Abstract
Bilastina è un nuovo antistaminico ben tollerato e non sedativo per i recettori H1. Nello stato di digiuno la bilastina viene assorbita rapidamente, ma l’assorbimento è rallentato quando viene assunta con cibo o succo di frutta. Pertanto, si raccomanda che la bilastina sia assunta almeno un’ora prima e non prima di due ore dopo un pasto. Studi clinici sponsorizzati dal produttore hanno dimostrato che la bilastina 20 mg una volta al giorno è efficace quanto altri antistaminici non sedativi nella rinocongiuntivite allergica e nell’orticaria cronica in individui di 12 e 18 anni di età, rispettivamente. La bilastina è efficace in tutti i sintomi nasali compresa l’ostruzione e nei sintomi oculari. Le osservazioni indicano che gli antistaminici non sedativi, al contrario di quanto si pensava in precedenza, possono essere utili nei pazienti con rinite allergica in cui l’ostruzione nasale è una preoccupazione importante. Le attuali linee guida internazionali devono essere riviste alla luce delle recenti evidenze. La ricerca sugli aspetti della farmacocinetica e dei profili di efficacia e di effetti avversi della bilastina nei bambini sotto i 12 anni è necessaria, così come le valutazioni dose-risposta e gli studi pianificati rigorosamente con lo scopo di valutare gli effetti sulla qualità della vita.
1. Introduzione
Le attuali linee guida per la diagnosi e il trattamento della rinocongiuntivite allergica e dell’orticaria raccomandano gli antistaminici non sedativi come prima linea di trattamento. Sebbene siano utili in molti pazienti con malattia lieve, gli antistaminici non sedativi disponibili potrebbero non essere sufficientemente efficaci in condizioni moderate o gravi. Pertanto, il lancio di un antistaminico orale non sedativo di recente sviluppo, la bilastina, attira l’attenzione. Lo scopo di questo articolo è di rivedere l’attuale evidenza della bilastina nel trattamento della rinocongiuntivite allergica e dell’orticaria.
1.1. Istamina e allergia
Diversi mediatori sono coinvolti nella fisiopatologia; tuttavia, l’istamina gioca un ruolo vitale nella reazione allergica immediata. Una volta che un allergene viene introdotto nei mastociti sensibilizzati alle Ig E, si innesca una degranulazione che provoca il rilascio di istamina. Gli effetti dell’istamina sono mediati attraverso diversi recettori tra cui i recettori H1, H2, H3 e H4 che appartengono alla superfamiglia dei recettori accoppiati alle proteine G. Gli effetti biologici dell’istamina nella reazione allergica sono mediati attraverso i recettori H1 che coesistono in forme attive e inattive di recettori accoppiati alla proteina G che si equilibrano a vicenda. L’istamina funziona come un agonista che spinge l’equilibrio verso il lato attivo portando ad effetti come la contrazione muscolare, broncospasmi, upregulation della permeabilità endoteliale, e la stimolazione dei nervi sensoriali e recettori della tosse. Gli antistaminici H1 lavorano come agonisti inversi che guidano l’equilibrio verso il lato inattivo e sopprimono gli effetti dell’istamina. Poiché questi effetti non sono veramente antagonisti, ma rappresentano piuttosto uno spostamento dell’equilibrio tra le forme attive e inattive dei recettori H1, ora si usa il termine antistaminico H1 piuttosto che il precedente “antagonista antistaminico”.
1.2. Struttura chimica e farmacodinamica
Gli antistaminici non sedativi fanno parte di un gruppo farmacologico abbastanza eterogeneo. La bilastina non è stata derivata strutturalmente da altri antistaminici. Appartiene alla classe delle piperidine degli antistaminici come la loratadina, la desloratadina e la fexofenadina (Figura 1).
Come altri antistaminici la bilastina è un agonista inverso del recettore H1. Studi in vitro hanno dimostrato che la bilastina ha un’alta affinità specifica per il recettore H1 ma non ha affinità o ha un’affinità molto bassa per altri 30 recettori testati. L’affinità per il recettore H1 è 3 e 6 volte superiore a quella della cetirizina e della fexofenadina, rispettivamente. Studi in vivo nei ratti hanno dimostrato una riduzione della contrazione muscolare liscia stimolata dall’istamina, broncospasmi, permeabilità endoteliale e stravaso microvascolare. Studi in vivo nella popolazione umana hanno dimostrato un’inibizione dell’attività di risposta cutanea al siero indotta dall’istamina che è stata marcata con bilastina 20 mg come con cetirizina 10 mg.
