Abstract
A Toxoplasma gondii egy elterjedt obligát intracelluláris parazita, amely a világ népességének több mint egyharmadát krónikusan fertőzi. A parazita elterjedtségének kulcsa az a képessége, hogy krónikus és nem immunogén bradyzoit cisztákat képez, amelyek jellemzően a fertőzött emlősök, köztük az ember agy- és izomsejtjeiben alakulnak ki. Míg az akut klinikai fertőzés jellemzően neurológiai és/vagy szemkárosodással jár, a krónikus fertőzést újabban viselkedésbeli változásokkal hozzák összefüggésbe. A krónikus fertőzés kialakulása és fenntartása a gazdaszervezet immunitása és az immunválasz parazita általi kijátszása közötti egyensúlyt jelenti. Itt felvázoljuk a Toxoplasma gondii és a központi idegrendszer sejtjei közötti ismert sejtszintű kölcsönhatást, és áttekintjük a Toxoplasma gondii viselkedésre és neurológiai betegségekre gyakorolt jelentett hatásait. Végül áttekintjük azokat az új technológiákat, amelyek lehetővé teszik a gazdatest-patogén kölcsönhatások teljesebb megértését.
1. Bevezetés
A Toxoplasma gondii az Apicomplexa törzsbe tartozik, amely intracelluláris parazitákból áll, amelyek jellegzetesen polarizált sejtszerkezettel és az apikális végükön összetett citoszkeletális és organelláris elrendeződéssel rendelkeznek . Ez az obligát intracelluláris parazita gyakorlatilag bármilyen sejtmagvú emlős- vagy madársejtben képes fertőzni és szaporodni . Úgy vélik, hogy a T. gondii fő átviteli módja az emberre a nyers vagy ritka hús fogyasztása . Ezenkívül a T. gondii vertikális átvitele is lehetséges, ami akkor következik be, ha egy nőstény terhesség alatt kap elsődleges fertőzést, ami magzati megbetegedésekhez, például hidrokefáliához vezethet. A T. gondii-fertőzés valóban a magzati rendellenességek elsődleges oka az Egyesült Államokban . A populáció akár 80%-a is fertőzött lehet, az étkezési szokásoktól és a macskaféléknek való kitettségtől függően, amelyek végleges gazdaként szolgálnak, és a székletben környezeti szempontból robusztus oocisztákat bocsátanak ki. Az oociszták akár egy évig is stabilak lehetnek a környezetben, szennyezhetik az élelmiszer- vagy vízkészleteket, és más melegvérű gerinceseket is megfertőzhetnek. Egy nemrégiben készült tanulmány szerint az oociszták okozta fertőzés a fertőzés klinikailag legsúlyosabb formája, amely nemcsak a macskaürülékkel való közvetlen érintkezés, hanem a városi ivóvíz szennyezése révén is bekövetkezhet .
A Toxoplasma gondii patogenezisében és terjedésében két kritikus intracelluláris stádium a gyorsan szaporodó tachyzoit stádium és a lassabban növekvő, cisztaképző bradyzoit stádium. Kezdetben azt feltételezték, hogy az emberekben a látens fertőzések nagyrészt tünetmentesek. A kezdeti AIDS-válság idején azonban a Toxoplasma jelentős opportunista kórokozóként vált ismertté. Ahogy a gazdaszervezet adaptív immunválasza gyengül, a parazita szöveti cisztái felszakadnak és ismeretlen mechanizmus révén bradyzoitákat szabadítanak fel. Ezek a visszatérő fertőzések lehetővé teszik a paraziták átalakulását a gyorsan osztódó tachyzoit stádiumba, és jelentős morbiditást okoznak, beleértve a Toxoplasma encephalitis-t is.
