Introduction
A 15-ös kromoszóma öt közös töréspontot tartalmaz a proximális hosszú kar mentén; ezeket általában BP1-BP5-nek nevezik. Ebben a kromoszómarégióban alacsony kópiájú DNS-ismétlődések csoportja található, amelyek elősegíthetik a meiózis során a nem-allélikus homológ rekombinációhoz vezető hibás igazodást . Ezeket az alacsony kópiájú ismétlődő szekvenciákat duplikonoknak nevezik, és pszeudogéneket tartalmaznak. A BP1, BP2 és BP3 töréspontokon belül található duplikonokat a HERC2 gén (BP3-nál) és a HERC2 pszeudogének (BP1 és BP2-nél) jelenlétével jellemezték .
Arader-Willi-szindrómát (PWS) és az Angelman-szindrómát jellemzően különböző szülői eredetű deléció okozza, amely a disztális BP3 töréspontot és a proximálisan elhelyezkedő BP1 vagy BP2 töréspontokat érinti. A 15q11-q13 kromoszóma régiójának e citogenetikai delécióit a tipikus I. típusú (BP1-et és BP3-at érintő) vagy a tipikus II. típusú (BP2-t és BP3-at érintő) deléciók közé sorolják (lásd az 1. ábrát). Az I. típusú deléciók átlagos genomiális hossza 6,58 Mb, míg a II. típusú deléciók átlagos hossza 5,33 Mb . Számos tanulmány kimutatta, hogy a Prader-Willi- és az Angelman-szindrómában egyaránt előforduló nagyobb, tipikus 15q11-q13 I. típusú delécióval rendelkező egyének a jelentések szerint súlyosabb neurofejlődési tünetekkel rendelkeznek, mint a kisebb, tipikus II. típusú delécióval rendelkező egyének. Kezdetben Butler és munkatársai megállapították, hogy a két PWS-deléciótípus (I. és II. típusú) között számos viselkedési és intelligenciamérő mutató statisztikailag különbözik. Az I-es típusú delécióval rendelkező PWS egyének több kényszeres és önkárosító viselkedést és vizuális észlelési zavarokat mutattak, valamint alacsonyabb intelligencia-, olvasási és matematikai pontszámokat, mint a II-es típusú delécióval rendelkezők. Továbbá Bittel és munkatársai arról számoltak be, hogy a 15q11.2 kromoszómasávban a BP1 és BP2 közötti genomiális területen található négy gén (NIPA1, NIPA2, CYFIP1, TUBGCP5) PWS-es egyénekből létrehozott lymphoblastoid sejtvonalakból izolált mRNS mennyisége a viselkedési és tanulmányi mérések fenotípusos variabilitásának 24%-99%-át magyarázza. A NIPA2 gén okozta a legtöbb szignifikáns korrelációt az mRNS-szintek és a fenotípusos jellemzők között.
A 15. kromoszómát ábrázoló nagy felbontású ideogram, amely a HERC2-t érintő BP1 és BP2 (a 15q11.2 sávban) és BP3 (a 15q13.1 sávban) töréspontok helyét és a BP1 és BP2 közötti nem imprintált gének helyzetét mutatja. A 15q11-q13 régiót érintő három deléciótípus (azaz BP1-BP2, tipikus I. típus, tipikus II. típus) van ábrázolva.
Varela és munkatársai más vizsgálatokban azt találták, hogy a 15q11-q13 I. típusú delécióval rendelkező PWS-es egyének később szereztek beszédet, mint a II. típusú delécióval rendelkezők. Hartley és munkatársai azt is megállapították, hogy az I-es típusú deléciókkal rendelkező PWS-es egyéneknek szignifikánsan magasabb volt a depresszióra vonatkozó Reiss maladaptív viselkedési pontszáma (fizikai tünetek), mint a II-es típusú deléciókkal rendelkező egyéneknek. Hasonlóképpen Sahoo és munkatársai arról számoltak be, hogy az Angelman-szindrómában szenvedő, 15q11-q13 típusú I-es delécióval rendelkező egyéneknél szignifikánsan több viselkedési és kognitív károsodással, alacsonyabb expresszív és teljes nyelvi képességekkel, valamint az autizmus spektrumzavar jellemzőinek nagyobb valószínűségével rendelkeztek.