1.3. Farmacocinetica
Negli adulti sani, è stata riportata una disponibilità sistemica orale media di bilastina del 61%. Nello stato di digiuno la bilastina viene assorbita rapidamente, ma l’assorbimento è rallentato quando viene assunta con cibo o succo di frutta. La riduzione sembra essere dovuta ad una downregulation dell’attività di trasporto cellulare nella mucosa intestinale, i cosiddetti polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP1A2). Pertanto, si raccomanda di somministrare la bilastina almeno un’ora prima o non prima di due ore dopo un pasto. La concentrazione plasmatica massima (220 ng/mL) di bilastina 20 mg è stata trovata 1,3 ore dopo la somministrazione, il tempo di dimezzamento è stato di 14,5 ore e il legame alle proteine plasmatiche è stato dell’84-90%. La bilastina non subisce alcuna metabolizzazione significativa. Circa il 95% viene escreto intatto nelle feci (67%) o nelle urine (33%). La bilastina non ha alcun impatto sul sistema enzimatico P450 (CYP) del fegato, e non ci sono prove di interazione con altri farmaci, tranne che c’è un aumento dell’assorbimento della bilastina quando viene presa in concomitanza con ketoconazolo, eritromicina o diltiazem. Questo è stato spiegato da probabili interazioni con i trasportatori intestinali. I parametri farmacocinetici importanti per gli antistaminici non sedativi e le dosi raccomandate nei pazienti di età ≥12 anni sono elencati nella Tabella 1. Ci sono poche prove, se non nessuna, che le differenze farmacocinetiche tra farmaci specifici siano importanti nell’uso clinico.
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| ND: nessun dato, basato sui riferimenti e sui dati nei riassunti dei prodotti dei farmaci specifici. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2. Metodologia
È stata condotta una ricerca su PubMed dal 1 gennaio 2000 al 1 aprile 2013 per rintracciare studi controllati randomizzati sull’efficacia clinica della bilastina. Questa è stata integrata con ulteriori articoli sulla bilastina e abstract citati nelle liste di riferimento, ottenuti da fonti online, o forniti da Berlin-Chemie A. Menarini Aps, Hilleroed, Danimarca.
3. Risultati
La ricerca della letteratura ha rivelato 2 studi di efficacia nella rinocongiuntivite allergica, 1 nella rinite perenne e 1 nell’orticaria idiopatica cronica. Una panoramica degli studi è presentata nella tabella 2. Tutti gli studi sono stati sponsorizzati dall’inventore e produttore del farmaco FAES FARMA, S.A., Bilbao, Spagna.
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| AUC: area sotto la curva; TSS: punteggio totale dei sintomi; NS: non statisticamente migliore. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.1. Rinocongiuntivite allergica
Come si vede nella tabella 2, 3 grandi studi () di bilastina orale 20 mg sono stati eseguiti su soggetti sintomatici di 12-70 anni. Gli studi hanno un disegno uniformemente randomizzato, in doppio cieco, a doppio manichino, a gruppi paralleli, controllato con placebo, controllato con comparatore, multicentrico e multinazionale. Due degli studi sono stati condotti in Europa, e uno è stato condotto in Europa, Sud America e Sud Africa. Due degli studi erano su soggetti con allergia stagionale al polline e uno studio era su soggetti con allergia agli acari della polvere e rinocongiuntivite perenne. La bilastina è stata confrontata con i farmaci attivi desloratadina 5 mg e cetirizina 10 mg. In uno studio il farmaco in cieco è stato assunto a digiuno 1-2 ore prima della colazione; negli altri studi è stato assunto un’ora prima o due ore dopo la colazione. Nei due studi con rinocongiuntivite allergica stagionale di due settimane di trattamento, la conformità è stata di circa il 100% in tutti i gruppi di trattamento. La conformità è stata di circa il 96% in tutti i gruppi di trattamento nello studio sulla rinite perenne.