A közelmúltig a T. gondii krónikus fertőzéseit az egyébként egészséges betegekben a megfigyelt neurológiai elváltozások ellenére nagyrészt ártalmatlannak tartották. A modellállatokon végzett újabb vizsgálatok azonban azt sugallják, hogy a fertőzést követően viselkedésbeli változások manifesztálódnak . Ezenkívül a közelmúltban összefüggéseket állapítottak meg a parazitafertőzés és a neurológiai rendellenességek, például a skizofrénia között . Ezért kritikus fontosságú, hogy a gazdaszervezet és a parazita, valamint a fertőzés és a betegség közötti kapcsolatot további elemzésnek vessék alá. E kérdések középpontjában a gazdaszervezet immunválaszának részvétele áll, amelyet csak most kezdenek körülhatárolni és megérteni.
2. Akut fertőzés és terjesztés
A primer fertőzés leggyakoribb oka a Toxoplasma gondii szövetciszták lenyelése. A gyomorfolyamatokat túlélve a parazita excisztásan átjut a bélhámba és folytatja a szaporodást . Az előnyös intracelluláris lokalizáció miatt a parazita nagymértékben védett az oldható, humorális vagy celluláris antimikrobiális tényezőkkel szemben, bár a siker mértéke függhet a parazita genotípusától . A TH1 immunválasz azonban mégis elindul ebben az akut szakaszban, amint azt a közelmúltban áttekintették . A parazita olyan adaptációkat fejlesztett ki, amelyek lehetővé teszik számára, hogy manipulálja a veleszületett immunrendszert, ami gyakran a bélszövetben történő folyamatos szaporodáshoz vezet a limfociták és a veleszületett immunrendszer sejtjeinek beáramlása ellenére . Paradox módon úgy vélik, hogy ezek a sejtek, különösen a dendritikus sejtek és a makrofágok, intracellulárisan fertőzöttek, és biztosítják a parazita számára a hematogén terjedés képességét egy “trójai faló” megközelítésen keresztül .
A keringésbe kerülve a paraziták képesek a fertőzött sejteken belül vándorolni és az adaptív immunválasz aktiválása előtt tachyzoit állapotban maradni . Ezt követően a paraziták valahogyan az izom- és agyszövetre korlátozódnak . Egy kevéssé ismert folyamat során a paraziták feltehetően áthaladnak a vér-agy gátat alkotó endotélsejteken. A Lachenmaier és munkatársai által nemrégiben végzett tanulmány szerint a fertőzött egér agyi endotélsejtek elősegítik a fertőzött leukociták migrációját a vér-agy gáton keresztül . Az, hogy más mechanizmusok, mint például az extracelluláris parazita barrier penetráció, használják-e a CNS-be való bejutáshoz, még nem ismert.
3. Bradyzoit képződés
A krónikus, robusztus bradyzoit stádium kritikus a parazita húsevő útján történő átviteléhez, és valószínűleg ez a parazita ubiquitásáért felelős. A szövetciszták gazdasejtekből állnak, amelyek 100 vagy több egyedi parazitát tartalmazhatnak, amelyeket a differenciálódás során keletkező cisztafal vesz körül. A krónikus stádiumba való átmenetet feltehetően a parazitát, a gazdaszervezetet vagy mindkettőt érő exogén stresszorok indukálják, vagy a fertőzött sejttípustól függően spontán is bekövetkezhet. Blader és Saeij szerint a neuronok és az izomsejtek terminálisan differenciálódnak és kivonulnak a sejtciklusból. Olyan modellt javasoltak, amelyben a tachyzoiták növekedése a növekvő sejteken belül előnyben részesül, de amikor a tachyzoiták nem tudják manipulálni a gazdaszervezet sejtciklusát, a bradyzoiták fejlődése megindul .
