Inhibarea prostaglandinelor și riscul cardiovascular: Poate că sincronizarea este într-adevăr totul

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sunt printre cele mai vechi medicamente cunoscute. Scoarța de salcie albă, care conține salicină, a fost folosită pentru combaterea febrei și a durerii timp de mii de ani (1). Termenul de „medicament antiinflamator nesteroidian” a fost inventat de reumatologi în 1949 pentru a distinge activitatea fenilbutazonei de cea a glucocorticoizilor, ale căror proprietăți antiinflamatorii în tratamentul artritei fuseseră recent identificate. Acest termen a ajuns să se aplice tuturor medicamentelor asemănătoare aspirinei care au fost utilizate clinic ca antipiretice, analgezice și agenți antiinflamatori. AINS includ trei tipuri distincte: AINS neselective (de exemplu, ibuprofenul), inhibitorii selectivi ai ciclooxigenazei (Cox)-2 (coxibs) și AINS neselective (de exemplu, salsalatul). AINS se numără în mod constant printre medicamentele cele mai frecvent prescrise, iar utilizarea pe bază de prescripție medicală reprezintă doar o contribuție minoră, având în vedere disponibilitatea lor largă fără prescripție medicală.

Prostaglandinele sunt responsabile de durere și inflamație și mediază toate etapele de tumorigeneză. AINS blochează producția de prostaglandine prin inhibarea enzimelor Cox, care există în două izoforme: Cox-1 și Cox-2. AINS variază în ceea ce privește capacitatea lor relativă de a bloca Cox-1 și Cox-2. Chiar și în rândul inhibitorilor selectivi Cox-2, există o gamă de selectivitate Cox-2 (rofecoxib > valdecoxib > celecoxib). Efectele biologice ale AINS sunt guvernate de distribuția tisulară atât a enzimelor Cox și a receptorilor de prostanoizi, cât și de selectivitatea medicamentului pentru Cox-1 față de Cox-2. Deoarece Cox-1 mediază protecția mucoasei gastrice, AINS neselective (adică AINS care inhibă atât Cox-1, cât și Cox-2) pot produce leziuni la nivelul mucoasei stomacului și duodenului și pot crește rata de complicație a ulcerelor peptice preexistente (2). Supravegherea endoscopică a pacienților care utilizează AINS în mod regulat arată o prevalență de 20% a ulcerațiilor gastrice, adesea neasociate cu dispepsia. Pacienții mai în vârstă și cei cu antecedente de ulcer gastroduodenal prezintă un risc deosebit de complicații grave, inclusiv hemoragie gastrointestinală superioară și perforație. Datorită specificității lor pentru izoenzima inductibilă care nu este responsabilă de protecția gastrică, inhibitorii selectivi ai Cox-2 (coxibs) au o incidență semnificativ redusă a efectelor secundare gastrointestinale atât minore, cât și severe (2). Cu toate acestea, atât AINS selective, cât și neselective, au fost asociate cu toxicitate renală și, de asemenea, cu dezvoltarea hipertensiunii arteriale sau cu exacerbarea hipertensiunii existente (3, 4).

Din păcate, este acum clar că inhibarea Cox-2 crește riscul de evenimente trombotice cardiovasculare, în special la persoanele cu antecedente preexistente de boli cardiovasculare (3, 5). La fel de îngrijorătoare este suspiciunea din ce în ce mai mare că AINS neselective neaspirinice cresc, de asemenea, riscul de complicații cardiovasculare (6). Un studiu de control de caz-controle imbricate, sponsorizat de Food and Drug Administration și realizat de Kaiser Permanente, a examinat relația dintre utilizarea AINS și riscul cardiovascular folosind date detaliate de prescriere a medicamentelor din era post-coxib (7). Punctul final al studiului măsurat a fost apariția infarctului miocardic acut sau a morții cardiace subite și a inclus 8 143 de evenimente în 2,3 milioane de ani-persoană de urmărire. Comparativ cu utilizatorii la distanță de AINS, raportul de șanse ajustat pentru evenimente cardiovasculare a fost de 1,18 pentru naproxen (P = 0,01), 1,69 pentru diclofenac (P = 0,01), 1,69 pentru diclofenac (P = 0.06), 1,33 pentru indometacin (P = 0,005), 1,29 pentru rofecoxib ≤25 mg/zi (P < 0,01) și 3,15 pentru rofecoxib >25 mg/zi (P < 0,01; ref. 7). Într-o analiză din octombrie 2006 a siguranței cardiovasculare a AINS selective și neselective pentru Cox-2, Comisia pentru medicamente de uz uman din Regatul Unit a găsit dovezi care indică faptul că riscul crescut de tromboză cardiovasculară asociat cu AINS neselective diclofenac este egal cu cel al AINS selective pentru Cox-2 etoricoxib.4 Dozele mari de ibuprofen (2.400 mg/zi) au fost, de asemenea, asociate cu un risc trombotic crescut.4,5 Datele observaționale trebuie interpretate cu prudență, deoarece este extrem de dificil să se țină cont de toți factorii de confuzie și să se abordeze prejudecățile intrinseci. În sprijinul acestor date, totuși, datele randomizate, controlate cu placebo din cadrul Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial (ADAPT) au constatat un risc crescut de toxicitate cardiovascularăpentru cei tratați cu naproxenul AINS neselectiv (8). Un alt studiu controlat cu placebo, efectuat de Meyskens și colab. (9), a examinat combinația de sulindac cu difluorometilnitină la pacienții cu risc ridicat de adenoame colorectale. Acest studiu a observat, de asemenea, un număr semnificativ mai mare de evenimente adverse cardiovasculare în rândul utilizatorilor de AINS.