Il parametro primario di efficacia negli studi era l’area sotto la curva per il punteggio totale dei sintomi nasali (ostruzione nasale, rinorrea, starnuti e prurito nasale) e il punteggio totale dei sintomi non nasali che in tutti gli studi comprendeva i punteggi di prurito agli occhi, bruciore agli occhi e arrossamento degli occhi; tuttavia, uno degli studi ha anche incluso i sintomi della sensazione di corpo estraneo negli occhi, lacrimazione e prurito alle orecchie e/o al palato. Ognuno di questi sintomi è stato valutato nelle 12 ore precedenti due volte al giorno, su una scala di gravità da 0 a 3. Rispetto ai valori di base, l’area sotto la curva del punteggio totale dei sintomi dopo due settimane di trattamento con placebo, bilastina o desloratadina è stata ridotta del 37,4%, 48,9% e 49,5% (ANOVA) in uno studio e del 47,4 (placebo), 65,2 (bilastina) e 71,5% (cetirizina) (ANOVA) in un altro studio. In entrambi gli studi l’effetto di alleggerimento dei sintomi della bilastina 20 mg è risultato statisticamente significativo e comparabile a quello della desloratadina 5 mg e della cetirizina 10 mg, rispettivamente. Vari parametri secondari di efficacia hanno sostenuto questi risultati, e alcuni di questi sono stati ripubblicati separatamente per la valutazione dell’ostruzione nasale e dei sintomi oculari. Probabilmente le pubblicazioni duplicate sono state fatte per evidenziare ulteriormente l’efficacia della bilastina su questi sintomi specifici, dato che le prove di efficacia degli antistaminici sull’ostruzione nasale e sui sintomi oculari sono state finora piuttosto deboli.
Sorprendentemente, nel terzo studio multinazionale non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nei parametri di efficacia durante 4 settimane di trattamento con placebo, bilastina 20 mg, o cetirizina 10 mg . Un’analisi post hoc, tuttavia, ha dimostrato differenze statisticamente significative nei punteggi dei sintomi tra i gruppi placebo, poiché i soggetti in Sudafrica hanno ottenuto punteggi significativamente più alti rispetto ai soggetti in Europa o Sud America. Inoltre, i sudafricani avevano punteggi di base più alti rispetto agli europei e ai sudamericani; avevano storie mediche più lunghe per la rinite perenne; pesavano di più e avevano un indice di massa corporea più alto; il numero di caucasici tra i sudafricani era statisticamente significativamente inferiore a quello degli europei e dei sudamericani. Le analisi di efficacia post hoc delle popolazioni europee e sudamericane hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa dei sintomi nei gruppi che hanno ricevuto il trattamento attivo. Più importante di tutto, forse, i risultati dello studio hanno fatto luce sul rischio di bias negli studi multinazionali.
Un ulteriore studio è stato condotto su 74 soggetti asintomatici di 18-55 anni con rinite allergica in uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, a doppio ciuccio, controllato con placebo in un unico sito europeo con l’obiettivo di stimare il tempo di insorgenza e la durata di azione di una singola dose di bilastina 20 mg . Lo studio è stato condotto in un laboratorio in cui i soggetti sono stati stimolati con allergeni dell’erba trasportati dall’aria, seguiti da un trattamento attivo. Il parametro primario di efficacia era il punteggio dei sintomi nasali, che è stato valutato ogni 15 minuti per 6 ore e di nuovo 22-26 ore dopo la somministrazione. L’effetto sintomatico della bilastina e della cetirizina è stato osservato entro un’ora e poteva ancora essere rilevato 26 ore dopo. L’efficacia della fexofenadina 120 mg era paragonabile a quella della bilastina e della cetirizina per le prime 6 ore, ma era statisticamente più bassa dopo 22-26 ore.
3.2. Orticaria cronica
Solo uno studio clinico è disponibile nell’orticaria (Tabella 2). Questo era uno studio multinazionale in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato, a gruppi paralleli, in 525 soggetti di 18-70 anni con orticaria idiopatica cronica. I criteri di inclusione erano una storia documentata di orticaria cronica che si verificava ≥3 volte/settimana per 6 settimane e un punteggio individuale dei sintomi dell’orticaria di ≥2 per due sintomi di orticaria per ≥3 giorni durante il periodo di screening di 7 giorni e alla randomizzazione. Il punteggio dei sintomi dell’orticaria si basava sulla gravità del prurito, il numero di sirene e la dimensione massima delle sirene che sono state valutate ogni giorno al mattino e alla sera nel periodo precedente di 12 ore (riflessivo) usando scale di 4 punti da 0 a 3. Il punteggio totale dei sintomi è stato calcolato come la somma dei punteggi per il prurito, il numero di sirene e la dimensione delle sirene.
L’endpoint primario era il cambiamento medio dal basale nell’area sotto la curva del punteggio dei sintomi totali dell’orticaria riflessiva del paziente. Sono stati riscontrati simili effetti sintomo-soppressivi statisticamente significativi di bilastina 20 mg (-115,21; intervallo di confidenza -123,95 a -106,47) e levocetirizina 5 mg (-125,50; intervallo di confidenza 134,63 a 118,35) al giorno per le valutazioni di 28 giorni, entrambi i trattamenti sono stati statisticamente più efficaci del placebo (-81,50; intervallo di confidenza -90,19 a 72,81) (ANOVA; ). Le misure secondarie di efficacia erano il punteggio dei sintomi dello sperimentatore e l’impressione clinica globale dello sperimentatore. La bilastina e la levocetirizina erano ugualmente più efficaci del placebo nelle misure secondarie, e non si sono viste differenze tra i due trattamenti attivi.