A bradyzoiták stádiumának in vitro indukciójának fiziológiailag leghatékonyabb módszere a táptalaj pH-jának 8,0-8,2-re való emelése, bár léteznek ennek a módszernek a változatai is . A Toxoplasma gondii lúgos közegnek való kitétele a gazdasejtek inváziója előtt fokozza a bradyzoiták differenciálódását . Alternatív megoldásként az inváziót megelőzően a gazdasejtek 2 órás hősokkja (43°C), majd a parazita 2 órás 37°C-on történő inváziója és a fertőzött sejtek további 12-48 órás hősokkja a fertőzést követően egy, a gazdasejteket kevésbé károsító indukciós módszer. A kémiai indukciós módszerek, mint például a nátrium-arzenit, a nátrium-nitroprusszid vagy egy triszubsztituált pirrol (1. vegyület) használata szintén hatékony . A tápanyagmegvonás, mint például az arginin aminosav, lassítja a növekedést és fokozza a differenciálódást . A pirimidin de novo bioszintézis és a mentési útvonalak egyidejű gátlása (alacsony CO2 -on keresztül) szintén lassú növekedést és bradyzoitává való differenciálódást idéz elő. Kimutatták, hogy a gazdasejt génexpressziójának megváltoztatása lassítja a tachyzoiták szaporodását, ami bradyzoitaspecifikus génexpressziót indukálhat . Úgy tűnik tehát, hogy az exogén stressz alkalmazása a parazitára következetesen kiváltja a bradyzoit állapot kialakulását in vitro.
A bradyzoit stádium klinikai jelentősége és a stádium in vitro létrehozásának képessége miatt számos vizsgálat középpontjában állt . A T. gondii cisztafal membránja, amely nagyrészt glikoproteinekből áll, feltételezhetően kritikus szerepet játszik a parazita szerkezeti és tápanyagszükségleteinek fenntartásában, miközben mérsékli a gazdaszervezet immunrendszerének felismerését . További megfigyelhető változások történnek a szubcelluláris organellumokban, beleértve a sűrű szemcsék csökkenését, valamint a mikronémiák és a nagy amilopektin szemcsék növekedését. A parazita visszaszorítja a sejtosztódást és nyugalmi G0 állapotba kerül, és az általános fehérjetranszláció jelentősen lelassul a parazita eIF2 foszforilációja miatt. Érdekes módon egy bőséges proteáz inhibitor kiiktatása a parazitában fokozott bradyzoit képződéshez vezetett in vitro . A differenciálódás alatt álló tachyzoiták nagy felbontású időfolyamatos kísérleteinek transzkripciós profiljai elérhetők az eupathdb.org oldalon. Ezek a vizsgálatok több olyan törzsből származó parazita transzkript méréseket tartalmaznak, amelyeket különböző indukciós körülményeknek vetettek alá, beleértve a CO2-éhséget, a nátrium-nitroprusszidot, a lúgos közeget vagy az 1. vegyület kezelését. E vizsgálatok eredményei nemcsak megerősítik az ismert bradyzoit markerek felszabályozását, hanem egy új, korai felszabályozott transzkriptumkészletet is feltárnak (Davis PH, kézirat előkészítés alatt).
A Sullivan et al, a bradyzoit cisztaforma nagymértékben hozzájárul a Toxoplasma sikeréhez a következő módon : (1) a ciszta túléli a gasztrointesztinális folyamatokat, lehetővé téve a vékonybél invázióját; (2) a ciszta ellenálló a gazdaszervezet immunválaszával (és a jelenlegi gyógyszeres kezelésekkel) szemben; (3) a paraziták a gazdasejtek megzavarása nélkül fennmaradnak a gazdaszervezet teljes élettartama alatt; (4) a szöveti cisztákban lévő bradyzoitok fertőzőképesek, ami a húsevő átvitelhez járul hozzá.