Inflamația cronică, care este mediată de prostaglandine, este o caracteristică a dezvoltării și progresiei aterosclerozei (10). Atunci, de ce ar trebui ca inhibarea prostaglandinelor să fie mai degrabă periculoasă decât protectoare atunci când vine vorba de evenimente cardiovasculare acute? O ipoteză este aceea că inhibarea prostaglandinelor este eficientă și sigură pentru prevenirea aterosclerozei, dar odată ce este prezentă o leziune vasculară, tratamentul cu AINS provoacă un dezechilibru în producția de eisocanoizi care favorizează tromboza. Datele privind natura trombozei asociate AINS sunt furnizate de lucrarea lui Fitzgerald și a colegilor (11, 12). Aceștia au arătat că administrarea de AINS la voluntari normali a scăzut excreția urinară de prostaciclină, eicosanoidul responsabil de vasodilatație și de inhibarea activării plachetare. Studiile pe animale au constatat că eliminarea genotipică sau farmacologică a prostaciclinei a indus tromboza și a destabilizat plăcile aterosclerotice existente (13, 14). Este important de remarcat faptul că deficitul de prostaciclină în aceste modele nu a produs tromboză spontană, ci a necesitat coexistența unei leziuni endoteliale.

Datele din studiile clinice la om susțin, de asemenea, ipoteza că toxicitatea cardiovasculară a AINS necesită ateroscleroză preexistentă. O analiză de siguranță extinsă a studiului APC, efectuată cu o durată mediană a tratamentului de 2,95 ani, a constatat că un istoric inițial de boală cardiacă aterosclerotică a fost puternic asociat cu riscul de toxicitate cardiovasculară la pacienții tratați cu celecoxib (15). Analiza de siguranță a trialurilor încrucișate, sponsorizată de NIH, a reunit date din șase studii cu celecoxib controlate cu placebo. Analiza adjudecată rezultată a arătat că pacienții cu cel mai mic risc cardiovascular inițial au un risc absolut mai mic de evenimente cardiovasculare și, de asemenea, un risc relativ mai mic de evenimente cardiovasculare legate de celecoxib (16). În cele din urmă, raportul din acest număr al lui Zell et al. (17) extinde această observație la AINS neselectiv sulindac. Ca și în cazul studiilor mai mari care testează coxiburile față de placebo, o analiză de subgrup a acestui studiu a constatat că excesul de risc de evenimente cardiovasculare observat la utilizatorii de AINS a fost mai frecvent la pacienții cu antecedente de boli cardiovasculare înainte de tratament.

AINS sunt medicamente extrem de benefice a căror utilizare atât în artrita cronică, cât și în prevenirea cancerului este în prezent restricționată din cauza efectelor secundare cardiovasculare reale, dar slab înțelese. În ciuda activității antitumorale semnificative la pacienții cu risc ridicat de a dezvolta cancer colorectal, AINS nu pot fi recomandate în prezent pentru chimioprevenția de rutină a tumorilor sporadice. Pentru pacienții cu artrită severă, Asociația Americană a Inimii recomandă o strategie de „îngrijire etapizată”, preconizând utilizarea agenților cu cel mai mic risc teoretic pentru evenimente cardiovasculare (6). Recomandarea specifică este pentru utilizarea pe termen scurt a aspirinei și a unui inhibitor al pompei de protoni, urmată de paracetamol, salicilați neacetilați (de exemplu, salsalat), tramadol și analgezice opioide. Sunt excluși atât inhibitorii selectivi ai Cox-2, cât și AINS neselectivi. În cele din urmă, deși gradul de nocivitate cauzat de utilizarea fără prescripție medicală a AINS la pacienții cu boli cardiovasculare nu poate fi cuantificat, acest risc pentru siguranța publică nu trebuie ignorat.

