Prosztaglandin-gátlás és kardiovaszkuláris kockázat: Talán az időzítés tényleg minden

A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) a legrégebbi ismert gyógyszerek közé tartoznak. A szalicint tartalmazó fehér fűzfakérget évezredek óta használják láz és fájdalom ellen (1). A “nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer” kifejezést 1949-ben a reumatológusok alkották meg, hogy megkülönböztessék a fenilbutazon hatását a glükokortikoidokétól, amelyek gyulladáscsökkentő tulajdonságait az ízületi gyulladás kezelésében nemrég azonosították. Ez a kifejezés az összes aszpirinszerű gyógyszerre vonatkozott, amelyeket klinikailag lázcsillapítóként, fájdalomcsillapítóként és gyulladáscsökkentőként alkalmaztak. Az NSAID-ok három különböző típusba tartoznak: a nem szelektív NSAID-ok (pl. ibuprofén), a szelektív ciklooxigenáz (Cox)-2-gátlók (coxibok) és a nem acetilált NSAID-ok (pl. szalsalát). Az NSAID-ok következetesen a leggyakrabban felírt gyógyszerek közé tartoznak, és a vényköteles használat csak csekély mértékben járul hozzá, mivel széleskörűen elérhetőek vény nélkül.

A prosztaglandinok felelősek a fájdalomért és a gyulladásért, és a tumorigenezis minden szakaszában közvetítenek. Az NSAID-ok a prosztaglandin-termelődést gátolják a Cox enzimek gátlásával, amelyek két izoformában léteznek: Cox-1 és Cox-2. Az NSAID-ok a Cox-1 és a Cox-2 blokkolásának relatív képességében különböznek. Még a szelektív Cox-2 gátlók között is van Cox-2 szelektivitás (rofecoxib > valdecoxib > celecoxib). Az NSAID-ok biológiai hatásait a Cox-enzimek és a prosztanoid-receptorok szöveti eloszlása, valamint a gyógyszer Cox-1 versus Cox-2 szelektivitása határozza meg. Mivel a Cox-1 közvetíti a gyomornyálkahártya védelmét, a nem szelektív NSAID-ok (azaz a Cox-1-et és a Cox-2-t is gátló NSAID-ok) károsíthatják a gyomor és a nyombél nyálkahártyáját, és növelhetik a már meglévő peptikus fekélyek szövődményeinek arányát (2). Az NSAID-okat rendszeresen használó betegek endoszkópos felügyelete a gyomorfekély 20%-os előfordulását mutatja, amely gyakran nem társul diszpepsziával. Az idősebb betegek és azok, akiknek korábban már volt gyomor-nyombélfekélyük, különösen ki vannak téve a súlyos szövődmények, köztük a felső gyomor-bélrendszeri vérzés és perforáció kockázatának. A gyomorvédelemért nem felelős indukálható izoenzimre való specifitásuk miatt a szelektív Cox-2-gátlók (coxibok) jelentősen csökkentik mind a kisebb, mind a súlyos gasztrointesztinális mellékhatások előfordulását (2). Mind a szelektív, mind a nem szelektív NSAID-okat azonban vese-toxicitással, valamint magas vérnyomás kialakulásával vagy a meglévő magas vérnyomás súlyosbodásával is összefüggésbe hozták (3, 4).

