MÓDSZEREK
A Right From the Start (RFTS) egy folyamatban lévő közösségi alapú terhességi kohorsz, amely 2000-ben kezdte meg a terhes nők felvételét. Idővel a vizsgálat három fázist (RFTS 1, 2 és 3) tartalmazott, és Galvestonban, TX-ben, Memphisben és Nashville-ben, TN-ben, valamint az NC Triangle régióban (beleértve Raleigh-t, Durhamet és Chapel Hillt, NC) volt aktív. A résztvevők legalább 18 évesek voltak, angolul vagy spanyolul beszéltek, nem használtak asszisztált reprodukciós technológiákat a fogantatáshoz, és szándékukban állt a terhesség kihordása. Azok a nők, akik még nem voltak terhesek, de megpróbáltak teherbe esni, a terhesség előtt előzetesen regisztrálhattak, és a pozitív terhességi teszt időpontjában a hivatalos regisztrációig követték őket. Az előzetesen felvett nőknek hat hónapnál rövidebb ideje (RFTS 1 és 2) vagy három hónapnál rövidebb ideje (RFTS 3) kellett próbálkozniuk terhességgel. A nők a vizsgálatba a terhesség tizenkét befejezett hete előtt (RFTS 1), a terhesség kilenc befejezett hete előtt (RFTS 2) vagy csak előzetesen jelentkeztek (RFTS 3). A hivatalos beiratkozás átlagosan a terhesség 53. napján történt azoknál a nőknél, akik a terhesség alatt jelentkeztek (n=3581), és a terhesség 38. napján azoknál a nőknél, akik előzetesen jelentkeztek a vizsgálatba (n=958). A projektet valamennyi érintett intézmény intézményi felülvizsgálati bizottsága jóváhagyta (University of Tennessee at Memphis, University of Texas at Galveston, University of North Carolina at Chapel Hill, Vanderbilt University Medical Center, National Institute of Environmental Health Sciences). Minden egyes vizsgálati résztvevőtől tájékozott, aláírt beleegyezést szereztek be az összes intézményi felülvizsgálati bizottsági eljárásnak megfelelően.
A résztvevőknél korai terhességi ultrahangvizsgálatot végeztek a magzat életképességének felmérésére és a magzat terhességi korának dokumentálására. A terhességi kort az önbevallás szerinti utolsó menstruációs időszak (LMP) alapján számították ki. Ha az önbevallás szerinti LMP nem állt rendelkezésre, ultrahang-alapú LMP-t használtak (n=15). Az ultrahangvizsgálatok 75%-át a terhesség kilencedik hetének végére végezték el, és az RFTS 1 validációs alvizsgálatában (15) az LMP- és az ultrahang-alapú terhességi kor közötti átlagos különbség a folyamatban lévő terhességek esetében kevesebb mint egy nap volt.
A résztvevők egy telefonos felvételi interjút töltöttek ki. További telefonos interjúkat végeztek, hogy részletesebb információkat gyűjtsenek az egyes résztvevőkről, beleértve a demográfiai adatokat, mint például a faji/etnikai hovatartozás és az iskolai végzettség, a reproduktív előzmények, a viselkedés, mint például a dohányzás, és a tünetek, beleértve a vérzést. Az eredménytől függetlenül minden nő megadta ezeket a részletes információkat. A vizsgálat első szakaszában a felvételt követően két telefonos interjút készítettek: az egyikre röviddel a felvétel után, az első trimeszterben került sor, majd a terhesség 20. hete körül egy második interjú következett. A két interjúból származó adatokat összegyűjtötték, hogy a teljes első trimeszter során bekövetkezett események és körülmények értékelését megkapják. Az RFTS későbbi szakaszai a felvételt követően csak egy telefonos interjút tartalmaztak, amelyet az első trimeszter végén, legkésőbb a terhesség tizenhatodik hetében végeztek. Ennek az interjúnak az átlagos befejezési ideje a terhesség tizennegyedik hetében volt. Azokat a résztvevőket, akiknél a terhesség elvesztése a tervezett interjú előtt következett be, a vetélés után a lehető leghamarabb meginterjúvolták. Az adatainkat szolgáltató interjúkra “első trimeszteri interjúként” hivatkozunk.
Azokat a nőket, akiknek 2008. július 14. előtt volt az utolsó menstruációjuk, bevontuk ebbe az elemzésbe. Az elemzési mintából kizártuk a következőket: olyan nők, akik nem töltötték ki az első trimeszteri interjút (n=170), az LMP és az ultrahang vizsgálatot is hiányoló résztvevők (n=2), olyan nők, akiknél a beiratkozás vagy a terhesség befejezésének időpontja nem volt következetes (n=6), valamint a méhen kívüli terhességben szenvedő nők (n=5). A nők egynél több terhesség alatt is jelentkezhettek, de csak az első regisztrált terhességet vették figyelembe (n=238 későbbi terhesség kizárva). További 26 nőt kizártak ebből az elemzésből, mert azonnali veszteségük volt, vagy elvesztették a nyomon követést ugyanazon a héten, amikor beiratkoztak. Összesen 4510 terhesség járult hozzá ehhez az elemzéshez.
