Az emberi történelem során nyilvánvalóvá vált, hogy kevés orvosi betegségnek vannak olyan pusztító hatásai, mint a súlyos depressziónak. Az 1950-es évek óta pedig, az első generációs antidepresszánsok megjelenésével nyilvánvalóvá vált, hogy a depresszió biológiai rendellenesség. Ez óriási intellektuális kihívást jelentett, hogy hogyan lehet megérteni a rosszindulatú szomorúság betegségének anyagi, reduktív alapjait.
A depresszió tragikus összetevői és intellektuális kihívása egyaránt elmélyült az elmúlt évtizedben egy sor nagy visszhangot kiváltó jelentéssel, amelyek szerint az elhúzódó, súlyos depresszió a központi idegrendszeren belüli sorvadással jár együtt. A PNAS e számában Czéh és munkatársai (1) beszámolója alátámasztja e morfológiai változások visszafordításának lehetséges útját.
Az ilyen sorvadás a hippokampusz nevű agyi régióban összpontosul. Ez a struktúra kritikus szerepet játszik a tanulásban és a memóriában, és a hippokampusz térfogatvesztésének nagysága (egyes jelentések szerint közel 20%; hivatkozások 2-4) segít megmagyarázni néhány jól dokumentált kognitív deficitet, amely a major depressziót kíséri. Ezek gondos és jól kontrollált vizsgálatok voltak, mivel az atrófia kimutatható volt a teljes agytérfogat ellenőrzése után, és el lehetett különíteni az olyan változóktól, mint az antidepresszáns kezelés, az elektrokonvulzív terápia vagy az alkoholfogyasztás. Ráadásul az elhúzódó depressziók súlyosabb atrófiával jártak együtt.
A hippokampusz-atrófia e megállapításai azonnali kérdéseket vetnek fel. Először is, vajon tartós-e? Tételesen úgy tűnik, hogy igen, mivel az atrófia akár évtizedekig is fennmaradt, miután a depressziók remisszióba kerültek. Ráadásul az atrófia mértéke nem csökkent a remisszió időtartamának növekedésével (2-4).
Második kérdés, hogy a hippokampusz-atrófia a depresszió következményeként alakul-e ki, vagy megelőzi, sőt hajlamosít a depresszióra? Ez utóbbira kevés bizonyíték van (lásd 5. hivatkozás), és a szakmában a legtöbben hallgatólagosan azt feltételezik, hogy ez a morfológiai változás a betegség affektív (hangulati) aspektusainak alapjául szolgáló biológia következménye.
Még nagyobb kihívást jelent, hogy melyek a tartós atrófia sejtes alapjai? Létezik néhány plauzibilis jelölt mechanizmus, amelyek mind arra a számos módra épülnek, ahogyan a major depresszió végső soron stresszel összefüggő zavar. A tartós stressznek három releváns káros hatása van a hippokampusz morfológiájára. Először is, a hippokampusz neuronjaiban a dendritikus folyamatok visszahúzódását okozhatja (áttekintve a 6. hivatkozásban). Bár ez a teljes hippokampusz térfogatának sorvadását okozhatja a neuropil térfogatának csökkenése miatt, ez itt valószínűleg nem releváns, mivel a visszahúzódás a stressz enyhülésével könnyen visszafordul. A stressz másik káros hatása a neurogenezis gátlása a felnőtt hippokampuszban (áttekintve a 7. hivatkozásban). Végül, néhány, de nem minden vizsgálatban a tartós stressz a már meglévő hippokampusz neuronok elvesztését (azaz neurotoxicitást) okozhatja (áttekintve a 8. hivatkozásban). Mind a neurogenezis stressz okozta gátlása és/vagy a neurotoxicitás releváns lehet a hippokampusz atrófiája szempontjából. Számos heroikusan megszállott vizsgálat számolt be a depressziósok agyának frontális agykérgi régióiban végzett postmortem sejtszámlálás eredményeiről, amelyek sejtvesztésre utalnak (9, 10); hasonló vizsgálatokat kell végezni a hippokampuszban is, hogy meghatározzuk, milyen sejtes mechanizmus(ok) áll(nak) a térfogatvesztés hátterében.
