A trimetazidin szerepének meghatározása a szív- és érrendszeri betegségek kezelésében: | Online Stream

Trimetazidin a krónikus szívelégtelenségben

A trimetazidin meglehetősen jól dokumentált hatással van a bal kamra szisztolés és diasztolés funkciójának javítására, bár megfelelően megtervezett és ellenőrzött, megfelelő utánkövetéssel rendelkező nagy klinikai vizsgálatok még mindig ritkák . Számos rendelkezésre álló jelentés is bizonyította a betegek klinikai javulását különböző paraméterek alapján – javuló terhelhetőség, javuló életminőség vagy a New York Heart Association (NYHA) HF-osztály csökkenése . Brottier és munkatársai kimutatták, hogy a III/IV. NYHA-osztályú betegeknél a napi háromszor 20 mg trimetazidinnal végzett 6 hónapos kezelés a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 9 %-os javulását eredményezte radioaktív izotópos módszerrel mérve, miközben a placebocsoportban egyidejűleg 16 %-os LVEF-csökkenés volt kimutatható (p = 0,018). A CHF-betegeken végzett későbbi vizsgálatok hasonló eredményeket mutattak. A legújabb publikációk kevéssé kérdőjelezik meg ezeket az eredményeket. Morgan és munkatársai 2006-os, kísérleti HF-modellen alapuló közleménye ezen túlmenően kimutatta, hogy a trimetazidin 12 hetes kezelése csökkentette a pitvari natriuretikus peptid (ANP) szintjét, a HF egy másik, a klinikai gyakorlatban bevallottan nem mért biomarkerét. Fragasso és munkatársai a trimetazidin (n = 20) vagy placebo (n = 27) hagyományos kezeléshez való hozzáadásának hatását vizsgálták CHF-betegeknél, akiket átlagosan 13 hónapig követtek. A trimetazidin csoportban javult a NYHA HF-osztály (p < 0,0001), a bal kamra végdiasztolés térfogata (LVEDV) (98 ± 36-ról 81 ± 27 ml-re; p = 0,04) és az LVEF (36 ± 7-ről 43 ± 10 %-ra; p = 0,002) . Eközben a placebocsoportban romlottak ezek a paraméterek, a bal kamra végszisztolés térfogata (LVESV) (142 ± 43-ról 156 ± 63 ml-re; p = 0,20) és az LVEDV (86 ± 34-ről 104 ± 52 ml-re; p = 0,10), valamint az LVEF (38 ± 7-ről 34 ± 7 %-ra; p = 0,02) csökkent. Amint azt a szerzők hangsúlyozták, a vizsgálatba bevont alanyok kis száma ellenére az eredmények a trimetazidin-kezelés kedvező hatására utalnak; vagyis a CHF természetes lefolyásának gátlására, amely a szívműködés fokozatos romlásával jár a hagyományos terápia mellett. Egy későbbi, 50 ischaemiás kardiomiopátiában szenvedő beteg bevonásával végzett vizsgálatban 25 beteg kapott hagyományos kezelést és trimetazidint, míg a fennmaradó 25 beteg képezte a kontrollcsoportot . A 6 hónapos követés után mindkét csoportban a NYHA-osztály nem szignifikáns csökkenését érték el. A trimetazidint kapó csoportban jelentősen csökkent az agyi natriuretikus peptid (BNP) szintje (135 ± 22 vs. 252 ± 44 pg/ml; p < 0,001) és a kardiális troponin T (cTNT) szintje (p < 0,001), míg a kontrollcsoportban emelkedett a plazma BNP szintje (288 ± 46 vs. 239 ± 59 pg/ml; p < 0,02), a cTNT szintje nem változott jelentősen. A trimetazidin adása a 6 perces gyaloglásteszttel (6MWT) mért terhelhetőség jelentős javulását is eredményezte (p < 0,01); ez azonban nem