A vérzést minden résztvevő saját maga jelentette az első trimeszteri interjúban. A résztvevők az első trimeszter során tapasztalt epizódok teljes számát jelentették, és részletes információkat gyűjtöttek az első három jelentett epizóddal kapcsolatos időzítésről, erősségről, színről, időtartamról és fájdalomról. Ha a vérzés legalább két napig szünetelt, majd újraindult, ezeket két különálló vérzéses epizódnak tekintettük. A résztvevők megadták az epizód kezdetének pontos dátumát; ha ez nem állt rendelkezésre, akkor azt a hetet és hónapot jegyezték fel, amikor az epizód bekövetkezett. Az epizód időtartamát napokban adták meg. Az egyes epizódok súlyosságát az epizódon belüli legsúlyosabb vérzés alapján határozták meg. A “pöttyös” epizód olyan volt, amelyet csak törléskor észleltek, a “könnyű vérzés” epizódot úgy határozták meg, hogy könnyebb volt, mint a szokásos menstruációs időszak erős vérzése, és a “heves vérzés” epizódnak legalább egy olyan nap volt, amikor a vérzés olyan erős vagy erősebb volt, mint a szokásos menstruációs időszak erős vérzése. A résztvevők az egyes epizódok színét “vörösként”, “barnaként” vagy “rózsaszínként” írhatták le. A résztvevőket arra is megkérdezték, hogy a vérzéshez társult-e fájdalom, és ha igen, jellemezzék a fájdalmat enyhe, közepes vagy erős fájdalomként.
Ez az elemzés az első trimeszterben bekövetkezett vérzéses epizódokra összpontosított. A vetélés idején fellépő vérzések kizárása érdekében nem vettük figyelembe azokat az epizódokat, amelyek kevesebb mint 4 nappal a vetélés előtt értek véget, és érzékenységi elemzést végeztünk, amelyben ezt a határértéket a vetélés előtti 7 napra terjesztettük ki. Ezeket a határértékeket az adatokban szereplő epizódok eloszlása alapján választottuk.
A terhességet ultrahanggal vagy terhességi teszttel igazoltuk. A vetélés a felismert terhesség elvesztését jelentette a terhesség húsz befejezett hete előtt. Az ultrahangon magzati életképtelenséget, majd tágítást és kürettálást követő magzati életképtelenséget mutató nőket vetélésnek minősítették. A kimeneteleket saját maguk jelentették, és a születés előtti feljegyzéseket beszerezték a kimenetel ellenőrzésére. A vetélés időpontját a tágítás és kiürítés időpontjaként vagy a legsúlyosabb vérzés időpontjaként adták meg. Az indukált vetélést végző nőket (n=14) az indukált vetélés időpontjában cenzúrázták.
Minden elemzést a Stata 9.2-es verziójával (College Station, TX) és a DTREG (Brentwood, TN) programmal végeztek. Az első trimeszteri vérzéses epizódok és a vetélés közötti kapcsolat értékelésére diszkrét idejű kockázati modelleket, túlélési elemzési modellt használtunk. Ez a modell megfelelőbb, ha a kimenetel (vetélés) időpontja diszkrét időskálán (például terhességi hetek) mérhető. Ezt a modellt logisztikus modellként valósítják meg, amely az időre mint elemzési egységre van kondicionálva. Hét-specifikus esélyhányadosokat számoltunk a vetélés valószínűségére egy adott terhességi héten, azzal a feltétellel, hogy a nő az adott hét elején még terhes. Mivel mintánkban a heti vetélés ritkán fordul elő, az ebből a modellből kapott feltételes esélyhányadosok jól megközelítik a kockázati arányt. Ezért eredményeinkre a “kockázat” terminológiával hivatkozunk. Azokat a nőket, akiknél hiányoztak a vérzéses epizódokra vonatkozó információk, nem vettük be a túlélési elemzésbe (n=21). Előzetes számításaink azt mutatták, hogy több mint 90%-os hatalmunk van az 1,4-es OR kimutatására.
A terhességi heteket az utolsó menstruáció időpontjától kezdve számoltuk, és a nők a beiratkozásukat követő terhességi héten kerültek be az elemzésbe (pl. egy nő, aki az 5. terhességi hét 2. napján iratkozott be, a 6. terhességi héten került be az elemzésbe). A résztvevők mindaddig hozzájárultak az elemzés kockázati csoportjaihoz, amíg nem következett be kimenetel, vagy amíg el nem veszítették a nyomon követést. Minden résztvevőt a 20. héten cenzúráztunk, ha még nem következett be kimenetel vagy a követés elvesztése.