4. Immunválasz a CNS fertőzésre
A központi idegrendszer szöveteibe való bejutáskor a parazita az alacsony metabolikus és proliferatív aktivitás kényes egyensúlyát hozza létre, miközben elkerüli a gazdaszervezet immunrendszerének erőteljes aktiválódását . Eközben a gazdaszervezet számára előnyös a kórokozó termékeny szaporodásának és az intenzív immunpatológia lehetőségének egyensúlya. Bár a Toxoplasma legtöbb szubklinikai fertőzése ezt az egyensúlyt mutatja, meg kell jegyezni, hogy a különböző gazdaszervezet és parazita genotípusok közötti kölcsönhatás jelentős eltéréseket tesz lehetővé a megfigyelt immunválaszban és a fertőzés lefolyásában . A humán CNS-fertőzések tanulmányozásának nehézségei miatt a T. gondii CNS-fertőzés immunválaszára vonatkozó legtöbb közölt információ egérmodellekből származik. Az egerek és az emberek közötti ismert immunológiai különbségek ismeretében az effektor molekulák fajok közötti összehasonlítása nehézségekbe ütközhet . Ezek a modellek azonban jelentős eredményeket hoztak a Toxoplasma-fertőzés sejtes immunszabályozásának megértésében . A Toxoplasma-fertőzésnek a központi idegrendszer sejtjeire gyakorolt hatásait vizsgáló számos tanulmányt az 1. táblázatban foglaltuk össze.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
A CNS-be való bejutáskor úgy tűnik, hogy a tachyzoit paraziták az asztrocitákat, neuronokat és mikroglia sejteket fertőzik, valószínűleg eltérő affinitással. A paraziták beszivárgását CD4+ és CD8+ T-sejtek beáramlása követi egy még nem teljesen tisztázott folyamat során, amely azonban kritikus a T. gondii CNS fertőzés kontrollja szempontjából, és amely a CD28 vagy ICOS stimuláló útvonalakon keresztül aktiválódhat . A fertőzés és az azt követő limfocita beszivárgás a jelentések szerint kétfotonos képi megfigyelések alapján szerkezeti változásokat okoz a CNS-szövetekben . A veleszületett válasz sejtes komponensei, mint például a makrofágok és az NK-sejtek, szintén képesek bejutni a CNS-be a fertőzés során, de szerepük kevésbé egyértelmű. A beáramló aktivált T-sejtek egyik fő jellemzője az IFN-gamma termelése, amely immunsejt-közvetített módon bizonyítottan alapvető fontosságú a paraziták reaktiválódásának megelőzésében. Kisebb mértékben a mikroglia és más sejtek is termelnek IFN-gammát, valamint számos más pro- és anti-inflammatorikus citokint és kemokint a fertőzést követően . In vitro munkák azt sugallják, hogy az asztrociták és a mikroglia sejtek képesek gátolni a parazita szaporodását aktiváláskor , ami valószínűleg megmagyarázza, hogy miért a neuronok a domináns krónikusan fertőzött sejttípus . Ezenkívül úgy tűnik, hogy a paraziták eltávolításának folyamata a gazdasejtek autofágiájára támaszkodik. Egy nemrégiben megjelent jelentés azonban arra utal, hogy a mikroglia sejtek “trójai falóként” működhetnek a recrudens parazita fertőzés terjesztésében .
A T. gondii által okozott akut CNS fertőzés során és azt követően a gazdaszervezetnek egyensúlyt kell fenntartania a parazita proliferációjának kontrollálása és az immunitás okozta károsodás elkerülése között. Az IL-10 gátló hatása szükséges az immunpatológia megelőzéséhez az elsődleges fertőzés során, de nem szükséges az immunhiperaktivitás megelőzéséhez a T. gondii másodlagos kihívása során, és nem szükséges a memóriaválasz létrehozásához sem . Az IL-27-et toxoplazmózis kapcsán immunszuppresszívként is leírták, és az IL-10 termelését indukálhatja . Az immunrendszerrel kapcsolatos patológiát feltehetően az indukálható TIMP-1, a mátrix metalloproteinázok (MMP-k) gátlója, amelyet az asztrociták és más mikrogliasejtek termelnek, szintén lokálisan szabályozza . A parazita által okozott CNS-fertőzést követően a CNS-be vándorló T-sejtek az MMP-8 és az MMP-10 fokozott expresszióját mutatták ki, amelyek a szöveti átalakításban, a sejtmigrációban és a gyulladásban részt vevő fehérjék. Az MMP-gátló TIMP-1 hiánya körülbelül négyszeresére csökkentette a paraziták terhelését, de az előrejelzések szerint további CNS-károsodás következne be a mérsékeletlen MMP-aktivitás jelenlétében .
