DISCUSSIONE
L’espressione fenotipica della BPCO è sotto l’influenza sia genetica che ambientale. Come una malattia umana complessa, la BPCO è eterogenea nella presentazione, con gravità e distribuzione anatomica variabili. Ad oggi, l’unico fattore di rischio genetico noto per la BPCO è il deficit grave di α1-antitripsina, e gli sforzi di ricerca sono in corso nel tentativo di localizzare le altre influenze genetiche su questa complessa malattia. Dal punto di vista ambientale, l’esposizione al fumo di sigaretta è un fattore di rischio accertato. I probandi con BPCO grave ad esordio precoce sono stati selezionati nel tentativo di definire altri fattori genetici rilevanti per l’ereditabilità e l’espressione della BPCO. Questa coorte di individui con BPCO grave ad esordio precoce ha una malattia sproporzionata rispetto all’età e alle storie di fumo, suggerendo la presenza di una suscettibilità di fondo che è sotto l’influenza genetica e soggetta a modifiche dell’espressione fenotipica dovute alle interazioni gene-ambiente.
L’aggregazione familiare è stata precedentemente riportata per la BPCO e per le misure spirometriche della funzione polmonare. La maggior parte delle indagini precedenti si sono concentrate su FEV1 e FEV1/FVC. L’attuale indagine sui parenti di primo grado dei probandi BPCO ad esordio precoce fornisce ulteriori informazioni sull’aggregazione familiare dei fenotipi spirometrici. Una precedente analisi dei fenotipi spirometrici nei primi 44 pedigree di questa coorte di BPCO ad esordio precoce ha mostrato che i parenti di primo grado attuali ed ex-fumatori avevano FEV1 e FEV1/FVC ridotti rispetto ai soggetti di controllo di età e storia di fumo simili.8 Nessun aumento del rischio di diminuzione di FEV1 o FEV1/FVC è stato visto nei parenti di primo grado non fumatori. L’identificazione delle caratteristiche fenotipiche che differenziano i non fumatori è importante in quanto ciò può indicare fenotipi intermedi della BPCO che sono sotto un forte controllo genetico, oltre ad essere potenzialmente indicativi di una suscettibilità a sviluppare una malattia clinicamente significativa nel contesto di un’adeguata esposizione ambientale.
Questa attuale analisi nel Boston Early-Onset COPD Study estende l’analisi precedente alle misure relative al flusso FEF25-75 e FEF25-75/FVC, e identifica questi parametri di flusso come potenziali indicatori della suscettibilità genetica a sviluppare la BPCO. Cohen et al17 hanno suggerito l’aggregazione familiare dei fenotipi relativi alle anomalie nell’espirazione forzata, trovando le differenze in Vmax per i non fumatori di vita insieme ai decrementi in Vmax, V50 e V25 misure relative al flusso tra i parenti di primo grado che fumavano.17 I nostri risultati sono potenzialmente suggestivi di un’anomalia ereditabile nello sviluppo delle vie aeree che può predisporre alla suscettibilità di malattia più tardi nella vita. Poiché questi decrementi sono manifesti nei non fumatori e sono di maggiore entità nei parenti di primo grado che fumano, i nostri risultati suggeriscono sia una predisposizione genetica di base per FEF25-75 e FEF25-75/FVC inferiore, nonché una potenziale interazione gene × fumo che accentua i decrementi in FEF25-75 e FEF25-75/FVC. Questi risultati sono rimasti robusti dopo l’esclusione degli individui con basso FEV1, suggerendo che le osservazioni in fumatori e non fumatori non sono guidati da individui che hanno già bassa funzione polmonare. Non ci sono stati cambiamenti nei risultati delle misure spirometriche inferiori tra i parenti di primo grado fumatori rispetto ai controlli, indipendentemente da come il fumo è stato considerato come covariata (fumo attuale, mai fumato, anni di pacchetti fumati). Questo suggerisce che gli effetti infiammatori differenziali del fumo attuale al momento della spirometria non sono la spiegazione dei nostri risultati. Questo studio non ha quantificato la quantità di esposizione infantile al fumo sperimentata dai parenti di primo grado; la valutazione dell’esposizione infantile al fumo è soggetta a potenziali bias di richiamo. L’aggiunta dell’esposizione infantile al fumo di tabacco come variabile sì/no ai nostri modelli multivariati non ha cambiato i risultati tra i fumatori o i non fumatori.