Valente és munkatársai arról is beszámoltak az Angelman-szindrómában, hogy a 15q11-q13 I. típusú delécióval rendelkezőknél súlyosabbak voltak a rohamok és refrakterek voltak a kezelésre a II. típusú delécióval rendelkezőkhöz képest. Egy külön vizsgálatban Milner és munkatársai szignifikánsan magasabb verbális IQ-értékeket találtak a PWS-ben és II-es típusú delécióban szenvedő egyéneknél, mint az I-es típusú delécióval rendelkezőknél. Arról is beszámoltak továbbá, hogy az I-es típusú delécióval rendelkezők minden képességmérésen rosszabbul teljesítettek, annak ellenére, hogy nem különböztek szignifikánsan a II-es típusú delécióval rendelkező betegektől.
Dykens és Roof jelentése a PWS viselkedését vizsgálta egy fiatal és idős alanyokból álló vegyes kohorsz segítségével (n = 88), és összefüggést mutatott ki a genetikai altípusok és az életkor között. Kizárólag a 15q11-q13 I. típusú deléciós altípusban találtak negatív összefüggést az életkor és a viselkedés között, ami a BP1 és BP2 töréspontok közötti nem imprintált géneket, különösen a CYFIP1 gént érintette. A CYFIP1 zavart expressziója más fejlődési rendellenességekben is megfigyelhető, beleértve a PWS nélküli 15q rendellenességeket is. Bár nem számoltak be szignifikáns viselkedési eredményekről, amikor az összes életkorban lévő alanyok adatait kombinálták, az I. típusú és a II. típusú deléciókkal rendelkezőknél jelentős különbségeket találtak az életkorral kapcsolatban. A 15q11-q13 I. típusú delécióval rendelkező egyéneknél az életkor előrehaladtával következetesen alacsonyabb volt a célzott problémás viselkedés és az adaptív készségek, valamint az externalizáló tünetek aránya.
Mivel több tanulmány is bizonyítékot mutatott a génexpressziós mintázatok és viselkedési leletek zavaraira akár PWS-ben, akár Angelman-szindrómában szenvedő, a BP1 és BP2 genomiális régióban lévő géneket érintő különböző genetikai deléciós altípusokkal rendelkező személyeknél, Burnside és munkatársai összefoglalták az irodalmat és felmérték az első nagy kohorszot a genetikai vizsgálatra jelentkező betegekből, nagy felbontású mikroszűrők segítségével. Megállapították, hogy a megközelítőleg 17 000 egyén 0,86%-ának volt rendellenessége (deléció vagy duplikáció) a 15q11.2 BP1-BP2 régióban. Konkrétan 69 személynél találtak 15q11.2 mikrodeléciót, 77 személynél pedig ugyanezen régió mikroduplikációját. Azt javasolták, hogy ez a genomiális terület a neurológiai diszfunkció, a fejlődési zavarok és a jellegzetes fenotípusos jellemzők fogékonysági régiója, amit eredetileg Butler és munkatársai vetettek fel egy tanulmányban, amelyben olyan PWS-személyeket vizsgáltak, akiknél a nagyobb 15q11-q13 I. típusú deléció magában foglalja a BP1 és BP2 terület négy génjét, és a kisebb II. típusú delécióval rendelkezőkhöz képest súlyosabb viselkedési fenotípussal rendelkeznek. Összességében azt összegezték, hogy az ezt a genomiális régiót érintő deléció nyelvi vagy motoros késésekkel, viselkedési problémákkal, autizmussal, rohamokkal és esetenként enyhe diszmorfikus jellemzőkkel korrelált. A 15q11.2 BP1-BP2 mikrodelécióval rendelkező, genetikai szolgáltatásra jelentkező betegek nagy kohorszában a klinikai leletek összegyűjtése alátámasztotta Butler és munkatársai eredeti megfigyeléseit a nagyobb 15q11-q13 I. típusú delécióval rendelkező PWS betegeknél megfigyelhető viselkedési zavarokról a kisebb II. típusú delécióhoz képest, ami felkelti az érdeklődést e kromoszómarégió további vizsgálatai iránt, és így kapta a Burnside-Butler-szindróma elnevezést.