Înainte de apariția datelor privind toxicitatea cardiovasculară din studiile de prevenire a cancerului, AINS erau văzute ca fiind potențial benefice în ceea ce privește bolile cardiovasculare. Ce se întâmplă dacă acest lucru este încă valabil, atâta timp cât pacienții sunt tratați cu AINS înainte și nu după ce dezvoltă leziuni vasculare care pot precipita tromboza? Din mai multe motive, studiile de chimioprevenție a cancerului sunt capabile să descopere fenomene biologice care sunt importante pentru a înțelege starea generală de sănătate și natura bolilor cronice. În primul rând, acestea implică studii relativ mari ale unor persoane asimptomatice. În al doilea rând, acestea implică populații de studiu cu risc ridicat de cancer, o condiție care este asociată cu alte afecțiuni inflamatorii cronice. În cele din urmă, riscul de cancer crește, de asemenea, odată cu vârsta, iar persoanele în vârstă sunt mai sensibile la toxicitatea asociată tratamentului. Având în vedere utilizarea pe scară largă a AINS pentru durere și inflamație și potențialul lor semnificativ pentru prevenirea bolilor, este imperativ să înțelegem natura reală a efectelor secundare cardiovasculare asociate AINS. Un prim pas rezonabil și bine susținut ar fi un studiu cu trei brațe de placebo versus un AINS neselectiv, versus un coxib, efectuat la pacienții cu risc ridicat de cancer colorectal, dar cu risc scăzut de complicații cardiovasculare. Acest studiu ar trebui să includă o populație de tratament și puncte finale ale studiului care să abordeze în mod adecvat atât prevenirea adenomului, cât și siguranța cardiovasculară.

• Primit la 8 decembrie 2008.
• Acceptat la 22 decembrie 2008.

• ©2009 American Association for Cancer Research.

↵

1. James MW,
2. Hawkey CJ

. Evaluarea daunelor provocate de medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) în tractul gastrointestinal uman. Br J Clin Pharmacol 2003;56:146-55.

↵

1. Solomon SD,
2. Wittes J,
3. Finn PV,
4. et al

. Riscul cardiovascular al celecoxibului în 6 studii randomizate controlate cu placebo: analiza de siguranță a studiilor încrucișate. Circulation 2008;117:2104-13.

↵

1. White WB

. Risc cardiovascular, hipertensiune arterială și AINS. Curr Rheumatol Rep 2007;9:36-43.

↵

1. Bresalier RS,
2. Sandler RS,
3. Quan H,
4. et al

. Evenimente cardiovasculare asociate cu rofecoxib într-un studiu de chimioprevenție a adenomului colorectal. N Engl J Med 2005;352:1092-102.

↵

1. Antmann EM,
2. Bennett JS,
4. Daugherty A,
5. et al

. Utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene: o actualizare pentru clinicieni: o declarație științifică a Asociației Americane a Inimii. Circulation 2007;115:1634-42.

↵

1. Graham DJ,
3. Campen D,
5. Hui R,
6. et al

. Riscul de infarct miocardic acut și de moarte cardiacă subită la pacienții tratați cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene selective și neselective ale ciclo-oxigenazei 2: studiu caz-controale imbricate. Lancet 2005;365:475-81.

↵

1. Martin BK,
2. Breitner JCS,
3. Evans D

; ADAPT Research Group. Evenimente cardiovasculare și cerebrovasculare în cadrul studiului randomizat și controlat Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial (ADAPT). PLoS Clin Trials 2006;1:e33.

↵

1. Meyskens FL,
2. McLaren CE,
3. Pelot D,
4. et al

. Difluorometilenitină plus sulindac pentru prevenirea adenoamelor colorectale sporadice: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Cancer Prev Res 2008;1:32-8.

↵

1. Belton O,
2. Byrne D,
3. Kearney D,
4. Leahy A,
5. Fitzgerald DJ

. Formarea de prostaciclină dependentă de ciclooxigenază-1 și 2 la pacienții cu ateroscleroză. Circulation 2000;102:840-5.

↵

1. McAdam BF,
2. Catella-Lawson F,
3. Mardini IA,
4. et al

. Biosinteza sistemică a prostaciclinei de către ciclooxigenază-2 (COX)-2: farmacologia umană a unui inhibitor selectiv al COX-2. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:272-7.

↵

1. Fitzgerald GA,
2. Brash AR,
3. Falardeau P,
4. et al

. Rata estimată de secreție a prostaciclinei în circulația omului normal. J Clin Invest 1981;68:1272-6.

↵

1. Egan KM,
3. Wang M,
5. Fries S,
6. et al

. Ciclooxigenazele, tromboxanul și ateroscleroza: destabilizarea plăcii prin inhibarea ciclooxigenazei-2 combinată cu antagonismul receptorilor de tromboxan. Circulation 2005;111:334-42.

↵

1. Rabausch K,
2. Bretschneider E,
3. Sarbia M,
4. et al

. Reglarea expresiei trombomodulinei în celulele musculare netede vasculare umane de către prostaglandinele derivate din COX-2. Circ Res 2005;96:e1-4.

↵

1. Bertagnolli MM,
2. Eagle CJ,
3. Zauber AG,
4. et al

. Analiza eficacității și siguranței la cinci ani a studiului Adenoma Prevention with Celecoxib (APC). Cancer Prev Res 2009.