Patogenezis
A Clostridium tetani két exotoxint termel, a tetanolizint és a tetanospazmint.10,70,71 A tetanolizin egy oxigénérzékeny hemolizin, amely a streptolizinnel és a Clostridium perfringens θ-toxinjával rokon. Szerepet játszhat a fertőzés kialakulásában a beoltás helyén, de más ismert szerepe nincs a betegség patogenezisében.85 A tetanusz toxin néven emlegetett tetanospazmin az a neurotoxin, amely a tetanusz megnyilvánulásait okozza. A toxin egy olyan fehérje, amely intracellulárisan termelődik a baktériumok növekedésének logaritmikus fázisa során, és autolízis során szabadul fel. A tetanusztoxin génjei és transzkripciós szabályozója egy plazmidon vannak jelen.86-88 A C. tetani referencia-törzsek toxigenitásában megfigyelt különbségek a törzseket alkotó klónok heterogenitásával függnek össze; alacsonyabb toxigenitást eredményez, ha a plazmiddal és anélkül rendelkező szervezetek keverékei vannak.89
A tetanusztoxin megközelítőleg 150 000 kDa molekulatömegű, és egyetlen polipeptid prototoxinlánc formájában szintetizálódik. Amikor a prototoxin a sejthalállal felszabadul, bakteriális vagy szöveti proteázok hasítják aktív formájára, amely egy 50 000 kDa-os könnyű láncból, a toxikus doménből és egy 100 000 kDa-os nehéz láncból áll, amely két, a membránkötéshez és a transzlokációhoz kapcsolódó doménnel rendelkezik. A könnyű és nehéz láncot egyetlen diszulfidkötés tartja össze; egy második diszulfidkötés két nehézlánc-helyet köt össze.90-92 A toxin három különböző doménje a neuronreceptor-kötés, az internalizáció, a tengelyen belüli transzport, a membrántranszlokáció és a cél enzimaktivitás különálló lépéseihez kapcsolódik. A nehézlánc karboxi-terminális vége (HC, vagy C-fragmentum) receptorhelyekhez kötődik és szükséges az endocitózissal történő internalizációhoz;93 a nehézlánc amino-terminális vége (HN) közvetíti az intraaxonális transzportot és a központi interneuronokban a toxinmolekula transzlokációját a neuronális citoszolba.92,94,95 A könnyű lánc egy endopeptidáz, amely a tetanusz toxin specifikus toxikus tulajdonságaiért felelős (később tárgyaljuk).92,96
A tetanusz toxin az egyik leghatásosabb ismert méreg a tömeg alapján, mivel abszolút neurospecifikus és enzimatikus funkciója van a hatás helyén.96 Már 1 ng/kg is megöl egy egeret; 0,3 ng/kg megöl egy tengerimalacot.97 A becsült minimális emberi halálos dózis kevesebb, mint 2,5 ng/kg.97 A különböző fajok különböző mértékben reagálnak a toxinra: a macskák, kutyák, madarak és poikilothermek viszonylag ellenállóak a hatásával szemben; az egerek, tengerimalacok, majmok, juhok, kecskék és különösen a lovak érzékenyek. Humeau és munkatársai bizonyítékokat írtak le arra vonatkozóan, hogy ezek a különbségek a toxin kötődésében és a neurotranszmitter-blokkoló aktivitásban mutatkozó specifikus különbségek következményei.98
A fertőzés általában a spórák sebbe történő beoltásával kezdődik, amelyet szöveti sérülés, nekrózis és a spórák csírázásához és a baktériumok szaporodásához szükséges anaerob körülmények kísérnek. Úgy tűnik, hogy az ionos kalcium növeli a helyi nekrózist és a C. tetani fertőzés valószínűségét; jelenléte a sebeket szennyező talajban fokozhatja a spórák csírázását és a baktériumok szaporodását.99
