La capacità di distinguere i microrganismi estranei dalle cellule ospiti è cruciale per evitare danni localizzati dannosi a se stessi durante una risposta infiammatoria. Tuttavia, c’è una rara serie di malattie croniche in cui le cellule immunitarie cominciano a prendere di mira e a danneggiare le cellule e i tessuti dell’ospite. Quando le cellule adattative rompono l’auto-tolleranza, la condizione risultante è caratterizzata come autoimmunità, dove le cellule native dell’ospite sono riconosciute come estranee e le cellule immunitarie adattative le prendono di mira per la distruzione. Quando le cellule immunitarie innate si attivano, a causa della secrezione disregolata di citochine pro-infiammatorie e dei conseguenti danni ai tessuti dell’ospite, si parla di Autoinfiammazione (Figura 1).
Figura 1: Lo spettro di malattie Autoinfiammazione/Autoimmunità e i loro meccanismi immunitari. TRAPS: Sindrome periodica associata al recettore del TNF, FCAS: Familial cold autoinflammatory syndrome, HIDS: Hyperimmunoglobulinemia D syndrome, IPEX: immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome.
Il concetto di malattia autoinfiammatoria è stato introdotto per distinguere un insieme di malattie infiammatorie autosomal-dominant dalle malattie autoimmuni autodirette. Queste condizioni genetiche sono state precedentemente classificate come autoimmuni ma non hanno un coinvolgimento delle cellule immunitarie adattative, e quindi il termine autoinfiammatorio è stato coniato. L’immunopatogenesi delle malattie autoinfiammatorie comporta l’interruzione delle vie cruciali delle citochine pro-infiammatorie, come il fattore di necrosi tumorale (TNF) o l’interleuchina-1β (IL-1β). La mutazione sottostante a TRAPS si trova all’interno del gene del recettore TNF1, causando l’attivazione costitutiva del percorso. La secrezione di IL-1β dipende dall’inflammasoma NLRP3, un complesso di proteine adattatrici intracellulari, per scindere la pro-IL-1β nella sua forma attiva. In condizioni come la FCAS, c’è una mutazione di fondo nel gene NLRP3, che provoca la scissione e la secrezione di alti livelli di IL-1β attiva e IL-18. Queste mutazioni nelle cellule immunitarie innate, come i monociti e i neutrofili, portano a livelli sistemicamente elevati di citochine pro-infiammatorie, creando così un ciclo di feedback positivo di esacerbazione dell’infiammazione.
Grazie alla chiarificazione e alla classificazione di queste condizioni, gli scienziati hanno sviluppato immunoterapie per ridurre la quantità di TNF e IL-1β in circolazione. Questi farmaci, come etanercept e anakinra, rispettivamente, sono in grado di legarsi e sequestrare queste citochine. Il blocco delle citochine secrete in modo aberrante allevia i sintomi infiammatori sistemici che gli individui con sindromi autoinfiammatorie devono sopportare, come febbre, eruzioni cutanee, dolori addominali, congiuntivite e sensibilità al freddo (FCAS).