A krónikus fertőzés kialakulása után a parazita túlnyomórészt a bradyzoit stádiumban található a CNS-ben. Mikroszkópos vizsgálatok alapján a ciszták az egész agyban elhelyezkedtek, de koncentráltan az agykéregben, a hippokampuszban, a bazális ganglionokban és az amygdalában . A ciszta stádium dominanciája legalább két jelenségnek tudható be: először is, az akut immunválasz sikeresen kiürítheti a tachyzoit stádiummal fertőzött sejteket, és csak a bradyzoit-tartalmú sejtek maradnak életképesek. Másodszor, az akut válaszhoz társuló interferon-gamma felszabályozás fenntarthatja a parazita differenciálódását . A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy az extracelluláris parazitákkal ellentétben a cisztatartó sejtek nem láthatóak a CD8+ T-sejtek számára, ami arra utal, hogy az ilyen intracelluláris cisztaszerkezetek az immunelkerülés hatékony eszközei . Alternatívaként ez az adat magyarázható a neuronok által megjelenített viszonylag alacsony MHC-osztály I-gyel. Továbbá a T-sejtek viselkedése bizonyítottan függ az antigén elérhetőségétől a CNS-ben .
Megjegyzendő, hogy a gazdaszervezet immunválaszának különböző változásai lehetővé teszik a visszatérő betegséget, amelyet a paraziták tachyzoitákká való visszaalakulása és végül a toxoplazmás encephalitis jellemez . Ennek a megállapításnak a klinikai jelentősége az AIDS-járvány kezdetén vált nyilvánvalóvá . A legtöbb immunkompetens állapotban azonban a parazitafertőzés krónikus szubklinikai állapotban marad (eltekintve az alább tárgyalt lehetséges viselkedésbeli változásoktól) a gazdaszervezet élettartama alatt. Az, hogy a bradyzoit ciszták rendszeresen (vagy véletlenszerűen) feltörnek-e az immunkompetens gazdákban, és gyorsan újra megfertőzik-e a közeli sejteket, még nem tisztázott kérdés . Lehetséges, hogy a ritkán felszabaduló ciszták robusztus memóriaválaszra reagálnak, amely a reinváziót megelőzően néhány vagy az összes extracelluláris parazitát eltávolítja. Vagy a bradyzoit ciszták egyszerűen képesek túlélni a gazdaszervezetet. Valószínű, hogy ezen események valamilyen kombinációja járul hozzá a gazdaszervezet és a parazita kölcsönhatása által mutatott tartós egyensúlyhoz, ami így az egyik legelterjedtebb parazita fertőzést teszi világszerte.