A 15q11.2-es mikrodelécióról önmagában, PWS nélkül először 2007-ben Murthy és munkatársai számoltak be két személyről egy vérszerinti családban, majd később Doornbos és munkatársai 2009-ben kilenc személyről. Kombinált alanyaik túlnyomó többsége viselkedési vagy neurológiai problémákat mutatott. Később Abdelmoity és munkatársai egy 1654 egymást követő, különböző neurológiai rendellenességekkel jelentkező gyermekbetegekből álló kohorszról számoltak be, és megállapították, hogy a betegek 21%-a, azaz 1,27%-a hordozott 15q11,2 BP1-BP2 deléciót. Megállapították, hogy a delécióval rendelkező betegek 87,5%-ának fejlődési késedelme vagy értelmi fogyatékossága volt. Nemrégiben Cafferkey és munkatársai 14 605 (elsősorban gyermekgyógyászati) beteg adatait mutatták be, akiket genetikai vizsgálatra utaltak be microarray-analízis segítségével, és 83 (0,57%) betegnél találtak 15q11.2 BP1-BP2 mikrodeléciót. Betegeik többsége valamilyen viselkedési zavart vagy fejlődési/motoros késedelmet mutatott, amint azt a Burnside és munkatársai összefoglalták. A BP1 és BP2 közötti terület körülbelül 500 kb méretű, és magában foglalja a NIPA1, NIPA2, TUBGCP5 és CYFIP1 géneket, és hajlamos mind a mikrodeléciókra, mind a mikroduplikációkra. Ebben az áttekintésben a 15q11.2 BP1-BP2 mikrodelécióval kapcsolatos információkat foglaljuk össze. A mikroduplikációval kapcsolatos információk áttekintése meghaladja e jelentés kereteit.
Chai és munkatársai kimutatták, hogy ez a négy gén erősen konzervált és biallelikusan expresszálódik. A NIPA1 vagy non-imprinted in Prader-Willi/Angelman szindróma 1 gén a legjobban vizsgált gén ebben a régióban, és az autoszomális domináns örökletes spasztikus paraplegiához társul . Eddig nem volt olyan eset, amikor a NIPA1 deléció miatti haploinsufficienciája örökletes spasztikus parapléziához vezetett volna. A NIPA1 az Mg2+ transzportot is közvetíti, és nagymértékben expresszálódik a neuronális szövetekben . A NIPA2 vagy a Prader-Willi/Angelman-szindrómában nem imprintált 2 gén a vese Mg2+ transzportjában vesz részt . Jiang és munkatársai gyermekkori absence epilepsziás betegeket vizsgáltak, és a NIPA2-ben ismeretlen funkcionális hatású mutációkat találtak. A TUBGCP5 gén vagy Tubulin gamma complex associated protein 5 gén részt vesz a neuroviselkedési zavarokban, beleértve az ADHD-t és a kényszerbetegséget . Az utolsó gén ebben a régióban a CYFIP1 vagy a citoplazmatikus fragilis X mentális retardáció 1 (FMR1) interakciós fehérje 1 gén. Ez a géntermék kölcsönhatásba lép az FMRP-vel egy ribonukleoprotein komplexben. Az FMRP az FMR1 gén terméke, amely összefügg a törékeny X-szindrómával, a familiáris szellemi fogyatékosság leggyakoribb okával, amely elsősorban a férfiakat érinti . Mindkét géntermék fontos szerepet játszik az agyi mRNS-ek szabályozásában . Bozdagi és munkatársai kimutatták, hogy a CYFIP1 haploinsufficienciája hasonlít a knockout FMR1 egerekben talált fontos szempontokhoz.