Mára sajnos világossá vált, hogy a Cox-2-gátlás növeli a kardiovaszkuláris trombotikus események kockázatát, különösen olyan egyéneknél, akiknek már korábban is volt kardiovaszkuláris betegségük (3, 5). Ugyanilyen aggasztó az a növekvő gyanú, hogy a nem aszpirin nem szelektív NSAID-ok is növelik a kardiovaszkuláris szövődmények kockázatát (6). A Kaiser Permanente által az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal által szponzorált, egymásba ágyazott eset-kontroll vizsgálat a NSAID-használat és a kardiovaszkuláris kockázat közötti összefüggést vizsgálta a coxib utáni korszak részletes gyógyszerfelírási adatainak felhasználásával (7). A vizsgálat végpontja az akut szívinfarktus vagy hirtelen szívhalál előfordulása volt, és 2,3 millió követési év alatt 8143 eseményt foglalt magában. Az NSAID-ok távoli használóival összehasonlítva a kardiovaszkuláris események korrigált esélyhányadosa 1,18 volt a naproxen esetében (P = 0,01), 1,69 a diklofenák esetében (P = 0.06), 1,33 az indometacin esetében (P = 0,005), 1,29 a rofecoxib ≤25 mg/d (P < 0,01) és 3,15 a rofecoxib >25 mg/d (P < 0,01; 7. hivatkozás). A Cox-2-szelektív és a nem szelektív NSAID-ok kardiovaszkuláris biztonságosságának 2006. októberi felülvizsgálatában az Egyesült Királyság Emberi Gyógyszerek Bizottsága bizonyítékot talált arra, hogy a nem szelektív NSAID diklofenákhoz kapcsolódó fokozott kardiovaszkuláris trombotikus kockázata megegyezik a Cox-2-szelektív NSAID etorikoxibéval4. A nagy dózisú ibuprofent (2400 mg/nap) szintén fokozott trombotikus kockázattal hozták összefüggésbe.4,5 A megfigyelési adatokat óvatosan kell értelmezni, mivel rendkívül nehéz minden zavaró tényezőt figyelembe venni és a belső torzításokat kezelni. Ezen adatok alátámasztására azonban az Alzheimer-kór gyulladáscsökkentő megelőzési vizsgálat (ADAPT) randomizált, placebo-kontrollált adatai a kardiovaszkuláris toxicitás fokozott kockázatát találták a nem szelektív NSAID-naproxennel kezeltek esetében (8). Egy másik placebo-kontrollált vizsgálat, amelyet Meyskens és munkatársai végeztek (9), a szulindak és difluorometilornitin kombinációját vizsgálta a vastagbél adenomák szempontjából magas kockázatú betegeknél. Ebben a vizsgálatban is szignifikánsan több kardiovaszkuláris mellékhatást figyeltek meg az NSAID-használók körében.

A prosztaglandinok által közvetített krónikus gyulladás az ateroszklerózis kialakulásának és progressziójának egyik jellemzője (10). Miért lenne akkor a prosztaglandinok gátlása inkább veszélyes, mint védő hatású, ha akut kardiovaszkuláris eseményekről van szó? Az egyik hipotézis szerint a prosztaglandin-gátlás hatékony és biztonságos az ateroszklerózis megelőzésében, de ha már kialakult egy érelváltozás, az NSAID-kezelés egyensúlyhiányt okoz az eizokanoid-termelésben, ami elősegíti a trombózist. Az NSAID-asszociált trombózis természetére vonatkozó adatokat Fitzgerald és munkatársai munkája szolgáltatja (11, 12). Kimutatták, hogy az NSAID-ok normális önkénteseknek történő adása csökkentette a prosztasiklin, az értágításért és a vérlemezke-aktiváció gátlásáért felelős eikozanoid vizeletkiválasztását. Állatkísérletek megállapították, hogy a prosztaciklin genotípusos vagy farmakológiai eltávolítása trombózist idézett elő és destabilizálta a meglévő ateroszklerotikus plakkokat (13, 14). Fontos, hogy a prosztaciklin-hiány ezekben a modellekben nem okozott spontán trombózist, hanem endotélkárosodás együttes megléte volt szükséges.

