősen csillapodik . Következésképpen a PGC1β deléció megakadályozza, hogy a rosiglitazon fokozza a RANKL-indukált transzkripciós faktorok (c-fos és NFATc1) és az oszteoklasztfunkciós gének (TRAP, karbon anhidráz 2 és kalcitonin receptor) expresszióját . Továbbá a rosiglitazon a RANKL-lal együtt elősegíti az ERRα mRNS-expresszióját, ezáltal a mitokondriális biogenezisben és a zsírsav-oxidációban részt vevő ERRα célgének expresszióját indukálja. A rosiglitazon ezen hatásai PGC1β- és ERRα-függők, mivel PGC1β-/- vagy ERRα-/- differenciálódó kultúrákban megszűntek. A PPARγ-hoz hasonlóan a PGC1β is szükséges a rosiglitazon által kiváltott csontreszorpcióhoz és csontvesztéshez egerekben, mivel ezek a hatások teljesen megszűntek a vérképzőszervi PGC1β knockout egerekben .
A TZD-k csontvesztést, súlygyarapodást és folyadékvisszatartást is magában foglaló mellékhatások okozta korlátok miatt számos nem TZD PPARγ-agonistát fejlesztettek ki (10.1. táblázat). A teljes PPARγ-agonista TZD-kkel ellentétben az INT131 egy igen hatásos, nem TZD, szelektív PPARγ-modulátor, amely jelenleg II. fázisú klinikai vizsgálatokban van a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére. Szelektív PPARγ-modulátorként az INT131 a PPARγ-t a rosiglitazonhoz képest körülbelül 10%-os maximális aktivitással aktiválja, és a rosiglitazonhoz, pioglitazonhoz és troglitazonhoz képest körülbelül 20-25%-os maximális aktivitással kiválasztott koaktivátorokat toboroz; az INT131 in vitro nem indukál adipocita-differenciációt vagy triglicerid-akkumulációt humán és egér pre-adipocitákban, ami arra utal, hogy az INT131 kívánt, nem adipogén hatással rendelkezik. Az INT131-hez hasonlóan az MBX-102 is egy új szelektív részleges PPARγ-agonista, amely különbözik a rosiglitazontól, és amely antidiabetikus és inzulinérzékenyítő tulajdonságokat mutat rágcsáló diabéteszes modellekben; ami még fontosabb, hogy az MBX-102 hosszú távú kezelése a rosiglitazonhoz képest hasonló hatékonyságot eredményezett, miközben hiányoztak a tipikus PPARγ mellékhatások; az MBX-102 a rosiglitazonhoz képest kevésbé indukálja a humán adipociták differenciálódását; mesenchymasejtekben az MBX-102 nem gátolja az oszteoblasztogenezis marker expresszióját, és az MBX-102 nagy dózisa részben antagonizálja a rosiglitazon hatását az oszteoblasztok differenciálódására . Érdekes módon arról számoltak be, hogy a hagyományos PPARγ agonistától eltérően az SR1664, egy nem agonista PPARγ ligandum, amely nem rendelkezik klasszikus PPARγ transzkripciós agonizmussal, de mégis blokkolja a PPARγ foszforilációját a Cdk5 (ciklinfüggő kináz 5) által a szerin 273-nál, erős antidiabetikus hatást mutat anélkül, hogy folyadékvisszatartást és súlygyarapodást okozna; a rosiglitazonnal ellentétben az SR1664 nem serkenti az adipociták differenciálódását vagy a lipidek felhalmozódását, és nem befolyásolja a meszesedés mértékét vagy az oszteoblaszt markerek expresszióját az MC3T3-E1 sejtekben, ami arra utal, hogy a csontképződés rosiglitazonnal megfigyelt gátlását is megszüntetheti. Nem világos azonban, hogy az INT131, az MBX-102 vagy az SR1664 kezelés in vivo, humán vagy állati modellekben okoz-e csontvesztést és növeli-e a csontfelszívódást. Ezért ezek a nem-TZD PPARγ-agonisták ígéretes, kevesebb mellékhatással járó új diabetikus gyógyszerek, de átfogó preklinikai és klinikai vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy teljes mértékben megvizsgáljuk a csontrendszer homeosztázisára gyakorolt következményeiket.
Továbbá, ellentétben a PPARγ-agonistákkal, amelyek a csontreszorpció fokozásán keresztül csontvesztést idéznek elő, a PPARα-agonisták, mint a fenofibrát és a wyeth 14643 közvetlenül gátolják az osteoclastok differenciálódását az NFκB útvonal blokkolásán keresztül . A fenofibrátot jelenleg a hiperkoleszterinémia és a hipertrigliceridémia kezelésére használják. Egy nemrégiben ovariektomizált patkányokon végzett vizsgálat azt jelzi, hogy a fenofibrát jótékony hatással lehet a csontvázra . Ezen eredmények fényében a PPARα/γ kettős agonisták ígéretes kombinációs stratégiává válnak a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében a számos mellékhatás elkerülése érdekében. A különböző kettős PPARα/γ agonisták közül a muraglitazar és a tesaglitazar befejezte a III. fázisú klinikai vizsgálatokat, de 2006-ban mindkettőt felfüggesztették biztonsági aggályok miatt . Arról számoltak be, hogy az aleglitazar egy új, kiegyensúlyozott, kettős PPARα/γ agonista, amelyet a PPARγ-hez kapcsolódó mellékhatások minimalizálására terveztek a 2-es típusú diabetes mellitus kezelése során . Hasonlóképpen, az indeglitazar egy másik kipróbálás alatt álló gyógyszer, amelynek strukturális alapja a PPAR pán-aktivitás és a PPARγ felé irányuló részleges agonista válasz; az indeglitazar kevésbé hatékony az adipocita differenciálódás elősegítésében és csak részben hatékony az adiponektin génexpressziójának serkentésében a teljes PPARγ agonista rosiglitazonhoz képest; az in vivo értékelés megerősítette a csökkent adiponektinreakciót az elhízás és a cukorbetegség állatmodelljeiben, de erős kedvező hatásokat mutatott a glükózra, a trigliceridekre, a koleszterinre, a testsúlyra és más metabolikus paraméterekre . Mindazonáltal még mindig szükség van ezen új vegyületek csonttömegre, csontreszorpcióra és csontképződésre gyakorolt farmakológiai hatásainak preklinikai értékelésére, hogy jobban meg lehessen jósolni, hogyan befolyásolják a csontbiztonságot klinikai körülmények között.