Egy még nagyobb kihívást jelentő kérdés, hogy mi a térfogatvesztés proximális oka. A szokásos gyanúsított a glükokortikoidoknak nevezett hormoncsoport (amelynek emberi változata a kortizol). Ezeket a szteroidokat a mellékvese választja ki stresszre, és több évtizedes munka kimutatta, hogy számos káros hatásuk van az agyban, elsősorban a hippokampuszban (amely jelentős mennyiségű glükokortikoid-receptort tartalmaz). A hatások közé tartozik a dendritikus folyamatok visszahúzódása, a neurogenezis gátlása és a neurotoxicitás (áttekintve a 8. hivatkozásban). Ráadásul a hippokampusz térfogatvesztése Cushing-szindrómában (amelyben a kortizol túlszekréciója áll fenn, másodlagosan egy tumor miatt) (11). Ezenkívül a major depresszióban szenvedő egyének mintegy fele túlszekretálja a kortizolt. Végül, ezekben a vizsgálatokban a hippokampusz-atrófiát mutató egyének nagy valószínűséggel a depressziónak abban az altípusában szenvedtek, amelynél a legmagasabb a hiperkortisolizmus aránya (2, 3). Így jelentős korrelatív bizonyítékok utalnak a glükokortikoidokra. Ennek ellenére még egyetlen tanulmány sem bizonyította, hogy ez az atrófia csak a hiperkortikozolémiás depressziósok körében fordul elő, vagy akár nagyobb valószínűséggel fordul elő.”
Az elmúlt években előkerült különböző darabok alapján a másik jogos kérdés az, hogy lehet-e valamit tenni az atrófia ellen, és itt jönnek képbe Czéh és munkatársai (1) izgalmas eredményei. Számos rágcsálókon végzett vizsgálat arra utal, hogy a depresszió néhány szokásos kezelési módja, nevezetesen az antidepresszáns gyógyszerek adása vagy az elektrokonvulzív terápia alkalmazása olyan hatásokat gyakorol a hippokampuszra, amelyeknek a major depresszióban tapasztaltakkal szemben kellene állniuk. Az antidepresszáns gyógyszerek egyik osztálya például megakadályozza a dendritikus folyamatok stressz okozta visszahúzódását (12, 13). Ezenkívül mind az antidepresszáns gyógyszerek, mind az elektrokonvulzív terápia növeli a felnőttkori neurogenezist a hippokampuszban (14, 15). Czéh és munkatársai munkája két szempontból is fontos kiterjesztését jelenti ezeknek az eredményeknek. Először is, most egy antidepresszáns gyógyszer hasonló hatásairól számolnak be a főemlősök hippokampuszában. És ami kritikus, ez az első ilyen kimutatás a depresszió állati modelljével, nem pedig “nem depressziós” alanyokon.
A vizsgálatban faorrú cickányok vettek részt, egy proszimusz főemlős, amelyet a szerzők már régóta használnak a pszichoszociális konfliktus és a szociális alárendeltség által kiváltott depresszió modelljében (16). Az alanyok 5 hétig tartó ilyen stressznek voltak kitéve, az utolsó négy hét alatt pedig járművel vagy tianeptin antidepresszánssal kezelték őket. Így, nyilvánvalóan mesterséges módon, a stressz és az antidepresszáns kezelés időbeli lefolyása nagyjából azt modellezi, amit egy depressziós és gyógyszeres kezelés alatt álló ember tapasztalhat.
A szerzők először azt mutatták ki, hogy a tianeptinnel nem kezelt állatokban a pszichoszociális stressz bizonyos neurobiológiai és fiziológiai változásokat idézett elő, amelyek emlékeztetnek az emberi depressziósoknál megfigyeltekre. A bazális kortizolszint ≈50%-kal emelkedett. A nagyagy protonmágneses rezonancia spektroszkópiája 13-15%-os csökkenést jelzett a neuronális életképesség és funkció (a neuroaxonális marker N-acetil-aszpartát), az agyi anyagcsere (kreatin és foszfokreatin) és a membránforgalom (kolintartalmú vegyületek) mérésében. Ezzel szemben az életképesség gliális markerében (myo-inozitol) nem volt változás. Továbbá a pszichoszociális stressz nagyjából 30%-os csökkenést okozott az új sejtek proliferációjában a hippokampuszban. Végül, az ilyen stressz a teljes hippokampusz térfogatának csökkenése felé mutató, nem szignifikáns tendenciával járt együtt.