járt együtt az LV szisztolés funkció jelentős javulásával (LVEF-értékek: 28 ± 4 %, 29 ± 5 %, illetve 32 ± 5 % a kiinduláskor, 1 hónap és 6 hónap után) . Hasonló eredményeket értek el Sisakian és munkatársai , akik még ígéretesebb eredményeket értek el a trimetazidin alkalmazásával ischaemiás kardiomiopátiában szenvedő betegeknél. Összesen 82 beteget vontak be ebbe a vizsgálatba, 42 beteg (vizsgálati csoport) napi kétszer 35 mg trimetazidint kapott 3 hónapon keresztül a hagyományos kezelésen felül, a fennmaradó 42 beteg pedig a kontrollcsoportot alkotta. A trimetazidin csoportban 30 ± 20,7 m-rel (215 ± 17,5 m-ről 245 ± 20,7 m-re) javult a terheléses vizsgálaton alapuló fizikai kapacitás, míg a kontrollcsoportban 2,0 ± 18,85 m-rel (208,2 ± 12,4 m-ről 210,2 ± 14,2 m-re) (p < 0,001) . Az echokardiográfiás vizsgálat a trimetazidin csoportban átlagosan 3,5 ± 6,72 %-kal (38,0 ± 4,8 %-ra a 34,5 ± 3,8 %-os kiindulási értékről) javult az LV szisztolés funkció (LVEF), míg a kontrollcsoportban a javulás csak 0,8 ± 8,06 % volt (33,2 ± 5,8 %-ra a 32,4 ± 5,6 %-os kiindulási értékről) (p = 0,05) . Belardinelli és munkatársai emellett kimutatták a trimetazidin hatását a lényegesen jobb endotheliumfüggő LV relaxációban, amelyet a plazma malondialdehid (MDA) (3,98 ± 0,69 mmol/l-ről 2,15 ± 0,59 mmol/l-re) és a lipid-hidroperoxidok (LOOH) (3.72 ± 0,9-ről 2,06 ± 0,6 mmol/L-re) a placebocsoporthoz képest (p < 0,001 mindkét csoport esetében), ami némi bizonyítékot jelent a gyógyszer antioxidatív tulajdonságaira .

Egy nagyon érdekes tanulmányt tettek közzé Tuunanen és munkatársai 2008-ban . Azonban ez is nagyon korlátozott volt a bevont betegek kis száma miatt. A finn csoportban 19 dilatatív kardiomiopátiában szenvedő beteg szerepelt. Összesen 12 beteg került a trimetazidin csoportba, a kontrollcsoportból pedig hét beteg kapott placebót. A placebocsoporthoz képest a trimetazidin csoportban nagyobb javulást mutatott az LVEF (30,9 ± 8,5 %-ról 34,8 ± 12 %-ra; p = 0,027); továbbá érdekes módon 11 %-kal nőtt a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) szintje és csökkent az inzulinrezisztencia, ami alacsonyabb vércukor- (p = 0,047) és vérinzulinszintben (p = 0,031) tükröződött. Az említett vizsgálat hatalma azonban nem volt elegendő ahhoz, hogy a trimetazidin esetleges hatásait a gyulladásos folyamatok vagy az oxidatív stressz csökkentésére, és így a HDL funkcionalitásában bekövetkező változásokra is tárgyalni lehessen. Fragasso és munkatársai egy másik vizsgálatában a LV szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegeket (n = 44) randomizálták, hogy vagy hagyományos kezelést (n = 19) vagy hagyományos terápiát és trimetazidint (n = 25) kapjanak. A 3 hónapos követés során a trimetazidin adása a csak hagyományos kezeléssel szemben javuló LVEF-et (35 ± 8-ról 42 ± 11 %-ra, illetve 35 ± 7-ről 36 ± 6 %-ra; p = 0,02), csökkenő NYHA-osztályt (p = 0,0001) és jobb életminőséget (p < 0,0001) mutatott. A trimetazidin alkalmazása az energiafelhasználás csökkenéséhez is vezetett (1677 ± 264-ről 1580 ± 263 kcal/napra; p = 0,038) .

