MIAMI – Anche se rari, i pazienti che presentano uno o più tumori della pelle caratteristici di quelli associati alla perdita della proteina soppressore del tumore BAP1 possono essere a rischio elevato per melanomi uveali più aggressivi e altri tumori come il cancro ai reni e il mesotelioma. Per questo motivo, i dermatologi che riconoscono le lesioni e il modello rivelatore di questa mutazione ereditata all’interno delle famiglie possono fare un grande servizio, incoraggiando l’educazione, la consulenza genetica e il rinvio dei pazienti a un centro oncologico vicino, secondo Hensin Tsao, MD, PhD.
“BAP1 è una sindrome tumorale mista. Questi pazienti stanno ottenendo melanoma e mesotelioma, cancro ai reni e melanoma oculare”, ha detto il dottor Tsao al 2018 Orlando Dermatology Aesthetic and Clinical Conference.
Cortesia James Dick
Dr. Hensin Tsao
“E il melanoma diventa una finestra e un’opportunità per schermare e identificare queste altre mutazioni. E come con tutte le sindromi tumorali, vogliamo fare lo screening prima”
Le lesioni cutanee associate a BAP1 possono emergere quando i pazienti sono relativamente giovani, anche da adolescenti. Il melanoma e i tumori a cellule renali possono anche avere un esordio precoce, ha detto il dottor Tsao, direttore del programma di genetica del melanoma al Massachusetts General Hospital di Boston. La lesione cutanea stessa può essere un indizio di una mutazione germinale BAP1. In generale, sono piccole, a forma di cupola – non piatte come una cellula basale superficiale – raramente pigmentate e appaiono “arancioni traslucide”. Il dottor Tsao ha aggiunto: “Quando si inizia a vederle, le si riconosce. Tuttavia, per essere sicuri, si dovrà fare una biopsia per sapere cosa sta succedendo.”
In un paziente che ha descritto, il modello di tumori maligni nella famiglia del paziente era un indizio che aveva una mutazione BAP1, ha detto il dottor Tsao. La paziente ha avuto un melanoma all’età di 31 anni, un carcinoma a cellule squamose a 35 anni e un carcinoma a cellule basali a 40 anni. “Ha avuto nove ‘melanomi nevoidali’ nel corso degli anni. I melanomi nevoidali sono rari, e con nove di fila, sai che sta succedendo qualcosa di strano”. Il dottor Tsao e il suo team hanno eseguito una serie di biopsie del linfonodo sentinella che hanno escluso metastasi. “Ciò che è interessante è che il padre aveva un melanoma oculare, che è quello che ci ha fatto pensare alle mutazioni BAP1 in questa famiglia”. Una sorella che ha sviluppato un melanoma e un fratello che anche è stato diagnosticato con melanoma più cancro ai reni all’età di 45 anni sono stati ulteriori indizi per la mutazione germinale.
Non più ‘proteine condannate’
In circostanze normali, BAP1 è una proteina soppressore del tumore coinvolto nel processo cellulare chiamato “ubiquitinazione”. Spesso, l’ubiquitinazione serve a identificare le proteine “condannate” per la distruzione da parte del sistema proteasoma. La proteina BAP1 agisce attraverso un relè molecolare e rimuove i gruppi polipeptidici di ubiquitina sulla proteina. “In assenza di BAP1, le proteine spesso indugiano più a lungo perché accumulano gruppi di ubiquitina, o in alternativa, la funzione della proteina è in qualche modo alterata da meccanismi che non abbiamo ancora capito bene”, ha spiegato il dottor Tsao.
Dr. Hensin Tsao
Una lesione cutanea associata a BAP1
In chi ha una mutazione rilevante che distrugge questa funzione di BAP1, i composti di ubiquitina non vengono rimossi. “In caso di perdita della proteina BAP1, i tumori possono proliferare. “Tutte le famiglie descritte finora hanno una mutazione dannosa che uccide questa proteina in qualche modo”, ha detto il dottor Tsao.
Una volta che un dermatologo sospetta un cancro associato alla mutazione BAP1, può ordinare una colorazione nucleare BAP1 per confermare la diagnosi. La documentazione formale di una mutazione germinale, tuttavia, richiede un test genetico del DNA del sangue.
Una lezione di storia familiare
Chiedere ai pazienti non solo la storia del melanoma nella loro famiglia, incluso se un parente stretto ha avuto una diagnosi di melanoma oculare, ha suggerito il dottor Tsao. “Abbiamo avuto l’opportunità di esaminare le famiglie di melanomi cutanei e oculari. In generale, se la tua famiglia ha un melanoma oculare insieme al melanoma cutaneo, il rischio di essere una famiglia portatrice della mutazione BAP1 è maggiore”. Inoltre, lui e i suoi colleghi hanno fatto uno studio caso-controllo con Ivana K. Kim, MD, al Massachusetts Eye and Ear Infirmary di Boston, e hanno scoperto che le persone con melanoma oculare metastatico avevano più probabilità di avere mutazioni BAP1, rispetto a quelle con melanoma oculare non metastatico.
“Il timore è, naturalmente, che i pazienti che sono portatori di mutazioni BAP1 potrebbero essere predisposti a varianti più letali del melanoma uveale.”
Anche se prendere una storia familiare è essenziale, alcuni pazienti potrebbero non avere familiarità con il mesotelioma. “Quindi chiedete di eventuali tumori polmonari insoliti o tumori dell’occhio”, ha suggerito il dottor Tsao. “E se sembra che ci sia un’aggregazione di tumori rari, portali in un centro oncologico vicino. Il mesotelioma è difficile da trattare e una malattia orribile”, ha aggiunto. “
Ha anche messo in guardia contro l’interpretazione eccessiva dei rapporti dei pazienti sui tumori familiari, in parte perché i tumori del polmone e del seno sono relativamente comuni. “A volte, quando si vede una famiglia con tumori ai polmoni o al seno, potrebbe essere solo un’associazione casuale poiché questi sono abbastanza comuni nella popolazione generale”. In altre parole, determinare se un cancro ai polmoni in una famiglia con melanoma è un’associazione al di là del caso può richiedere alcuni “numeri piuttosto grandi per dimostrare.”
Al contrario, “il numero di tumori ai reni tra le famiglie BAP1 credo siano sproporzionati rispetto alle aspettative della popolazione normale,” il dottor Tsao ha aggiunto.