5. A Toxoplasma gondii viselkedésre gyakorolt hatásának feltárása
Egyes parazitákról ismert, hogy szelektíven megváltoztatják a gazdaszervezet viselkedését, hogy fokozzák átvitelüket. Bár a Toxoplasma gondii látens fertőzése a leggyakoribb emberi fertőzések közé tartozik, azt feltételezték, hogy többnyire tünetmentes, annak ellenére, hogy a korai munkák káros memóriahatásokat mutattak ki egérmodelleken . Újabban kiderült, hogy a parazita képes módosítani a gazdaszervezet viselkedését. Kimutatták, hogy a fertőzött patkányok kevésbé félnek a macskáktól (a parazita végleges gazdájától), mint a nem fertőzött kontrollcsoportok, így szexuális előnyt biztosítva a parazitának . Ez arra késztette a kutatókat, hogy azt találgassák, vajon a parazita hasonló hatással lehet-e az emberre is. Nem ismert, hogy ezek a viselkedésbeli változások a gazdaszervezetben kizárólag a parazitának köszönhetőek-e, vagy pedig a gazdaszervezet parazitával szembeni immunválaszának eredménye. Alternatívaként ezek a hatások lehetnek a gazdaszervezet betegségének mellékhatásai, vagy akár véletlen melléktermékek, például arra késztetik a gazdaszervezetet, hogy nagyobb kockázatot vállaljon a magasabb energiaigény kielégítése érdekében. Például a fertőzött patkányok aktívabbak, mint a nem fertőzött társaik . Érdekes módon a fertőzött patkányok kevésbé neofóbiásak (félnek az újdonságtól) minden egyes bemutatott új ingerre, mint a nem fertőzött patkányok . Míg néhány fertőzött patkány erős ellenszenvet mutatott a macskaszagú területekkel szemben, a fertőzött patkányok egy része potenciálisan szexuális vonzalmat mutatott a macskával kezelt területek iránt .
A viselkedésmanipulációs hipotézis azt feltételezi, hogy a parazita kifejezetten manipulálja a gazdaszervezet viselkedését, amely elengedhetetlen a saját sikerének fokozásához . A tanult félelemben, a szorongásban és a veleszületett félelemben részt vevő neurális áramkörök azonban nagymértékben átfedik egymást, ami arra utal, hogy a parazita mindezeket nem specifikusan megzavarhatja . Egy csoport arról számolt be, hogy a ciszták sűrűsége a mediális és a basolaterális amygdalában majdnem kétszerese a más struktúrákban, mint például a hippokampuszban, a szaglógumókban és a prefrontális kéregben . Az amygdala elsődleges szerepet játszik az emlékezet és az érzelmi reakciók, például a félelem feldolgozásában. Ez lehet az oka annak, hogy a fertőzött egerek nem vad típusú vonzalmat mutatnak a macskaszag iránt és/vagy megváltozott félelmi vagy szexuális izgalmi reakciókat mutatnak. Ezért ebben az összefüggésben a viselkedésmanipulációs hipotézis alátámasztaná a parazita azon képességét, hogy javítsa a veleszületett macskafélelmet, és esetleg újszerű vagy macskás vonzalommal helyettesítse azt, miközben úgy tűnik, hogy más területeket változatlanul hagy . A mai napig azonban nincs ismert mechanizmus, amely a fertőzött régiókat a viselkedés változásával összehangolná.
Amennyiben ezek mérhetők, a nem emlékezethez kapcsolódó kognitív funkciók, a szorongás és a szociális viselkedés a fertőzött egerekben változatlanok a kontrollokhoz képest; mégis, mély és széles körű agyi patológiát, motoros koordinációs és érzékszervi hiányosságokat tapasztalnak . Ezek a változások részben a hiperaktív MMP-proteolízisnek és/vagy az új agyi struktúrák kialakulásának tudhatók be, amint azt fentebb tárgyaltuk. Azt javasolták, hogy a T. gondii fertőzést követő CNS-módosítás a viselkedés szempontjából is hatással lehet az emberi gazdaszervezetekre . A látens Toxoplasma fertőzések és az emberi viselkedésbeli változások között olyan összefüggéseket tettek közzé, mint például: lassabb reakciók, alacsonyabb szabálytudat, csökkent újdonságkereső viselkedés és nagyobb féltékenység férfiaknál, valamint promiszkuitás és nagyobb lelkiismeretesség nőknél, amint azt a . A Toxoplasma gondii növelheti a dopaminszintet rágcsálókban ; ennek oka lehet a dopamin gyulladásos felszabadulása a citokinek, mint például az interleukin-2, vagy potenciálisan a parazita közvetlen termelése révén. A toxoplazmózisra visszavezethetőnek tételezett neuroviselkedési tünetek közül sok korrelál a dopamin általános működésével az emberi agyban.