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a trimetazidin-kezelés különösen fontos lehet a CHF-ben és egyidejűleg diabetes mellitusban szenvedő betegeknél . A Tuunanen és munkatársai által bemutatott adatokhoz hasonlóan Fragasso és munkatársai 16 ischaemiás kardiomiopátiában szenvedő cukorbeteg elemzésével kimutatták, hogy a napi háromszor 20 mg trimetazidin alkalmazása 6 és 12 hónapos követés után a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette az éhomi vércukorszintet (121 ± 30 vs. 136 ± 40 mg/dl; p = 0 .02 és 125 ± 36 mg/dl vs. 140 ± 43 mg/dl; p = 0,19), az inzulinrezisztencia egyidejű csökkenésével . Ezeket az eredményeket azonban nem erősítették meg az összes rendelkezésre álló közleményben. Svéd kutatók ugyanis kimutatták, hogy a trimetazidin több mint 1 hónapig történő alkalmazása a II. vagy III. NYHA-osztályú CHF-ben szenvedő cukorbetegeknél nem bizonyult jobbnak a hagyományos kezelésnél . Ezenkívül a trimetazidin- és a placebocsoportok között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a terheléstűrés vagy az LV-funkció tekintetében (a nyugalmi és terheléses szöveti Doppler-képalkotással végzett LVEF-értékelés csak kismértékű változást mutatott a vizsgált csoport javára) . Annak ellenére, hogy randomizált, kettős vak, kontrollált vizsgálatról van szó, a legtöbb korábbi trimetazidin-vizsgálathoz hasonlóan ez is csak egy nagyon kis betegcsoportot (n = 20) foglalt magában, ezért a szerzők állítását óvatosan kell kezelni . Ezzel szemben a Gunes és munkatársai több kedvező hatást mutattak ki. A szerzők hangsúlyozták a trimetazidin előnyeit a diabeteses és ischaemiás CHF-ben szenvedő betegek LV-szisztolés funkciójának javulása szempontjából. A tanulmány kimutatta, hogy a trimetazidin alkalmazása mind a cukorbeteg (n = 14), mind a nem cukorbeteg (n = 37) betegeknél javuló LVEF-et eredményezett a 3 hónapos követés során; az LV szisztolés funkció javulása azonban szignifikánsan nagyobb volt a kóros glükózanyagcserével rendelkező csoportban (p < 0,001) . A vizsgálat következetesen kimutatta a gyógyszer kedvező hatásait, különösen ebben a betegcsoportban. Mindazonáltal továbbra is kérdéses a trimetazidin szénhidrát-anyagcserét javító hatásmechanizmusa körül. További vizsgálatokra van szükség annak végleges megállapításához, hogy valóban létezik-e ilyen összefüggés. Egy nagyon érdekes javaslatot mutatott be kínai szerzők egy csoportja, akik úgy vélik, hogy a trimetazidin alkalmazása az abnormális glükózanyagcsere korai szakaszában, a csökkent glükóztolerancia formájában, vagy akár a cukorbetegség előtti szakaszban megelőzheti a diabéteszes kardiomiopátiát . Ez abból a tényből következik, hogy a kóros glükóz-anyagcserében szenvedő betegek glükóz- és laktát-anyagcseréje jelentősen csökkent, valamint a zsírsavak β-oxidációja fokozott . A trimetazidin alkalmazása a betegség korai stádiumában hozzájárulhat a glükózanyagcsere normalizálásához, és maga a gyógyszer már nem csak a CHF kezelésében, hanem a diabéteszes kardiomiopátia megelőzésében is megfontolandó . Természetesen ezeket az eredményeket további vizsgálatokkal kell megerősíteni.

