Small Beginnings: Do They Matter? The Importance of Lymphovascular Invasion in Early Breast Cancer

A személyre szabott terápia korában az emlőrák szisztémás kezelésének értékelésében egyre inkább a daganat és a gazdaszervezet biológiai jellemzőinek figyelembevétele dominál. A kialakult emlőrák prognosztikai faktorok – amelyek meghatározzák az emlőrák természetes lefolyását – közé tartozik a hónalji csomóstátusz, a tumor mérete, a szövettani fokozat, a hormonreceptor-státusz, a HER-2 expresszió és a lymphovascularis invázió jelenléte. Ezek a tényezők gyakran tájékoztatnak az adjuváns szisztémás terápia alkalmazására vonatkozó döntésekről. Ezzel szemben az olyan prediktív markerek, mint az ösztrogénreceptor (ER) alfa, a progeszteronreceptor és a HER-2 fehérje expressziója hatékony eszközök bizonyos típusú terápiák kiválasztásában. A számtalan genomikai, transzkripciós vagy proteomikai tényező egyidejű vizsgálatára szolgáló technikák, az úgynevezett “omika”, jelenleg uralják ezt a területet.

Ebben a molekuláris korban fontos elgondolkodni a klasszikus szövettan továbbra is fennálló jelentőségén. Az egyik ilyen jellemző a lymphovascularis invázió azonosítása. Ennek jelentőségét a prognózisban a 2007-es St Gallen-i konszenzuskonferencián ( 1 ) javasolták, amikor a kiterjedt nyirokér-invaziót olyan tényezőként azonosították, amely a kiújulás szempontjából mérsékelt kockázatú nők azonosítására szolgál, szemben az alacsony kockázatú nőkkel. Ezeket a klasszikus szövettani vizsgálatokat immunhisztokémiai elemzéssel egészítették ki. Például a mikrovaszkuláris sűrűség immunhisztokémiai vizsgálatai, amelyeket olyan érrendszeri markerek, mint a CD31 és CD34 antigének segítségével értékeltek, általában összefüggést mutattak ki a festődés mértéke és a későbbi metasztatikus betegség nagyobb valószínűsége ( 2 ), a rövidebb visszaesésmentes intervallum és a csökkent teljes túlélés között a csomópont-negatív, ER-negatív emlőrákos betegeknél ( 3 ). Kimutatták, hogy a tumor jelenléte a peritumorális kis nyirokterekben, függetlenül a nyirokerek sűrűségétől, alapvető szerepet játszik a tumor progressziójában ( 4 ). A D2-40 vagy podoplanin, egy új antitest, szelektíven festi a nyirokerek endotheliumát. Ennek az antitestnek mint a nyirokér-invazió kimutatására szolgáló specifikus markernek a rutin patológiai vizsgálatban való haszna egyre inkább előtérbe kerül ( 5 , 6 ). A közelmúltban végzett vizsgálatok ( 7 , 8 ) kimutatták, hogy a D2-40 nagyobb érzékenységet mutat a nyirokér-invazió kimutatására, mint a rutin szövettani kimutatás vagy a CD31 által kimutatott érinvázió. Továbbra is vitatott, hogy a tumorsejtek a tumor invazív frontján a már meglévő nyirokereken vagy újonnan kialakult nyirokereken keresztül jutnak be; a D2-40-sel detektált nyirokerinvázió a nagy CD31 mikroérsűrűséggel együtt összefüggésbe hozható az emlőrák kimenetelével, amint azt az egyváltozós és többváltozós elemzések kimutatták.

Számos tanulmány egybehangzóan kimutatta, hogy a nyirokér-invazió kedvezőtlen prognosztikai tényező a visszaesés és a túlélés szempontjából csomópont-negatív betegeknél, más kockázati tényezőkkel, például a tumor fokozatával és méretével, valamint a receptorstátussal együtt ( 9 ). Felmerült a prospektív kutatás szükségessége az egyedi szerepének meghatározására. A folyóirat e számában Ejlertsen és munkatársai ( 10 ) átfogó elemzést közölnek a lymphovascularis invázió prognosztikai értékéről a dán emlőrák kooperatív csoport nyilvántartásába 1996 és 2002 között felvett 15 659 nő daganatában. A vizsgálat célja annak felmérése volt, hogy a lymphovascularis invázió egyetlen független prognosztikai tényezőt jelent-e a korai emlőrákos betegek alacsony vagy magas kiújulási kockázatúként való rétegzésében. A lymphovascularis invázió jelenlétét csak a daganatok 15%-ánál észlelték. Statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott az 5 éves invazív rákbetegség-mentes intervallumban: 79,5% (95%-os konfidenciaintervallum = 78,7%-80,2%) a lymphovascularis invázió nélküli betegek esetében vs. 54,5% (95% CI = 52,4%-56,6%) a lymphovascularis invázióval rendelkező betegek esetében. Ezek a különbségek tükröződtek a 87,3%-os (95%-os CI = 86,7% – 87,8%) és 66,0%-os (95%-os CI = 64,1% – 67,9%) teljes túlélési arányokban a nyirokér-invazió nélküli és a nyirokér-invazív betegek esetében, és a többváltozós elemzésben is fennmaradtak. Végül a tanulmány azt a váratlan és némileg kiábrándító eredményt adja, hogy a lymphovascularis invázió kedvezőtlen kimenetelhez társult azoknál a betegeknél, akik más elismert prognosztikai tényezők alapján magas kockázatúak a kiújulás szempontjából, de nem azoknál, akik ugyanezen kritériumok alapján alacsony kockázatúak. Ezért nyilvánvalóan nem hasznos eszköz az alacsony kockázatú csoport felosztására, amely csoportban sok klinikus és beteg szeretne segítséget kapni. Ez a megállapítás ellentmond a 2007-es St. Gallen-i konszenzusos ajánlásoknak, ahol a kiterjedt nyirok- és érrendszeri inváziót elegendőnek tartották ahhoz, hogy a betegeket az alacsony kockázatúból a közepes kiújulási kockázatúak közé sorolják.

