WNK-k a légyben

• hipertónia
• disztális tubulus
• Na-transzport
• Cell & transzportfiziológia

A központi szerepe a lizin nélküli (K) (WNK) kinázok szerepét a vese elektrolitegyensúlyában és a vérnyomás szabályozásában megvilágították, amikor a WNK1 és WNK4 mutációit azonosították a nátriummal és káliummal szembeni genetikai intolerancia1 (pszeudohypoaldoszteronizmus 2. típus) okaként; más néven familiáris hiperkalémiás hipertónia vagy Gordon-szindróma). A Journal of the American Society of Nephrology (JASN) folyóirat e számában a Sun és munkatársai2 a WNK-útvonal egy új szereplőjéről és a jelátviteli mechanizmus meglepő bonyolultságáról számolnak be.

A jelenlegi ismeretek szerint a WNK-kinázok egy olyan kapcsolóválaszt hangszerelnek, amely két disztális nefronszegmens (distalis convoluted tubulus és aldoszteronérzékeny disztális nefron) aktivitását váltogatja a nátrium- és káliumegyensúly fenntartása érdekében a káliumbevitel széles skáláján.3 A distalis convoluted tubulusban lévő WNK-kinázok egy downstream kinázzal, a Ste20-zal kapcsolatos prolin/alanin-gazdag kinázzal (SPAK) együtt egy káliumérzékeny jelátviteli kaszkádot alkotnak, amely igény szerint szabályozza a tiazid-érzékeny nátrium-klorid kotranszporter (NCC) aktivitását. A WNK jelátvitel aktiválódik alacsony plazmakáliumszintre válaszul étrendi káliumhiány esetén, és ez serkenti az NCC-t, hogy korlátozza a káliumveszteséget az aldoszteronérzékeny distalis nefronból a nátrium visszatartásának rovására.4-6 Ezzel szemben, ha az étrendi kálium bőséges, a WNK kaszkád gátolt, és ez elnyomja a NaCl-felszívódást és fokozza a káliumkiválasztást.7 Nagy érdeklődés övezi annak megértését, hogy a WNK-SPAK jelátvitel miért olyan rendkívül érzékeny a plazma káliumszintjére.

A JASN e számában Sun és munkatársai2 arról számolnak be, hogy a káliumfüggő jelátviteli mechanizmus összetettebb lehet, mint azt eredetileg gondolták. Ez az elegáns vizsgálatsorozat nagyszerűen felhasznál egy modellrendszert, a Drosophila melanogaster Malpighian tubulusát a WNK jelátvitel összetettségének feltárására, építve a modellorganizmusok gazdag történetére a vesefiziológiában. Stimuláció hatására a Malpighian-tubulus kálium-kloridban gazdag oldatot választ ki bőséges, másodpercenként egy sejttérfogatnyi folyadéknak megfelelő sebességgel. Sun és munkatársai2 már megállapították, hogy a káliumszekréciót a WNK aktiválása irányítja, amely aktiválja a SPAK ortológ Fray-t; ez pedig foszfoaktiválja az NKCC1-et.8 Ebben a vizsgálatban Sun és munkatársai2 a D. melanogaster Malpighian tubulus modelljének genetikai alkalmazhatóságát használták ki. A fiziológiai és biokémiai eszközök csodálatos kombinációjával együtt képesek voltak az intracelluláris jelátviteli mechanizmus mélyebb feltárására.

Az emlős megfelelőihez hasonlóan4,9 Sun és munkatársai2 megállapították, hogy a D. melanogaster WNK egy intracelluláris klorid (Cli-)-érzékelő kináz. In vitro kináz mérések kimutatták, hogy a klorid stabilizálja a WNK inaktív konformációját, megakadályozva a kináz aktiválódását, amíg a Cli- fiziológiailag nem csökken. Ennek következtében a WNK aktivációja érzékeny lehet a plazma kálium és a membránpotenciál változásaira, amelyek erőteljesen befolyásolják .4,5

Az emlősök disztális konvolutált tubulusában a Kir4.1/Kir5.1 káliumcsatornákról feltételezik, hogy a plazma kálium változását a membránpotenciál és a Cli- változásain keresztül WNK jelátvitelre fordítják.5,10,11 Ezzel az elképzeléssel összhangban a Kir 4.1, NCC és WNK heterológ koexpressziós vizsgálatai humán embrionális vesesejtekben kimutatták, hogy az extracelluláris kálium csökkentése membránpotenciál hiperpolarizációt okozott, ami viszont a Cli- csökkentette a WNK stimulálása és a SPAK és az NCC foszforilációjának növelése érdekében.5 A kálium növelése ellenkező hatást váltott ki. Bár ezek a gyönyörű vizsgálatok megalapozták a WNK/Cl–érzékelés hipotézisét, sokakat elgondolkodtattak azon, hogy ez valóban megtörténik-e in vivo.

Sun és munkatársai2 most először mutatják be, hogy a mechanizmus natív transzportáló sejtekben is működik, de egy csavarral. A Malpighian tubulus sejtjeiben kifejezett, genetikailag kódolt Cl- szenzor segítségével az iontranszport és a WNK jelátvitel aktiválása a Malpighian tubulusban egybeesett a Cli- csökkenésével, ahogyan azt megjósolták. Meglepő módon azonban a WNK-ban a Cl-kötőhelyet alkotó maradékok mutációja nem volt elegendő a WNK jelátvitel és transzport aktiválásához. Az iontranszport teljes aktiválása a Malpighian tubulusban a Cl–érzékeny WNK-kinázzal egy másik fehérje, a Drosophila MO2512 nevű, az armadillo fehérjékkel távolról rokon kináz-állványozó fehérje (más néven a 39-es kalciumkötő fehérje) koexpresszióját igényelte. Knockdown vizsgálatok megállapították, hogy a MO25 szükséges a transzpithelialis ionáramlás fiziológiás aktiválásához a vad típusú WNK-val. Mivel in vitro foszforilációs vizsgálatok kimutatták, hogy a Drosophila Mo25 befolyásolja a WNK kloridérzékenységét, valószínűnek tűnik, hogy a klorid és a Mo25 közötti kooperatív kölcsönhatások közvetlenül szabályozzák a WNK jelátvitelt.

Ezek az eredmények valószínűleg azonnal alkalmazhatóak az emlősvese esetében. A MO25 kolokalizálódik az NCC-vel és az NKCC2-vel az egérvese apikális membránján.13 Továbbá biokémiai vizsgálatok kimutatták, hogy az emlős MO25 fokozza az NCC és az NKCC WNK4/SPAK által közvetített foszforilációját,14 valószínűleg a kinázok szerkezeti változásainak elősegítése révén. A Sun és munkatársai által a Drosophila Malpighian tubulusában tett érdekes felfedezéssel együtt,2 ezek a megfigyelések nyomós okot szolgáltatnak arra, hogy a MO25 befolyásolja a WNK jelátvitelt az emlős vesében.

A MO25 felfedezése a WNK útvonalban fontos következményekkel jár. Mivel a modern táplálkozásban gyakori alacsony káliumfogyasztás a nátrium felszívódásának növelése rovására a kálium megőrzése érdekében nyomja a kapcsolási útvonalat, az útvonal egy olyan mechanizmussal szolgál, amely megmagyarázza, hogy a modern táplálkozás miért táplálja a sóérzékeny magas vérnyomás tüzét. Tekintettel az útvonal káliumérzékenységének meghatározásában játszott potenciális szerepére, a MO25-öt potenciális vérnyomáscsökkentő gyógyszercélpontnak kell tekinteni.

• Copyright © 2018 by the American Society of Nephrology