Egy másik fontos szempont a trimetazidin kezelés hatása a CHF betegek elektrokardiográfiás változásaira és a pitvari és kamrai aritmiák, köztük a hirtelen szívhalál (SCD) elektrofiziológiai kockázati tényezőinek ezzel összefüggő csökkenése . Gunes és munkatársai leírták a trimetazidin hatását a szinuszritmus-variabilitásra. A napi háromszor 20 mg trimetazidin hozzáadása a hagyományos HF-kezeléshez 3 hónapon keresztül egy 30 betegből álló csoportban olyan ambuláns 24 órás EKG-paraméterek javulását eredményezte, mint a normális és normális közötti R-R intervallumok standard eltérése (SDNN) (97,3 ± 40,1 – 110,5 ± 29,2 ms; p = 0,049) és a normális és normális közötti R-R intervallumok átlagainak standard eltérése (SDANN) (80,5 ± 29,0 – 98,3 ± 30,5 ms; p = 0,008). Ezenkívül az LV szisztolés funkció javulása (az LVEF növekedése 33,5 ± 5,1 %-ról 42,5 ± 5,8 %-ra; p < 0,001) és az SDNN növekedése korrelált az LVEF növekedésével. Ugyanezen szerzők egy másik tanulmányukban bemutatták a 6 hónapos, naponta háromszor 20 mg-os trimetazidin kezelés hatását CHF-betegeknél (n = 36) a P-hullám időtartamára és diszperziójára – a pitvarfibrilláció prediktora, amely a koszorúér-bypass-transzplantáción (CABG) átesett betegek posztoperatív mortalitását növelő tényező. A szerzők kimutatták, hogy a hagyományos kezeléshez adva a trimetazidin a P-hullám időtartamának (106,7 ± 15,8 ms-ról 102,2 ± 11,5 ms-ra; p = 0,006) és diszperziójának (57,2 ± 15.4ről 48,9 ± 10,1 ms-ra; p < 0,001), a bal pitvar méretének csökkenésével (41,5 ± 6,7 mm-ről 40,3 ± 6,1 mm-re; p < 0,001) és az LVEF javulásával (32,7 ± 6,5 %-ról 37,2 ± 5,5 %-ra; p = 0,036). Zemljic és munkatársai leírták a trimetazidin hatását a korrigált QT-intervallum (QTc) időtartamára ischaemiás CHF-ben szenvedő betegeknél. Ebben a vizsgálatban összesen 42, II. és III. NYHA-osztályú HF-beteg vett részt, 20 beteg a hagyományos kezelést kapta, 22 alany pedig naponta kétszer 35 mg trimetazidint kapott. A kiinduláskor a csoportok nem különböztek szignifikánsan a QTc-intervallumok tekintetében (p = 0,62); azonban 1 hónapos kezelés után statisztikailag szignifikáns QTc-intervallum-csökkenés csak a trimetazidin-csoportban volt megfigyelhető (404 ± 36 ms; p = 0,0002) . Cera és munkatársai a trimetazidin hatását vizsgálták a QTc időtartam változására CHF-betegeknél. A vizsgálatba 13 hagyományos kezelésben részesülő és 17, trimetazidint kiegészítő kezelésben részesülő beteget vontak be. A QTc-intervallum mindkét csoportban szignifikánsan csökkent, a QT-csúcs csak a kontrollcsoportban nőtt, a Tpeak-Tend-diszperzió (Tp-Te-d) csak a trimetazidint kapó betegeknél csökkent. A CHF etiológiája alapján a Tp-Te-d csökkenése csak az ischaemiás CHF alapbetegségben szenvedő betegeknél volt statisztikailag szignifikáns (65,00 ± 27,14 vs. 36,67 ± 11,55 ms; p = 0,001). A szerzők hangsúlyozzák, hogy a jelenségért felelős trimetazidin hatásmechanizmusa még ismeretlen; mindazonáltal jelzik a trimetazidin lehetséges előnyeit ebben a betegcsoportban, például a kamrai ritmuszavarok gyakoriságának csökkenését.