A toxin szállítása a fertőzött helyről a CNS-be összetett (33-2. ábra). Az extracelluláris felszabadulás után a toxin a szomszédos izomszövetben lévő α-motoros neuronok neuromuszkuláris csomópontjaiba vagy a nyirokrendszerbe diffundál, amely a toxint a véráramba szállítja, ami szisztémás disszeminációhoz és széles körű felvételhez vezet.10,100 A toxin az α-motoros neuronokba egy kettős receptor szekvenciális kötődési folyamaton keresztül jut be, amelyben specifikus polisziálgangliozidok és valószínűleg glikoproteinek vesznek részt a lipid raft mikrodomainekben, majd ezt követi az internalizáció klatrin-mediált endocitózis révén.95,101-107 Miután internalizálódott, a toxint egy specifikus retrográd axonális transzportrendszer szállítja a motoros neuron sejttestébe 3-13 mm/óra sebességgel.96,106,108-111 A szomszédos szinaptikus csomópontokba történő felszabadulásának mechanizmusa nem világos.96,102,106 A szomszédos gátló interneuronokba való bejutás a CNS-ben a szinaptikus vezikulák visszavételén (recycling) keresztül történik, ahol a toxin kötődik a szinaptikus vezikulamembrán SV2 fehérjéhez és endocitózisa a szinaptikus vezikulák lumenében történik.106,108,112,113
A gátló neuron belsejében a könnyű lánc a toxin molekula HC részének amino-terminális része által a vezikulamembránban létrehozott csatornán keresztül membrántranszlokációval a neuron citoszoljába kerül. A citoszolban a nehéz és a könnyű lánc közötti diszulfidkötés felszakad, felszabadítva a könnyű láncot, hogy megkezdje toxikus enzimatikus tevékenységét.96,102,113 A könnyű lánc egy cink-endoproteáz, amely peptidkötéseket hasít a szinaptobrevinben, egy szinaptikus vezikulafehérjében, amely a vezikulák plazmamembránnal való fúziójához szükséges. Intakt szinaptobrevin nélkül a szinaptikus vezikulák felhalmozódnak az idegvégződésben, és nem képesek felszabadítani a gátló neurotranszmittereket tartalmazó glicint vagy γ-aminovajsavat (GABA).83,96,114-116 A gátlás blokkolásával a megnövekedett gerjesztő neuronok alaptüzelési rátája izommerevséghez vezet, amit a fékezhetetlen gerjesztő reflexek szaporodása követ, ami jellegzetes tetanikus görcsöket, ritkábban agyi szinten pedig görcsöket okoz.1,10,92,117-119
A tetanusztoxin nem lépi át a vér-agy gátat100; a neuronális transzport az egyetlen módja a CNS-be való bejutásnak.10,120-122 Az intakt toxin transzinaptikus transzportja lehetővé teszi a gerincvelő gátló neuronjaiba való átjutást és a szélesebb körű elterjedést a CNS-ben. A gyógyulás új funkcionális kapcsolatoktól vagy a toxin lebomlásától függhet.123-125
A tetanospazmin a perifériás neuromuszkuláris kapcsolódási pontokon, a gerincvelőben, az agyban és a szimpatikus idegrendszerben is képes hatni.10,29-32,95,118,119 Lokális tetanusz esetén a toxin transzportja az érintett izom neuromuszkuláris csomópontjából történik, hematogén disszemináció nélkül; a domináns hatás a gerincvelői glicinerg gátló neuronokra irányul.1,126 Generalizált tetanusz esetén a toxin hematogén disszeminációja lehetővé teszi a neuromuszkuláris csomópontokban történő szélesebb körű felvételt; a domináns hatás a GABAerg szupraspinalis gátló neuronokra irányul.1,126 A klinikai szindróma szinte azonosnak tűnik a sztrichninmérgezéssel, amely a motoros neuronok posztszinaptikus glicinreceptoraihoz való kompetitív kötődéssel hat.127 A tetanospazminról kimutatták, hogy számos más neurotranszmitter, köztük az acetilkolin felszabadulását is zavarja a perifériás szomatikus és autonóm idegekben.98,113 Ez magyarázza a súlyos betegségben fellépő autonóm diszfunkciót, a feji tetanuszban fellépő petyhüdt koponyaidegbénulást és a perifériás izomgyengeséget, amelyet gyakran elfednek a központi gátló blokkolás drámaibb megnyilvánulásai. A tetanusztoxinnal kapcsolatos részletesebb információk a közelmúltban megjelent áttekintésekben találhatók.92,96,98,102,106,128
.