La nostra analisi ha diversi limiti importanti. La coorte del Boston Early-Onset COPD Study è prevalentemente bianca, quindi la generalizzabilità di questi risultati a individui e famiglie di altre razze può essere limitata. Il tasso di reclutamento tra i controlli è stato basso; solo 20 probandi di controllo e 83 controlli totali sono stati reclutati da lettere inviate a individui che erano stati precedenti partecipanti a studi basati sulla popolazione dal nostro laboratorio.8 La dimensione del gruppo di controllo è una considerazione importante quando interpretiamo i nostri risultati, e un gruppo di controllo più grande rafforzerebbe l’interpretabilità e la generalizzabilità dei nostri risultati. Nonostante la potenziale maggiore variabilità legata alla misurazione di FEF25-75 e FEF25-75/FVC, il fatto che ci sia stata una differenza tra i non fumatori suggerisce che questi fenotipi sono importanti da considerare negli studi di epidemiologia genetica, anche se la grandezza assoluta dei nostri risultati può essere influenzata dalle piccole dimensioni del nostro gruppo di controllo. Le analisi di sensibilità effettuate rimuovendo gli individui più giovani suggeriscono che i nostri risultati non sono guidati da un piccolo numero di individui più giovani nei pedigree della BPCO ad esordio precoce. Il FEF25-75 è una misura più variabile del FEV1, ma la stessa tecnica e la stessa attrezzatura spirometrica sono state utilizzate per misurare questo parametro in tutti i soggetti, il che può contribuire ad aumentare la precisione della misurazione di questi fenotipi. Infine, non abbiamo dati di follow-up longitudinali per valutare lo sviluppo della BPCO nei parenti di primo grado, né abbiamo correlati radiografici che valutino la presenza di enfisema nei parenti di primo grado o nei controlli. L’indagine longitudinale e la conferma di questi risultati in una coorte indipendente è un obiettivo di studi futuri.
Anormalità nel FEF25-75 sono state considerate come prova di una malattia delle piccole vie aeree,18 anche se altri ricercatori hanno suggerito che questa misura non fornisce informazioni oltre a FEV1/FVC per caratterizzare la malattia delle piccole vie aeree.19-21 In alternativa, i decrementi in FEF25-75/FVC possono rappresentare variazioni nel rinculo elastico polmonare o altre anomalie acquisite/ereditate nella funzione delle vie aeree, variabilità nelle risposte geneticamente programmate allo stress ossidativo e proteolitico nei polmoni, o possono essere il risultato della disanapsia delle vie aeree/parenchima polmonare. FEF25-75/FVC è stato utilizzato come misura della crescita polmonare disanaptica, la crescita polmonare fisiologicamente normale ma non isotropa che si verifica tra le vie aeree e il parenchima polmonare. Tager e colleghi hanno dimostrato che FEF25-75/FVC è altamente correlato con le precedenti misure di Mead della disanapsi (misurata dal rapporto tra flusso massimo al 50% della capacità vitale × pressione statica di rinculo del polmone al 50% della capacità vitale).22,23 La crescita polmonare disanaptica può predisporre allo sviluppo della malattia polmonare ostruttiva24,25 e può anche prevedere l’iperreattività delle vie aeree.26 Chen e colleghi27 hanno recentemente studiato se la crescita polmonare disanaptica abbia una componente genetica.27 Hanno studiato Vmax50/FVC utilizzando l’analisi di segregazione e hanno suggerito che la crescita disanaptica delle vie aeree polmonari verso il parenchima è sotto il controllo dei geni principali.
Anche se attualmente non abbiamo dati di follow-up longitudinali sui parenti di primo grado dei probandi BPCO ad esordio precoce per valutare lo sviluppo della malattia polmonare, è nostra ipotesi che i parenti di primo grado di individui con grave malattia ad esordio precoce che dimostrano livelli ridotti di parametri di flusso spirometrico abbiano una maggiore suscettibilità a sviluppare l’ostruzione del flusso aereo più tardi nella vita. I decrementi di FEF25-75 e FEF25-75/FVC nei parenti di primo grado non fumatori suggeriscono una differenza fenotipica dai controlli basati sulla popolazione. Questo risultato può essere correlato a una suscettibilità di base per sviluppare la malattia polmonare nelle famiglie di probandi con BPCO ad esordio precoce, con un aumento del rischio di sviluppare l’ostruzione del flusso d’aria nell’impostazione del gene × ambiente (fumo) interazioni. È importante notare che abbiamo mostrato stime di ereditabilità significative per FEF25-75 e FEF25-75/FVC simili a quelle per FEV1 e FEV1/FVC. Questi risultati suggeriscono l’importanza di includere queste misure spirometriche aggiuntive come fenotipi intermedi negli studi sull’epidemiologia genetica della BPCO.
In sintesi, l’indagine sulle caratteristiche spirometriche dei parenti di primo grado dei probandi con grave BPCO ad esordio precoce non correlata a grave deficit di α1-antitripsina ha trovato riduzioni in FEF25-75 e FEF25-75/FVC in fumatori e non fumatori parenti di primo grado, con stime di ereditabilità che sono comparabili a FEV1 e FEV1/FVC. Questi risultati suggeriscono che i fattori genetici possono essere rilevanti per la determinazione di FEF25-75 e FEF25-75/FVC. Poiché le differenze tra i non fumatori non sono state dimostrate nella nostra coorte per FEV1 e FEV1/FVC, questo suggerisce che FEF25-75 e FEF25-75/FVC possono rappresentare effetti genetici che si manifestano all’inizio della vita e identificare una caratteristica di suscettibilità alla malattia che è altamente ereditabile. FEF25-75 e FEF25-75/FVC sono importanti fenotipi intermedi da considerare negli studi di associazione e di linkage genetico della BPCO.