A történet befejezéseként a szerzők kimutatták, hogy a tianeptin számos ilyen, stressz által kiváltott változást megakadályozott. Ezek közé tartoztak a spektroszkópiai változások, a sejtproliferáció gátlása és a hippokampusz térfogatának szignifikáns növekedése (a stressz + jármű állatokhoz képest). Lényeges (lásd alább), hogy a tianeptin nem akadályozta meg a kortizolszint stressz okozta emelkedését.
Összességében ezek lenyűgöző és fontos eredmények. Czéh és munkatársai kimutatták, hogy a stressz okozta “depresszió” főemlős modellje a csökkent neuronális anyagcsere és funkció, valamint a csökkent sejtproliferáció jeleit idézi elő. Ráadásul az a tény, hogy csak tendenciaszerűen csökkent a hippokampusz térfogata, könnyen magyarázható a stresszor viszonylag rövid időtartamával; humán vizsgálatok szerint a hippokampusz atrófiája csak évekig tartó súlyos depresszió után mutatható ki. Végül a szerzők kimutatták, hogy az antidepresszáns kezelés megakadályozza ezeket a neurobiológiai elváltozásokat.
Ezek az eredmények természetesen felvetnek néhány kérdést, és a kirakós játék számos darabja még nem illeszkedik a helyére.
A tanulmány egyik izgalmas következménye első pillantásra az a feltételezés, hogy az elhúzódó depresszióban a hippokampusz térfogatvesztése a hippokampusz sejtproliferációjának gátlásából ered, és az antidepresszáns kezelés az utóbbi megakadályozásával normalizálja az előbbit. Czéh és munkatársai gondos adatai azonban ellene szólnak ennek az elképzelésnek, legalábbis az ő modelljükben. A neurogenezis a felnőtt hippokampuszban a szubgranuláris zónára korlátozódik, és úgy tűnik, hogy az újszülött neuronok csak a közeli fogazott szemcsés rétegig vándorolnak. A hippokampusz neuroanatómiájának neofitái számára ez azt jelenti, hogy a felnőttkori neurogenezis forradalma teljes egészében a hippokampusz egy meglehetősen kis alszekciójában történik; volt némi vita arról, hogy pontosan mennyi felnőttkori neurogenezis történik és mennyi turnover van a felnőttkori fogazott gyrus neuronokban (17). Így, ha a hippokampusz teljes térfogatának változásai másodlagosak a sejtproliferáció változásaihoz képest, akkor azt lehetne megjósolni, hogy (i) a pszichoszociális stressz a fogazott szemcsés réteg térfogatának jelentős csökkenéséhez vezetne, és (ii) ezt a tianeptin megakadályozná. Ehelyett egyik sem volt megfigyelhető.
Nem nyilvánvaló azonnal, hogy ezek az eredmények mennyire általánosíthatók más antidepresszánsokra. A klinikai használatban lévő antidepresszánsok túlnyomó többsége a monoamin neurotranszmitterek szinaptikus elérhetőségének növelésével hat. Bár ezek közül a legismertebbek a specifikus szerotonin-visszavétel-gátlók, mint például a Prozac, más hatékony gyógyszerek is blokkolják a noradrenalin és/vagy a dopamin visszavételét. A szerotonin részvételével szépen arányos, hogy van némi bizonyíték arra, hogy a megnövekedett szerotonin elérhetőség serkentheti a sejtproliferációt a hippokampuszban (18, 19). A tianeptin azonban egy kifejezetten atipikus antidepresszáns (állítólag csak korlátozott klinikai hatékonysággal), amely növeli a szerotonin visszavételét. Így inkább csökkenti a szinaptikus szerotonin-koncentrációt, mintsem fokozza azt.