Nem minden, a 15q11.2 sávon belüli hibával (azaz mikrodelécióval vagy mikroduplikációval) rendelkező egyénnek van klinikai fenotípusa vagy klinikailag érintett. Ezért ez a régió olyan genetikai anyagot tartalmaz, amely a patogenitás nem teljes penetranciáját vagy alacsony penetranciáját mutatja változó expresszivitás mellett. Például a kontrollkohorszokból (n = 66 462 alany) eddig összesített, bejelentett adatok áttekintése azt mutatja, hogy a kontrollok körülbelül 0,25%-ában található a 15q11.2 BP1-BP2 mikrodeléció . A 15q11.2 BP1-BP2 mikrodeléció penetrációját szintén 10,4%-ra becsülték, ami körülbelül kétszeres növekedést jelent az általános populációs kockázathoz képest, de ez az öröklési adatok szűkössége miatt lehet. Más becslések alacsonyabbak, de az eredmények következetesen azt mutatják, hogy ez a régió szerepet játszik az autizmusban. A 15q11.2 mikrodeléció penetrációja alacsony más mikrodeléciós szindrómákhoz, például a 16p11.2 delécióhoz képest, amelynek penetrációját 62,4%-ra becsülik. A magasabb penetrancia gyakran a magasabb de novo gyakorisággal előforduló kópiaszám-variánsok (CNV-k) esetében figyelhető meg, míg az alacsony penetrancia-becslések az érintett egyének szüleinél (pl. autizmus a 15q11.2 BP1-BP2 delécióban) vagy a kontrollkohorszokban a rendellenességek összetevőjeként felismert jellemzők szubklinikai megjelenését vagy megnyilvánulását tükrözhetik, mint például a neuropszichiátriai zavarok. Nemcsak a 15q11.2 BP1-BP2 delécióval rendelkezők más családtagjain (és szülein) végzett microarray-vizsgálatokra van szükség, hanem neuropszichiátriai és viselkedési vizsgálatokra is, hogy értékelni lehessen az expresszió változatosságát és a penetráció mértékét. A Cafferkey és munkatársai által összefoglalt, a 15q11.2 BP1-BP2 mikrodeléció öröklődésére vonatkozó információkról szóló hat publikált jelentés irodalmi áttekintése azt mutatja, hogy a mikrodelécióval rendelkező egyének 22/43 (51%) esetében, ahol a szülői adatok rendelkezésre álltak, a deléciót látszólag egészséges szülőtől örökölték, míg az egyének 10/29 (35%) esetében a deléciót kóros szülőtől örökölték. A fenotípusos információk nem álltak rendelkezésre vagy hiányosak voltak minden olyan szülő esetében, akinél a deléciót találták. A bejelentett de novo deléció gyakorisága 1/21 (5%) és 2/9 (22%) között mozgott a Cafferkey és munkatársai által vizsgált személyeknél. Fontos lenne a 15q11.2 BP1-BP2 genomi régió DNS-szekvenálási elemzése a nem deletált allél finom delécióinak vagy mutációinak azonosítása és e “normál allél” genetikai státuszának meghatározása érdekében. A kromoszómarégión kívüli egyéb módosító gének is szerepet játszhatnak, és további vizsgálatokat igényelnek.
A közelmúltban olyan egyénekről számoltak be, akiknél a 15q11.2 BP1-BP2 mikrodeléció és további nem neurológiai klinikai leletek jelentkeztek. Ezek a leletek magukban foglalták a veleszületett szürkehályogot , a proximális nyelőcső atresiát és a distalis tracheoesophagealis fistulát (C típus) és a veleszületett arthrogryposist . Ezek a klinikai jelentések alátámasztják a 15q11.2 BP1-BP2 mikrodeléció által érintett fogékonysági régió további fenotípusos kiterjedését. Beszámolónk az e mikrodeléciós szindróma most felismert klinikai jellemzőinek áttekintésére összpontosít.