3.3. Qualità della vita
Due studi sulla bilastina hanno incluso parametri secondari di qualità della vita. Nello studio sulla rinocongiuntivite allergica stagionale è stato utilizzato e completato dai soggetti il questionario sulla qualità della vita per la rinocongiuntivite (RQLQ). Sette domini sono stati valutati nel questionario (limitazione dell’attività, funzione emotiva, sintomi oculari, sintomi nasali, sintomi non nasali, problemi pratici e problemi del sonno) su una scala da 0 a 6. Il punteggio totale RQLQ è stato ridotto di 1,3 nel gruppo placebo e di 1,6 in entrambi i gruppi bilastina e cetirizina. Anche se la differenza era statisticamente significativa, ci si può chiedere fino a che punto la differenza possa essere rilevante nella vita reale. Questo può valere anche per le analisi secondarie nello studio sull’orticaria idiopatica cronica che ha trovato miglioramenti di bilastina e levocetirizina nelle misure di qualità della vita convalidate di Dermatology Life Quality Index (DLQI) e questionari autovalutati per la valutazione della sensazione di disagio e della qualità del sonno.
3.4. Effetti avversi
Gli studi clinici in soggetti con rinocongiuntivite stagionale allergica, rinocongiuntivite perenne e orticaria hanno costantemente dimostrato una buona tollerabilità con un’incidenza di effetti collaterali legati al trattamento (15-30%) ai livelli del placebo (19-28%). Gli effetti avversi più comuni sono stati mal di testa, sonnolenza, vertigini e affaticamento. Non sono stati riportati effetti avversi gravi. In generale, non sono state osservate variazioni nei profili degli effetti collaterali tra la bilastina e trattamenti attivi comparabili. Uno studio a gruppi paralleli ha osservato un’incidenza statisticamente significativa di sonnolenza e affaticamento nel gruppo bilastina rispetto al gruppo cetirizina, ma il numero di pazienti che hanno sperimentato questi effetti collaterali era basso () . Non è possibile trarre conclusioni dai dati e i risultati non sono stati riprodotti.
Le esperienze cliniche con l’antistaminico non sedativo terfenadina hanno identificato un rischio significativo di morte dovuto a disturbi indotti nella conduzione elettrica del cuore (intervallo QT prolungato). La terfenadina è stata ritirata negli anni ’90. Da allora, si è prestata molta attenzione al rischio quando vengono sviluppati nuovi antistaminici. Uno studio in doppio cieco, crossover in 30 soggetti sani non ha potuto dimostrare alcun effetto cardiaco della bilastina 20 o 100 mg una volta al giorno. Alcol e guida
È noto che gli antistaminici sedativi potenziano l’impatto dell’alcol sulla sonnolenza, la guida e le funzioni psicomotorie. Gli antistaminici non sedativi non hanno generalmente questo effetto, anche se questo è stato riportato da pochi pazienti. Uno studio in doppio cieco e controllato con placebo ha valutato l’influenza della bilastina 20, 40 e 80 mg e dell’antistaminico sedativo idrossizina cloridrato 25 mg sulle funzioni psicomotorie, quando i farmaci sono stati assunti da soggetti sani con consumo standardizzato di alcol. Le funzioni psicomotorie sono state misurate con test oggettivi e valutazione soggettiva. Soppressioni oggettive e soggettive statisticamente significative sono state osservate per la bilastina 80 mg; solo la soppressione soggettiva è stata osservata per la bilastina 40 mg; una dose di 20 mg non ha avuto alcun impatto rispetto al placebo. Questo è stato supportato da un altro studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato gli effetti di bilastina 20 e 40 mg dopo una singola dose e dopo una somministrazione giornaliera per una settimana. L’endpoint primario di efficacia era la “deviazione standard della posizione laterale” (SDLP), una misura oggettiva della capacità di guidare dritto. Nessun effetto è stato osservato per le dosi di bilastina testate, né dopo una dose singola né dopo una somministrazione giornaliera per una settimana.
