Fatty Acids and Dietary Intervention
A Lorenzo-olaj (LO) gliceril-trioleát (GTO) és gliceril-trierucát 4:1 arányú keveréke, amelyben a glicerin olajsavval (18:1 n-9) és erukasavval (22:1) észterezett. A 22:1 nagy mennyiségben van jelen a Cruciferae magolajokban, például a repcében, mustárban stb. Az LO alkalmazása az X-ALD terápiában azon a megfigyelésen alapul, hogy az LO csökkenti a telített VLCFA-k szintjét a betegek plazmájában és fibroblasztjaiban.
A múltban a telített VLCFA-k korlátozott étrendi bevitele nem csökkentette a telített VLCFA-k szintjét X-ALD betegeknél (Brown és mtsi., 1982), míg a GTO-val való kiegészítés csökkentette a telített VLCFA-k plazmaszintjét a szintézisük csökkentése révén (Rizzo és mtsi., 1986, 1987). A GTO-t Augusto és Michaela Odone, az X-ALD által érintett Lorenzo Odone (akiről az LO elnevezés származik) szülei adták hozzá a gliceril-trierucáthoz. Az LO hatékonyabb, mint a GTO önmagában a telített VLCFA plazmaszintjének csökkentésében X-ALD betegeknél. A telített FA-t ugyanaz az enzim nyúlványosítja, és úgy tűnik, hogy a 22:1 negatív visszacsatolással, kompetitív gátlással csökkenti a telített VLCFA-t (Bourre és mtsi., 1976).
A 22:1 alkalmazása kezdetben ellentmondásos volt a lehetséges kardiális mellékhatások miatt. A magas erukasavtartalmú olajok rágcsálókban szívlipidózist okoznak, de főemlősökben nem, és emberekben LO-kezelést követően nem találtak negatív szívhatásokat. Az egyetlen mellékhatás a vérlemezkék számának mérsékelt csökkenése a betegek 30-40%-ánál, ezért a vérlemezkeszám monitorozása szükséges.
Más vizsgálatok megerősítették, hogy az LO csökkenti a telített VLCFA-k koncentrációját az X-ALD betegek plazmájában, és a csökkenés negatívan korrelál a 22:1 plazmakoncentrációjával (Moser és mtsi., 2005). A LO-t általában az összes kalória 20%-ában adják; ha a mennyiség meghaladja az összes kalória 30-35%-át, a hatása csökken vagy semmissé válik.
A LO más FA-k plazmaszintjére is hatással van. Adása után csökkenti a nagyon hosszú láncú PUFA-k, különösen a DHA szintjét, és ez ellensúlyozható a betegek DHA-pótlásával (Moser és mtsai., 1999). Ezzel szemben a LO növeli a nagyon hosszú láncú MUFA-kat, például a 24:1, 26:1, 28:1, 30:1 és 32:1 arányúakat. Ennek a növekedésnek a hatásait nem vizsgálták jól, de mivel a LO adása normalizálja az RBC viszkozitását, nem vezet a sejtmembrán szerkezetének torzulásához, mint helyette a 26:0.
A LO és a FA-szintekre vonatkozó korábbi megfigyelések X-ALD betegek plazmájában történtek, és csak korlátozott információ áll rendelkezésre a LO-terápiáról és az agyszövet FA-szintjeiről. Néhány post mortem vizsgálat kimutatta, hogy a 22:1 felhalmozódott különböző szövetekben (máj, zsírszövet) X-ALD betegek kezelését követően, míg agyi szintje hasonló volt a kezelt és nem kezelt betegeknél, ami arra a feltételezésre vezetett, hogy a 22:1 nem jut át a vér-agy gáton (Poulos et al., 1994, Rasmussen et al., 1994). Golovko és Murphy (2006) azonban 14C 22:1-et használva a 14C AA-val összehasonlítva kimutatta, hogy a 22:1 képes átjutni a vér-agy gáton, bár lassabban, mint az AA, és az agyban gyorsan metabolizálódik, elsősorban β-oxidáció útján. Ennek közvetett bizonyítéka az agyi 26:0-szintek normalizálódása az LO-kezelést követően, amelyet a két idézett post mortem vizsgálatban megfigyeltek.
Az LO-nak a leukodisztrófia klinikai tüneteire és lefolyására gyakorolt hatását illetően két különböző vizsgálat is előnyösnek bizonyult: a tünetmentes, normális agyi MRI-vel rendelkező fiúk esetében megelőző hatás, a “tiszta” AMN-es betegek esetében pedig a betegség progressziójának lassulása. Az első vizsgálatban szignifikáns negatív korreláció mutatkozott a telített VLCFA-értékek csökkentése és az MRI és a neurológiai rendellenességek kialakulása között; a 26:0 szintek csökkentése a gyermekkori agyi forma kialakulásának csökkent kockázatához vezetett, a normális kognitív funkciók és a fizikai növekedés megtartása mellett. A második vizsgálatban az AMN-ben szenvedő betegeknek adott LO normalizálta a telített VLCFA-szinteket, a betegség progressziója nélkül vagy a progresszió lassabb ütemével. Cappa és munkatársai (2012) előzetes adatokat közöltek öt női X-ALD betegről, akiket LO+CLA-val kezeltek 2 hónapig. A CLA beépül az agyszövetbe (Fa és mtsai., 2005, Hunt és mtsai., 2010), és a kezelés után szintje megemelkedik a cerebrospinalis folyadékban (CSF). A LO-val való szinergia a következőképpen magyarázható: a többi FA-hoz (PUFA) hasonlóan a CLA is a PPARα ligandja, és bizonyított, hogy felszabályozza az ACOX-ot (Reddy és Hashimoto, 2001, Belury és mtsai., 1997), így növeli a peroxiszomális β-oxidációt. A CLA-nak növelnie kell a pro-inflammatorikus molekulák katabolizmusát is. LO+CLA beadása után az IL-6 szintje öt betegből háromnál csökkent, a másik kettőnél változatlan maradt. A kezelést követő neurofiziológiai leletek a szomatoszenzoros kiváltott potenciálok (SEP) javulását mutatták, ami a neurológiai javulás jele.
Amint arról korábban beszámoltunk, a LO csökkenti a plazma DHA-szintjét, és ez ellensúlyozható a betegek DHA-pótlásával. Egy esetleírásban egy tipikus AMN fenotípusú férfi beteget 7 hónapig LO-val, majd 8 hónapig DHA-val kezeltek. A DHA-pótlás (600 mg/nap) trigliceridek (közepes láncú FA), halolaj (40% DHA és 5% EPA) és E-vitamin mint antioxidáns keverékéből állt. A kiegészítés után a DHA és az EPA szintje is emelkedett a plazmában és az RBC-ben, ami valószínűleg gyulladáscsökkentő hatáshoz vezetett. Bár neurológiai javulást nem tapasztaltak, a demielinizáció nem progresszálódott, ami arra utal, hogy a DHA megakadályozhatja a betegség progresszióját (Terre’Blanche és mtsai., 2011).
A kizárólag DHA-val történő kezelést más generalizált peroxiszómás betegségekben, például Zellweger-szindrómában, ahol valódi DHA-hiányról számoltak be (az X-ALD-tól eltérően), más klinikai hatásokkal (Petroni et al., 1998, Martinez és mtsai., 2000, Paker és mtsai., 2010).
A DHA-pótlást immunmoduláló stratégiákkal, azaz interferon β-vel vagy immunglobulinnal történő kezeléssel is társították. Sajnos mindkét esetben a betegeknél a neurológiai és MRI-tünetek progressziója következett be (Eichler és Van Haren, 2007).