6. Toxoplazmával összefüggő pszichiátriai következmények
Az agy mezolimbikus és mezokortikális régiói közötti dopamin-egyensúlyhiány a gyanú szerint szerepet játszik a skizofrénia kialakulásában. Ez lehetővé teheti a skizofrénia és a toxoplazmózis közötti kapcsolatot . A skizofrénia az egyik legelterjedtebb és legsúlyosabb pszichiátriai szindróma. A gyakran fiatal felnőttkorban kezdődő skizofréniát a gondolatfeldolgozás, az észlelés, a megismerés, a hangulat és a pszichomotoros viselkedés károsodása jellemzi . Egyre nagyobb az érdeklődés a paraziták szerepe iránt a pszichiátriai rendellenességek okozásában, a személyiségváltozás és a kockázatvállaló magatartás mellett. Megjegyzendő, hogy az antipszichotikus és hangulatstabilizáló tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerek (amelyeket a skizofrénia és más pszichiátriai rendellenességek kezelésében használnak) a fertőzött egyénekben a T. gondii-ra gyakorolt gátló hatásuk révén fokozódhatnak . Erre példa az antipszichotikus haloperidol és a hangulatstabilizáló valproinsav, amelyek a leghatékonyabban gátolják a Toxoplasma növekedését in vitro, bár in vivo nem .
A mai napig nem sikerült bizonyítani az okozati összefüggést, de a korrelatív adatok bőségesek. Törökországban például 185, 6 hónapon belül közúti balesetben érintett, nem ittas gépkocsivezetőt vizsgáltak toxoplazmózisra. A balesetet szenvedett járművezetők kohorszában lényegesen nagyobb volt a T. gondii-fertőzés valószínűsége a kontrollcsoporthoz (a balesetmentes csoporthoz) képest: 33%, illetve 8,6% volt szeropozitív. Számos tanulmány vizsgálta a Toxoplasma gondii szeropozitivitást skizofréniában és a súlyos pszichiátriai rendellenességek más formáiban szenvedő egyéneknél, ellentmondásos korrelatív eredményekkel . Ezenkívül a Toxoplasma gondii encephalitis a skizofréniához és más pszichiátriai rendellenességekhez hasonló tünetekkel jelentkezhet . Nagy számban fordultak elő olyan esetek, amelyek tünetei között téveszmék, gondolkodási zavarok és hallucinációk szerepeltek AIDS-ben és toxoplazmás encephalitisben szenvedő betegeknél .
A Toxoplasma gondii fertőzést emberekben kényszerbetegséggel is összefüggésbe hozták . A férfiaknál “alacsonyabb volt a szuperego erőssége (szabály-tudat) és nagyobb volt az éberségük”, valamint “céltudatosabbak, gyanakvóbbak és féltékenyebbek” voltak. Ezek a tényezők összefüggésbe hozhatók a kábítószerrel való visszaéléssel, a szorongással és a személyiségzavarokkal. A nők szinte ellentétes viselkedést mutattak: magasabb szuperego erősséggel és melegségre, lelkiismeretességre és erkölcsi ragaszkodásra utaló tényezőkkel. De mind a férfiaknál, mind a nőknél több aggodalmat találtak a nem fertőzött kontrollokhoz képest . Flegr szerint a megfigyelt különbségek másik oka a tesztoszteronszintben mutatkozó különbségek lehetnek . A magas tesztoszteronszintű egyének kevésbé robusztus immunválaszon keresztül fogékonyabbak lehetnek a Toxoplasma fertőzésre, vagy a megfigyelt viselkedésbeli változások a parazita által indukált tesztoszteron elérhetőségének eredménye lehet, hogy tovább rontsa a gazdatest sejtes immunitását. Egy kisebb vizsgálatban a szeropozitív férfiaknál magasabb tesztoszteron-koncentrációt találtak, mint a nem fertőzött férfiaknál; nem ismert azonban, hogy a magas tesztoszteronszint viselkedésileg vagy biológiailag hajlamosítja-e az egyént a fertőzésre, vagy a parazita közvetve irányítja a tesztoszteronszintet. Egy folyamatban lévő, nagy áteresztőképességű, sejtalapú szűrővizsgálatban a 17α-hidroxiláz túlterjedése emberi sejtekben jelentősen megnövelte a Toxoplasma in vitro növekedési ütemét, míg ennek a transzkriptnek a siRNS általi gátlása csökkentette az intracelluláris növekedést (Davis PH, kézirat előkészítés alatt). A 17α-hidroxiláz egy kulcsfontosságú metabolikus enzim, amely a koleszterinszerű molekulák androgén prekurzorokká, például tesztoszteronná történő átalakításáért felelős. Ez a megállapítás arra utal, hogy a tesztoszteron-szerű szterolok közvetlenül elősegíthetik a parazita növekedését.