Ennek a vizsgálatnak több erőssége is van. Egy olyan, a teljes populációra kiterjedő adatbázisból származik, amely 7 év alatt gyakorlatilag az összes, Dániában emlőrákkal diagnosztizált nőt tartalmazta, akiket standard algoritmusok szerint kezeltek, és akiknek a daganatát előre meghatározott módon elemezték több tényező, többek között a nyirok- és érrendszeri invázió szempontjából. A vizsgálat kimutatta a várt összefüggést a nyirokér-invazió és más rossz prognosztikai jellemzők, például pozitív csomóstátusz, 2 cm-nél nagyobb tumorméret, duktális szövettan, 2-es vagy 3-as fokozat, ER-negativitás és adjuváns endokrin terápia és/vagy kemoterápia alkalmazása között ( P < .001 mindegyik esetében). Ez a más munkákkal való egyezés hitelt ad e tanulmány eredményeinek. Végül, a teszt “low tech”, és elméletileg gyakorlatilag bármelyik diagnosztikai laboratóriumban elvégezhető, bár két dolgot igényel – értékes patológusi idő befektetését és az összes patológiai laboratóriumban könnyen reprodukálható, szabványosított kritériumok rendelkezésre állását.

A vizsgálat korlátai is valósak. Nem dokumentálták sem a lymphovascularis invázió meghatározásának reprodukálhatóságát, sem annak mértékét; inkább a jelen vagy nincs dichotóm határértéket használták. HER-2 vizsgálatot nem végeztek, és a vizsgálati időszak megelőzte számos kortárs adjuváns terápia, köztük az aromatázgátlók, az anti-HER-2 terápia és a taxánok rutinszerű alkalmazását. A legfontosabb, hogy még ez a nagy minta is túl kicsi lehet ahhoz, hogy biztosak lehessünk a vizsgálat egyik elsődleges következtetésében: hogy a nyirokér-invazió minden betegalcsoportban rosszabb kimenetellel jár, kivéve az alacsony kiújulási kockázatú betegeket. Ez utóbbi következtetés azon alapul, hogy a mintegy 15 000 vizsgált nő közül 54 alacsony kockázatú nőnél találtak lymphovascularis inváziót. Így lehetséges, hogy ez az eredmény a statisztikai szignifikancia ellenére egyszerűen a véletlen játéka, nem pedig érdemi megállapítás.

A jövő két kulcsfontosságú kérdése a nyirokérinváziós invázióban szerepet játszó molekuláris meghatározók meghatározása, valamint ezek változásainak klinikai következményei. Ez a vizsgálat páratlan lehetőséget nyújt arra, hogy a nyirokér-invazió újabb markereinek, mint a CD31 és a D2-40, klinikai hatását egy nagyon nagy és nem szelektált populációból származó, jól jegyzett mintákon értékeljük; elképzelhető, hogy az ilyen festés finomíthatja a prognózis pontosabb megkülönböztetésének képességét. Ezenkívül az anti-angiogén terápiák hasznosságát vizsgálják az emlőrákban. A bevacizumab szerepét taxánterápiával együtt két vizsgálat is alátámasztotta áttétes emlőrákban ( 11 , 12 ), és jelenleg vizsgálják a bevacizumab hasznosságát a korai stádiumú, nagy kockázatú emlőrákban. Felmerült, hogy az alacsony dózisú heti vagy metronómikus kemoterápia antiangiogén tulajdonságokkal rendelkezhet ( 13 ). Az antiangiogén hatású multicélú kismolekulás inhibitorok klinikai tesztelés alatt állnak emlőrákban. E megközelítésekhez nagy szükség van prediktív markerekre. Vizsgálandó terület, hogy a nyirok- és érrendszeri invázióval összefüggő markerek előrejelezhetik-e az antiangiogén terápia sikerét is.