4. Discussione
Studi clinici sponsorizzati dal produttore del farmaco hanno dimostrato che la bilastina 20 mg una volta al giorno è efficace quanto altri antistaminici non sedativi per il trattamento della rinocongiuntivite allergica stagionale e dell’orticaria idiopatica cronica nei bambini e negli adulti a partire da 12 e 18 anni di età, rispettivamente. Considerando le recenti osservazioni che indicano che gli studi clinici sponsorizzati dai produttori più spesso di quelli non sponsorizzati dalle aziende farmaceutiche hanno risultati di efficacia favorevoli, si può sostenere che siano necessarie ulteriori valutazioni. Certamente, l’argomento può essere rafforzato quando parte delle prove si basa su pubblicazioni duplicate e analisi post hoc. Ulteriori prove sono necessarie nei pazienti con rinocongiuntivite perenne in cui l’unico studio disponibile finora non è riuscito a dimostrare alcun effetto sulla misura primaria di efficacia. Tali valutazioni dovrebbero essere condotte sia durante il trattamento a breve termine (settimane) che durante quello a medio termine (6-12 mesi). Detto questo, non c’è motivo di sospettare che la bilastina non sia efficace come altri antistaminici non sedativi nella rinocongiuntivite perenne. Questo è probabilmente il motivo per cui la bilastina ha ricevuto la registrazione anche per la rinocongiuntivite perenne, nonostante il fatto che in quel gruppo specifico di pazienti l’evidenza è stata basata su misure di efficacia secondaria post hoc. Infine, l’osservazione che la bilastina era efficace nell’ostruzione nasale supporta altre recenti scoperte che gli antistaminici anti-H1 orali e intranasali non sedativi, al contrario di quanto si pensava in precedenza, sono utili nei pazienti in cui l’ostruzione nasale è una preoccupazione importante. Le linee guida internazionali potrebbero dover essere riviste alla luce di queste prove.
Nella gestione clinica della rinocongiuntivite allergica e orticaria, le dosi convenzionali di antistaminici non sedativi in alcuni pazienti hanno poco effetto e si può spesso finire con optando per una strategia di aumento della dose che. Anche se tale strategia può essere approvata dalle attuali linee guida, è giusto dire che per ora ha poche prove. Considerando che uno studio pubblicato in via preliminare su pazienti adulti con orticaria ha trovato effetti sintomatici soppressivi legati alla dose di bilastina 20, 40 e 80 mg, potrebbero essere utili studi rigorosi di dose-risposta in pazienti con rinocongiuntivite allergica.
Nello stato di digiuno la bilastina viene assorbita rapidamente, ma l’assorbimento è rallentato quando viene assunta con cibo o succo di frutta. Pertanto, si raccomanda che la bilastina sia presa almeno un’ora prima e non prima di due ore dopo un pasto. Nessun altro antistaminico non sedativo disponibile ha la restrizione, e non si sa se la raccomandazione ha qualche implicazione sull’effetto della bilastina sui pazienti in ambienti reali. Dovrebbero essere condotti studi per chiarire questo aspetto. Inoltre, è necessario valutare la farmacocinetica, l’efficacia e gli effetti collaterali in popolazioni separate di bambini, compresi i bambini di età inferiore ai quattro anni in cui le modulazioni diverse dalle compresse sono spesso più convenienti.
Negli ultimi anni l’attenzione si è concentrata sempre più sulla comorbidità e sui sintomi generali come la fatica e il deterioramento della qualità della vita nei pazienti con rinocongiuntivite allergica stagionale e perenne. C’è bisogno di studi clinici ben pianificati statisticamente alimentati per testare gli effetti della bilastina sulla qualità della vita. Questo, tuttavia, vale anche per altri antistaminici non sedativi.
5. Conclusioni
Bilastina 20 mg una volta al giorno è efficace come altri antistaminici non sedativi nella rinocongiuntivite allergica e nell’orticaria cronica. La bilastina è efficace in tutti i sintomi nasali compresa l’ostruzione e nei sintomi oculari nei pazienti con rinocongiuntivite allergica. La bilastina è ben tollerata. Nello stato di digiuno la bilastina viene assorbita rapidamente, ma l’assorbimento è rallentato quando viene assunta con cibo o succo di frutta. Pertanto, si raccomanda di assumere la bilastina almeno un’ora prima e non prima di due ore dopo un pasto. Le linee guida internazionali devono essere riviste alla luce dell’evidenza degli effetti degli antistaminici sull’ostruzione nasale. La ricerca sulla farmacocinetica, l’efficacia e i profili degli effetti avversi della bilastina nei bambini sotto i 12 anni è necessaria, così come le valutazioni dose-risposta e gli studi pianificati rigorosamente con lo scopo di valutare gli effetti sulla qualità della vita.