1alpha-Hydroxylase e l’azione della vitamina D

La forma attiva della vitamina D, 1,25-diidrossivitamina D(3) (1, 25(OH)(2)D(3)), è un ormone pleiotropico le cui azioni includono la regolazione dell’omeostasi del calcio, il controllo del differenziamento delle cellule ossee e la modifica delle risposte immunitarie. La sintesi di 1, 25(OH)(2)D(3) dal principale metabolita circolante, la 25-idrossivitamina D(3) (25(OH)D(3)), è catalizzata da un enzima mitocondriale del citocromo P450, la 25-idrossivitamina D-1alpha-idrossilasi (1alpha-OHase). Anche se la 1alfa-OHase è espressa prevalentemente nel rene, la produzione extra-renale di 1,25(OH)(2)D(3) è stata dimostrata anche in tessuti come i linfonodi e la pelle. La stretta regolazione della 1alfa-OHase che si verifica sia nei tessuti renali che in quelli periferici ha reso gli studi sull’espressione e la regolazione di questo enzima notevolmente difficili. Tuttavia, la recente clonazione di cDNA di topo, ratto e uomo per la 1alfa-OHasi (CYP1alpha/Cyp1alpha) ha permesso una caratterizzazione più approfondita di questo enzima. In particolare, l’analisi del gene CYP1alpha ha identificato le mutazioni che causano il disordine ereditario vitamina D-dipendente rachitismo di tipo 1, noto anche come rachitismo da carenza di pseudo-vitamina D. Gli studi del nostro gruppo si sono concentrati sulla distribuzione di 1alpha-OHase nei tessuti renali ed extra-renali. I dati indicano che l’enzima è espresso in tutto il nefrone, suggerendo discrete funzioni endocrine e paracrine/autocrine. Ulteriori analisi immunoistochimiche hanno dimostrato che l’enzima è ampiamente distribuito nei tessuti extra-renali, e questo sembra essere dovuto allo stesso prodotto genico del rene. Collettivamente, queste osservazioni hanno sollevato nuove importanti domande sul ruolo della 1alfa-OHase nella segnalazione della vitamina D a livello locale. La relazione tra l’espressione della proteina per 1alpha-OHase e l’attività dell’enzima deve ancora essere pienamente caratterizzata e può dipendere da proteine di membrana come la megalina. Allo stesso modo, l’elucidazione dei meccanismi coinvolti nella regolazione differenziale della produzione renale ed extra-renale di 1,25(OH)(2)D(3) sarà essenziale per la nostra comprensione delle funzioni tessuto-specifiche della 1alpha-OHase. Queste e altre questioni sono discusse nella revisione attuale.