A humán klinikai vizsgálatokból származó adatok szintén alátámasztják azt a hipotézist, hogy az NSAID-ok kardiovaszkuláris toxicitásának feltétele a már meglévő ateroszklerózis. Az APC-trial kiterjesztett biztonsági elemzése, amelyet 2,95 éves medián kezelési időtartammal végeztek, azt találta, hogy az ateroszklerotikus szívbetegség kiindulási kórtörténete erősen összefüggött a kardiovaszkuláris toxicitás kockázatával a celecoxibbal kezelt betegeknél (15). Az NIH által szponzorált Cross Trials Safety Analysis hat placebokontrollált celecoxib-vizsgálat adatait foglalta össze. Az így kapott elbírált elemzés azt mutatta, hogy a legalacsonyabb kiindulási kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező betegeknél alacsonyabb a kardiovaszkuláris események abszolút kockázata és a celecoxibhoz kapcsolódó kardiovaszkuláris események relatív kockázata is alacsonyabb (16). Végül a Zell és munkatársai (17) által ebben a számban közölt jelentés ezt a megfigyelést kiterjeszti a nem szelektív NSAID szulindakra is. A coxibokat placebóval szemben vizsgáló nagyobb vizsgálatokhoz hasonlóan ennek a vizsgálatnak az alcsoport-elemzése azt találta, hogy az NSAID-használóknál megfigyelt kardiovaszkuláris események többletkockázata gyakoribb volt azoknál a betegeknél, akiknek a kezelést megelőzően már volt kardiovaszkuláris betegségük.

A NSAID-ok rendkívül előnyös gyógyszerek, amelyek alkalmazása mind a krónikus artritiszben, mind a rák megelőzésében jelenleg korlátozott a valós, de kevéssé ismert kardiovaszkuláris mellékhatások miatt. Annak ellenére, hogy a kolorektális rák kialakulásának magas kockázatának kitett betegeknél jelentős daganatellenes hatásúak, az NSAID-ok jelenleg nem ajánlhatók a sporadikus daganatok rutinszerű kemoprevenciójára. Súlyos ízületi gyulladásban szenvedő betegek esetében az American Heart Association “lépcsőzetes ellátási” stratégiát javasol, amely a kardiovaszkuláris események legalacsonyabb elméleti kockázatával járó szerek alkalmazását támogatja (6). A konkrét ajánlás az aszpirin és a protonpumpa-gátló rövid távú alkalmazását javasolja, amelyet paracetamol, nem acetilezett szalicilátok (pl. szalzalát), tramadol és opioid analgetikumok követnek. A szelektív Cox-2-gátlók és a nem szelektív NSAID-ok egyaránt ki vannak zárva. Végül, bár a NSAID-ok vény nélkül kapható használata által a szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél okozott károk mértékét nem lehet számszerűsíteni, ezt a közbiztonsági kockázatot nem szabad figyelmen kívül hagyni.

A rákmegelőző vizsgálatokból származó szív- és érrendszeri toxicitási adatok megjelenése előtt az NSAID-okat potenciálisan előnyösnek tekintették a szív- és érrendszeri betegségek tekintetében. Mi van, ha ez még mindig így van, amennyiben a betegeket a trombózist előidéző érkárosodás kialakulása előtt és nem után kezelik NSAID-okkal? A rák kemoprevenciós kísérletek több okból is képesek olyan biológiai jelenségeket feltárni, amelyek fontosak az általános egészség és a krónikus betegségek természetének megértéséhez. Először is, viszonylag nagyszámú, tünetmentes egyéneken végzett vizsgálatokat foglalnak magukban. Másodszor, magas rákkockázattal rendelkező vizsgálati populációkat vonnak be, ami más krónikus gyulladásos állapotokhoz is társul. Végül, a rákkockázat is nő az életkorral, és az idősebb egyének érzékenyebbek a kezeléssel összefüggő toxicitásra. Tekintettel az NSAID-ok fájdalom és gyulladás elleni széles körű használatára és a betegségmegelőzésben rejlő jelentős potenciáljukra, elengedhetetlen, hogy megértsük az NSAID-okhoz társuló kardiovaszkuláris mellékhatások valódi természetét. Ésszerű, jól alátámasztott első lépés lenne egy háromkarú, placebo versus nem szelektív NSAID versus coxib vizsgálat, amelyet a vastagbélrák szempontjából magas kockázatú, de a kardiovaszkuláris szövődmények szempontjából alacsony kockázatú betegek körében végeznének. Ennek a vizsgálatnak olyan kezelési populációt és vizsgálati végpontokat kell tartalmaznia, amelyek mind az adenóma megelőzésével, mind a kardiovaszkuláris biztonsággal megfelelően foglalkoznak.

• Beérkezett 2008. december 8-án.
• Elfogadva 2008. december 22.

• ©2009 American Association for Cancer Research.