7. Jövőbeli irányok
Az egyre növekvő lehetőség miatt, hogy a T. gondii fertőzés megváltoztathatja a gazdaszervezet viselkedését, újból előtérbe kerülhetnek a parazitaellenes szerek, mivel a krónikus Toxoplasma gondii nem kezelhető. A szerek kifejlesztése azonban nehéz lehet, mivel a gyógyszereknek át kell hatolniuk a vér-agy gáton, valamint a parazita cisztafalán. Továbbá, még ha a parazitákat el is lehetne távolítani az idegsejtekből anélkül, hogy további szövetpusztulást okoznának, a már meglévő szöveti patológia megakadályozhatja a viselkedéssel kapcsolatos lehetséges következmények megoldását. A közelmúltban egy tanulmány számos olyan vegyületet azonosított, amelyek képesek in vitro gátolni a T. gondii tachyzoitákat, a P. falciparum mellett , és e vegyületek közül néhányat jelenleg is vizsgálnak a bradyzoiták elleni tulajdonságaik szempontjából (Davis PH, kézirat előkészítés alatt).
A parazita fertőzést körülvevő komplex immunregulációs folyamatok növekvő megértése segítheti a lehetséges vakcinafejlesztést . Az 1. táblázat azonban jelzi az immunrendszer és a bradyzoit stádium közötti kölcsönhatásra vonatkozó információk hiányát, ami értékes útja lehet a jövőbeli kutatásoknak. A jövőbeni munka irányulhat a parazita vér-agy gáton való áthatolásának folyamatára, valamint a fertőzés T-sejtes kontrolljának molekuláris eseményeinek mélyebb megértésére is. Ahogy az elektronmikroszkópia hozzájárulása megvilágította az apicomplexan organizmusok megértését, úgy a fejlett képalkotás, például a biolumineszcencia és a kétfotonos képalkotás is azt ígéri, hogy nagyobb részletességgel és valós idejű információkkal szolgálhat a parazita működéséről és a gazdaszervezettel való kölcsönhatásairól. Ezenkívül az antigének és a gazdaszervezet immunsejtjeinek pontos szerepe a tetramer-alapú molekuláris eszközökkel megbízhatóan részletesnek ígérkezik. Végül, a gazdaszervezet módosítása, például az siRNS és a gazdagének túlexpressziója, megvilágíthatja a parazita életciklusához szükséges kritikus sejtszintű tényezőket . A nagy áteresztőképességű sejtalapú szűrővizsgálatok jelentősen felgyorsíthatják ezt a megértést.
Köszönet
A szerzők köszönetet mondanak azoknak, akiknek a munkáját idézték, és elnézést kérnek a véletlenül kihagyott tanulmányokért. Az anyagi támogatást az NIH NCRR P20 RR16469, a NIAID 5F32 AI077268, a NIGMS 8P20 GM103427 és az Omahai Nebraska Egyetem nyújtotta.