A humán klinikai vizsgálatokban több bizonyíték is van arra, hogy ezek az eredmények nem feltétlenül terjednek ki automatikusan más antidepresszánsokra. A legtágabb értelemben véve, amit a jelenlegi vizsgálat sugall, az antidepresszánsok adása nemcsak a depresszió affektív tüneteit gyógyíthatja, hanem a depresszió néhány nyugtalanító neurobiológiai korrelátumát is visszafordíthatja. Emlékeztetni kell azonban arra, hogy a depressziót a hippokampusz atrófiájával összekötő eredeti vizsgálatok nem mutattak ki ilyen atrófiát depressziós egyéneknél. Ehelyett a kapcsolatot olyan egyéneknél mutatták ki, akiknél a depresszió évek vagy évtizedek múlva remisszióba került, és az ilyen remissziók a legtöbb esetben az antidepresszáns gyógyszerek terápiás hatékonyságából adódtak (2-4). A tianeptint csak nemrég vezették be, és jelenleg csak Európában alkalmazzák. Így a humán szakirodalom (amelyben az összes vizsgálat amerikai székhelyű csoportoktól származik) azt sugallja, hogy a hippokampusz atrófiája még mindig előfordulhat depresszióban (és a depresszió remissziója ellenére is fennállhat) a régebbi, hagyományosabb antidepresszánsokkal kezelt egyéneknél.
A kérdések utolsó csoportja a feltárt korrelátumok közötti oksági kapcsolatok összetett kérdése körül forog. Mely tényezők járulnak hozzá a depresszióhoz, és melyek a depresszió következményei? Számos forgatókönyv konstruálható. Az elsőben (11A. ábra) a stresszt és a biológiai sérülékenységet magában foglaló, egymással kölcsönhatásban álló tényezők egy sora okoz depressziót és a hozzá kapcsolódó affektív tüneteket (1. nyíl). Az alanyok körülbelül felénél hiperkortizolizmus fordul elő. Kiterjedt szakirodalom bizonyítja, hogy az ilyen hiperkortizolizmus egyszerre lehet válasz a depressziót megelőző stresszfaktorokra (2. nyíl) és magára a depresszióra (3. nyíl), és viszont hozzájárulhat az affektív tünetegyütteshez (4. nyíl) (20). Ebben a modellben ezek a tünetek okozzák a hippokampusz rendellenességeit (5. nyíl), amelyek aztán hozzájárulnak a tartós depresszió kognitív hiányosságaihoz (6. nyíl).
A depresszió affektív és kognitív tüneteit a hippokampusz morfológiai és funkcionális változásaival összekapcsoló három különböző modell sematikus ábrázolása. A teljesebb magyarázatért lásd a szöveget.
Egy második, kapcsolódó forgatókönyvben (11B. ábra) az affektív tünetek és a hiperkortisolizmus ugyanazokból az okokból keletkeznek, mint a 11A. ábrán. Ebben a modellben a hiperkortisolizmus közvetlenül felelős a hippokampusz strukturális és funkcionális változásaiért (11B ábra, 5. nyíl).
Gyanítom, hogy a szakmában a legtöbben a 11. ábra valamelyik változatát vallják. ábra. A vagy B. Néhány kutató azonban egy nagyon eltérő modellt állított fel (vö. 21. hivatkozás; 11C. ábra), amelyben kiindulási pontként a hippokampusz neurogenezise károsodott (valamilyen fejlődési rendellenességet tükrözve). Ebben a modellben ez a tompult neurogenezis megelőzi és hajlamosít a depresszióra és annak affektív és kognitív tüneteire (11C. ábra, 1. nyíl), és a hippokampusz teljes térfogatának csökkenése a károsodott neurogenezis közvetlen következménye (11C. ábra, 2. nyíl). E modell variánsaiban a hiperkortisolizmus megelőzheti vagy nem előzheti meg a károsodott neurogenezist, és közvetlenül hozzájárulhat vagy nem járulhat hozzá. A szakmában a legtöbben szkeptikusnak tűnnek ezzel a modellel kapcsolatban, részben azért, mert kevés biológiai logika köti össze a hippokampuszban a neurogenezis sebességét az olyan affektív állapotokkal, mint a gyász, a tehetetlenség és az anhedónia. Ráadásul a specifikussággal is probléma van: míg az antidepresszánsok (amellett, hogy gyakran gyógyítják a depresszió affektív tüneteit) növelik a neurogenezis arányát, addig a lítium nevű gyógyszer (amellett, hogy gyakran gyógyítja a mánia tüneteit) növeli a neurogenezis arányát (22).
