34.2.1.1 DDT
Il potenziale estrogenico di alcuni analoghi del DDT, in particolare il 2,2′-bis-(p-idrossifenile)-1,1,1-tricloroetano, è stato descritto nel ratto ovariectomizzato quasi 50 anni fa da Fisher et al. (1952) e confermato successivamente da Bitman et al. (1968) per l’isomero o, p′-DDT. Numerose pubblicazioni successive hanno dimostrato che l’isomero o, p′ del DDT, che comprende circa il 20% del prodotto di grado tecnico, è la parte estrogenica attiva (come sarà notato nella sezione 34.2.2.3, tuttavia, il persistente metabolita p, p′-DDE (1,1-dicloro-2,2-bis(4-clorofenil)etilene) è anche ormonalmente attivo, ma in questo caso l’attività è quella di un antiandrogeno). Le affinità di legame di diversi isomeri del DDT (o, p′-DDT, p, o′-DDT, p, p′-DDE, p, o′-DDE, p, p′-TDE (1,1-dicloro-2,2-bis(4-clorofenil)etano), e p, p′-TDE) rispetto al 17β-estradiolo per i recettori ERα (ER = recettore degli estrogeni) ed ERβ sono simili (generalmente < 0.01 rispetto all’estradiolo; Kuiper et al, 1998). La particolare suscettibilità dell’organismo in via di sviluppo ai composti ormonalmente attivi era chiaramente evidente dal lavoro di Heinrichs et al. (1971) e Clement e Okey (1974). In questi studi, sia iniezioni dirette di o, p′-DDT a ratti neonatali o la somministrazione attraverso la dieta a coppie di ratti da riproduzione ha portato a condizioni di estro persistente, ovaie policistiche, e la sterilità come la prole ha raggiunto la maturità. Iniezioni di cuccioli di ratto neonatale con dosi di o, p′-DDT basso come 0,1 mg per cucciolo nei giorni postnatali 2-4 erano efficaci nell’indurre estro vaginale persistente e anovulazione in età adulta. L’epitelio uterino delle femmine adulte date più alto (0.5 o 1 mg) iniezioni come neonati consisteva di epitelio squamoso stratificato. Dopo l’ovariectomia, le femmine date 0.1 mg e superiore non è riuscito a mostrare aumenti compensatori in ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo stimolante (FSH). Combinati, questi effetti suggeriscono che l’asse ipotalamo-ipofisario è stato androgenizzato. I ratti maschi neonatali trattati in modo simile avevano un peso normale degli organi riproduttivi e sperma motile (Gellert et al., 1974). Con l’eccezione di studi in vitro che guardano all’interazione ligando-recettore e studi di monitoraggio di contaminanti ambientali, c’è stata relativamente poca ricerca negli ultimi 10-15 anni sugli effetti sulla salute del DDT stesso. Questo non è vero, tuttavia, per gli studi sul metabolita p, p′-DDT (vedi sezione 34.2.2.3).
L’esposizione cumulativa nel corso della vita agli estrogeni è un fattore di rischio ben noto per il cancro al seno nelle donne. L’effetto estrogenico dell’o,p′-DDT, la lunga persistenza ambientale di alcuni metaboliti del DDT (in particolare p, p′-DDT), e l’associazione tra l’esposizione ad alcuni composti organoclorurati e l’incidenza del cancro al seno, hanno portato all’ipotesi di una relazione causa-effetto (Davis et al., 1993). Tuttavia, uno studio successivo, che ha coinvolto una coorte di studio più ampia e la possibilità di misurare i bifenili policlorurati (PCB) e il DDE in campioni di sangue prelevati molti anni prima del momento della diagnosi di cancro al seno, non ha trovato alcuna associazione tra esposizione e incidenza (Krieger et al., 1994). Due revisioni esaustive hanno anche concluso che l’evidenza esistente non supporta una relazione di causa-effetto tra l’esposizione ai composti organoclorurati e il cancro al seno, il cancro all’utero o l’endometriosi, sebbene non fornisca nemmeno motivi sufficienti per rifiutare tale ipotesi (Adami et al., 1995; Ahlborg et al., 1995). Un più recente studio prospettico di 17 anni sul cancro al seno non ha trovato alcuna relazione tra DDT totale e cancro al seno, ma ha trovato un rischio raddoppiato di cancro al seno per l’esposizione alla dieldrina (Hoyer et al., 1998).
Data la precoce identificazione del DDT come composto estrogenico e il drammatico esempio di assottigliamento del guscio d’uovo aviario da parte degli organoclorurati, tra cui o, p-DDT e il suo metabolita stabile, p, p-DDE, rilevato per la prima volta negli anni ’60, è interessante notare che l’assottigliamento del guscio d’uovo rimane un fenomeno poco compreso a livello biochimico (Feyk e Giesy, 1998). In parte questo si è verificato perché alcune delle specie di laboratorio più comunemente usate (il pollo domestico e la quaglia bobwhite) non mostrano l’assottigliamento del guscio d’uovo dopo l’esposizione. Inoltre, il meccanismo d’azione può variare tra le specie. È interessante notare che i potenziali meccanismi, che includono la cessazione prematura della formazione del guscio, l’ovodeposizione prematura, gli effetti sulla matrice proteica del guscio, gli effetti sui siti di inizio della formazione del guscio e il miglioramento degli inibitori della crescita del guscio sono legati in vari modi alle alterazioni dell’omeostasi del Ca+2 e non all’estrogenicità. A questo proposito, è importante ricordare che la messa al bando del DDT da parte dell’EPA nel 1972 era basata in gran parte sulla persistenza ambientale e sulle preoccupazioni per lo stato delle popolazioni della fauna selvatica (vedi il capitolo sul DDT).
I meccanismi biochimici per l’assottigliamento del guscio d’uovo che sono stati studiati con successo limitato includono l’inibizione dell’attività dell’anidrasi carbonica, l’inibizione di un’ATPasi dipendente dal calcio, l’inibizione di un’ATPasi attivata da Ca+2-Mg+2, l’inibizione del legame del progesterone e l’inibizione della sintesi della prostaglandina. L’interpretazione dei risultati è stata limitata dalla mancanza di conferma in vivo dei risultati in vitro e dall’incapacità di riflettere accuratamente le relazioni struttura-attività note nella potenza di causare l’assottigliamento del guscio d’uovo. Così, il meccanismo (o i meccanismi) responsabile dell’assottigliamento del guscio d’uovo rimane oscuro a causa degli effetti potenzialmente multipli che possono essere almeno in parte specifici della specie. Questo primo esempio delle difficoltà nell’accertare le modalità d’azione per un effetto chiaramente dimostrabile a livello di popolazione prefigura gran parte dell’attuale dibattito sul ruolo dell’alterazione endocrina in altri esiti negativi per la salute.