A korábbi vizsgálatok egyike sem válaszolt az orvosok számára legégetőbb kérdésre – hogy a trimetazidin csökkenti-e a CHF-betegek általános halálozását; vagyis, hogy olyan gyógyszer-e, amely meghosszabbíthatja a túlélést. A Villa Pinid’Abruzzo Trimetazidin-vizsgálat post hoc elemzése kimutatta, hogy a hagyományos terápiához képest a trimetazidin hozzáadása szignifikánsan csökkentette a HF súlyosbodása miatti kórházi kezelések számát (47%-kal; p = 0,002) és az összhalálozást (56%-kal; p = 0,0047) a követés 48. hónapjában. Ezenkívül a trimetazidin csoportban javult az LVEF (p < 0,001 a követés 48. hónapjában), nőtt a terhelhetőség és csökkent a NYHA HF-osztály. A vizsgálat azonban 61 betegből álló kis csoporton alapult, és ezért nem volt elég erős ahhoz, hogy ezek az eredmények megbízhatóak legyenek . 2011-ben Gao és munkatársai metaanalízist tettek közzé, amely 17 randomizált vizsgálatot vizsgált az 1966 és 2010 májusa közötti időszakból, összesen 955 CHF-beteggel. A placebóval összehasonlítva a trimetazidin adása fokozott terhelhetőséggel (súlyozott átlagos különbség 30,26 s; p < 0,01), a NYHA-osztály csökkenésével (WMD 0,41; p < 0,01), az LVEF javulásával járt ischaemiás HF betegeknél (WMD 7,37 %; p < 0,01) és nem ischaemiás HF betegeknél (WMD 8,72 %; p < 0,01). Ezenkívül a trimetazidin alkalmazása a CHF-betegek csoportjában csökkentette a CV-események és a kórházi kezelések arányát (RR 0,42, 95 % CI 0,30-0,58, p < 0,00001), és ami a legfontosabb, a teljes mortalitás csökkenését mutatták ki (RR 0,29, 95 % CI 0,17-0,49, p < 0,00001) (2. táblázat). Hangsúlyozni kell, hogy az említett metaanalízisbe bevont tanulmányok nem rendelkeztek elegendő energiával a trimetazidin előre meghatározott végpontokra gyakorolt hatásának értékeléséhez, ezért e metaanalízis eredményei nem tekinthetők döntőnek . Egy évvel később Zhang és munkatársai újabb metaanalízist mutattak be a trimetazidin CHF-betegeknél történő alkalmazásáról. Ezúttal 16 randomizált vizsgálatot értékeltek, 884 beteggel a vizsgálati csoportban. A korábbi metaanalízishez hasonlóan ez is azt mutatta, hogy a trimetazidin alkalmazása együtt járt az LVEF javulásával (WMD 6,46 %, p < 0,0001), a terhelhetőség növekedésével (WMD 63,75 s, p < 0,0001), a NYHA-osztály csökkenésével (WMD -0.57; p = 0,0003), csökkent LVESV (WMD -6,67 mm, p < 0,0001) és LVEDV (WMD -6,05 mm, p < 0,0001), csökkent BNP-szint (WMD -203,40 pg/ml, p = 0,0002), és csökkent a CV-kórházi kezelés aránya (RR 0,43, p = 0,03). Az összhalálozásban azonban nem volt megfigyelhető csökkenés (RR 0,47, p = 0.27) (2. táblázat) . Ennek a metaanalízisnek hasonló korlátai voltak, mint a Gao és munkatársai által végzett elemzésnek. Nemrégiben, 2013 márciusában Fragasso és munkatársai egy nagy, multicentrikus, retrospektív vizsgálat eredményeit tették közzé, amely 669 CHF-beteget (köztük 362 trimetazidint kapó beteget) vizsgált. A 38,76 ± 15,66 hónapos követési idő a trimetazidin csoportban és 40,17 ± 15,53 hónap a csak hagyományos terápiát kapó csoportban azt mutatta, hogy a trimetazidin adása a csak hagyományos terápiával szemben a CV kórházi kezelések arányának csökkenésével jár (korrigált kockázati arány 0.524, 95 % CI 0,352-0,781, p = 0,001), a CV-halálozás (HR 0,072, 95 % CI 0,019-0,268, p = 0,0001), valamint a teljes halálozás (HR 0,102, 95 % CI 0,046-0,227, p = 0,0001) (2. táblázat) .

Az említett fontos eredmények ellenére, amelyek a trimetazidin hatékonyságát mutatják be CHF-betegeknél, nem javasoljuk a trimetazidin alkalmazását ebben a betegcsoportban a vizsgálatokhoz kapcsolódó jelentős korlátok miatt – a nem powered vizsgálatokon alapuló metaanalízisek és a Fragasso és munkatársai által végzett elemzés retrospektív jellege miatt. Egy jól megtervezett, randomizált, placebo-kontrollált, jól megválasztott végpontokkal, megfelelő betegcsoporttal és követési időtartammal rendelkező klinikai vizsgálatra van még szükség ahhoz, hogy esetleg javasolni lehessen a trimetazidin alkalmazását HF-betegeknél.