Mit sugallnak Czéh és munkatársai eredményei ezekről a modellekről? Tekintettel arra a nyilvánvaló fenntartásra, hogy a facsemeték pszichoszociális stressze nem lehet azonos a súlyos emberi depresszióval, ezek több dolgot is sugallnak. Adataik jól illeszkednek a 11A. ábrához. A konkrét eredmények nem teszik lehetővé, hogy különbséget tegyünk aközött, hogy a tianeptin a hippokampusz elváltozásait a stressz és az affektív depresszió közötti kapcsolat blokkolásával (azaz a 11A. ábra, 1. nyíl), vagy az affektív tünetek és a hippokampusz közötti kapcsolat megakadályozásával (11A. ábra, 5. nyíl) előzi meg. Bár szinte semmit sem tudunk arról a biológiáról, ami a 11A. ábra 5. nyilát létrehozhatja, az 1. nyíl jól ismert, és ez képezi azt az elsődleges pontot, ahol az antidepresszánsok a hagyomány szerint kifejtik hatásukat.
A Czéh és munkatársai adatai szintén némi korlátozott támogatást nyújtanak a 11B. ábra számára. Vizsgálatukban a “depressziós” állatok emelkedett kortizolszintet mutattak. Azonban, mint említettük, a tianeptinkezelés nem gátolta az ilyen hiperkortisolizmust. Így, ha a kortizolfelesleg valóban hozzájárul a hippokampális változásokhoz (a 11B. ábra előfeltevése), akkor a tianeptinnek blokkolnia kell a kortizol hatását (azaz a 11B. ábra 5. nyíl). Megjegyzendő, hogy számos hagyományosabb antidepresszánsról kimutatták, hogy csökkenti a kortizolszintet (vö. hivatkozások 23. és 24.). Vita tárgya, hogy ezt a 11B. ábra 2. és/vagy 3. nyilának tompításával érik-e el. Felmerült az a feltételezés is, hogy az antidepresszánsok a depresszió affektív tüneteit a 2. nyíl, és így a 11B. ábra 4. nyilának blokkolásával csökkentik (25).
Végezetül Czéh és munkatársai adatai nem egyeztethetők össze a 11C. ábrával. A legnyilvánvalóbban azt mutatják, hogy egy véletlenszerűen kiválasztott alanyi populációban a pszichoszociális stressz – a depresszióhoz hasonló tünetekkel mint közvetítő tényezővel – károsíthatja a hippokampusz neurogenezisét, ami a 11C. ábra nyílvesszőinek folyásával ellentétes összefüggés. Potenciálisan ennek a modellnek egy korlátozott változata érvényesülhet az adataik magyarázatában. Ez lenne a helyzet, ha az állatoknak az a részhalmaza, amely a legalacsonyabb bazális neurogenezissel indul, a legérzékenyebb lenne erre a pszichoszociális stresszmodellre. A jelenlegi technikák lehetetlenné teszik az ilyen prospektív vizsgálatot.
Nyilvánvaló, hogy további kutatásokra van szükség. A biológiai pszichiátria számára áldás lenne, ha bármely antidepresszáns az affektív tünetek enyhítése mellett a depresszió néhány neurobiológiai korrelátumát is meg tudná előzni. De az ehhez hasonló eredmények is alátámasztják a depressziót tanulmányozók vagy a depresszióban szenvedők gyakori nehéz harcát, nevezetesen, hogy meggyőzzék a többieket arról, hogy ez egy valódi biológiai rendellenesség, nem pedig valamiféle erőnléti vagy lelki kudarc.