Mivel a vérzéses epizódokat a veszélyeztetett terhesség markerének tekintjük, a vérzéses epizód hatását úgy tekintettük, hogy az a terhesség alatt korlátlan ideig tart (pl. ha a vérzés az 5. héten következett be, a nőt úgy vettük figyelembe, mint akinek minden további héten vérzése volt).
Mind a kiigazítatlan, mind a kiigazított elemzéseket elvégeztük. A kiigazított elemzésekben kontrolláltuk az anyai életkort, a korábbi vetélést és az anyai dohányzási státuszt. Azokat a nőket, akik a terhesség alatt dohányzásról számoltak be, dohányosokként azonosítottuk. A vérzésre és a vérzés erősségére (nincs, foltos, enyhe, erős) vonatkozó becsléseket számoltunk. A kockázati modellben az egyes elemzési heteket megelőző legsúlyosabb epizódot használták az erősség meghatározására (pl, ha egy nőnek enyhe vérzése volt a 6. héten, erős vérzése a 8. héten, és enyhe vérzése a 10. héten, akkor kezdetben a nincs, majd enyhe, majd erős vérzést kódolták, ami a későbbi enyhe vérzés ellenére is megmaradt).
A vérzéses epizódok egyéb jellemzőit, például az időtartamot, a színt és a kapcsolódó fájdalmat kétfázisú megközelítéssel értékeltük, amely magában foglalta a vetéléssel összefüggő jellemzők előzetes leíró értékelését osztályozási és regressziós fa (CART) elemzéssel, majd a vérzés jellemzőivel való kölcsönhatások elemzését a fő modellben (16). A CART egy adatvezérelt elemzési eszköz, amely az adatokat olyan alcsoportokra bontja, amelyek differenciáltan jeleznek előre egy kimenetet (ebben az esetben a vetélést). CART-elemzésünk a vetélés és a vérzés következő jellemzői közötti kapcsolatot értékelte: erősség, időtartam, szín, időzítés és társuló fájdalom.
Miután a CART segítségével azonosítottuk a vérzéses epizódok azon jellemzőit, amelyek fontos előrejelzői voltak a vetélésnek, kiterjesztettük fő elemzésünket ezen kombinált jellemzők és a vetélés közötti kapcsolatra. Az egyes változók többféle specifikációját vettük figyelembe, a CART-elemzésben megfigyelt minták alapján. Az erősséget vagy bináris változóként (erős vagy nem erős), vagy háromszintű változóként (foltos, enyhe vagy erős vérzés) határoztuk meg. A fájdalmat bináris változóként (jelen van, nincs) vagy a fájdalom súlyosságát is tartalmazó négyszintű változóként kódolták (nincs, enyhe, közepes, erős fájdalom). Az időtartamot bináris (<3 nap, 3+ nap) és háromszintű változóként (1 nap, 2 nap, 3+ nap) kódolták. A vérzésjellemzők kombinációjának hozzájárulását a fő modellekhez Akaike információs kritériuma és a likelihood ratio tesztek segítségével értékeltük az egymásba ágyazott modellek esetében (p=0,10).
Mivel korábbi tanulmányok értékelték a vérzés és a második trimeszteri vetélés közötti kapcsolatot, logisztikus regressziós modelleket használtunk ezen elemzések megismétlésére, becsléseket kapva a vérzés bármelyikére és a vérzés erősségére.
Ez érzékenységi elemzéseket végeztünk, hogy felmérjük az eredményeink konzisztenciáját különböző forgatókönyvek mellett. (1) Adatainkat újraelemeztük, 4 nap helyett 7 napos határértéket használva, hogy csökkentsük a vetéléshez időben közel eső vérzéses epizódok számát. (2) A vizsgálati populációt azokra a résztvevőkre korlátoztuk, akiknél az ultrahang és az utolsó menstruáció szerinti terhességi kor legfeljebb 3 vagy 7 nappal különbözött. Ez a lépés csökkentette azoknak a nőknek a számát, akiknek a korai terhességi eseményekről és tünetekről szóló jelentései pontatlanok lehetnek (esetleg összekeverik a korai vérzés epizódját az utolsó menstruációs időszakkal), és csökkentette azon magzatok arányát is, amelyek a rendellenes fejlődés és növekedés korai jeleit mutatják. (3) Elemzésünket aszerint rétegeztük, hogy a résztvevők a vetélés időpontja előtt vagy után töltötték-e ki az interjút. (4) Elemzéseinket az első terhességükben lévő nőkre korlátoztuk, hogy kiküszöböljük annak lehetőségét, hogy a korábbi terhességi eredmények befolyásolhassák a beszámolók minőségét. (5) Szintén korlátoztuk elemzésünket, hogy kizárjuk azokat a nőket, akiknél az ultrahangvizsgálat során nem volt dokumentált magzati szívmozgás.