Caratteristiche cliniche ed esiti della trasformazione di Richter: esperienza di 204 pazienti di un singolo centro

Abstract

La storia naturale, la prognosi e il trattamento ottimale della trasformazione di Richter sviluppata dalla leucemia linfocitica cronica (CLL) non sono ben definiti. Riportiamo le caratteristiche cliniche e gli esiti di un’ampia serie di casi di trasformazione Richter (linfoma diffuso a grandi cellule B o linfoma a cellule B di alto grado, n=204) diagnosticati dal 1993 al 2018. Dopo un follow-up mediano di 67,0 mesi, la sopravvivenza globale mediana (OS) era di 12,0 mesi. I pazienti che non avevano ricevuto alcun trattamento precedente per il CLL avevano una OS significativamente migliore (mediana 46,3 contro 7,8 mesi; P<0,001). I pazienti con elevata lattato deidrogenasi (mediana 6,2 vs. 39,9 mesi; P<0,0001) o alterazione TP53 (mediana 8,3 vs. 12,8 mesi; P=0,046) hanno avuto una OS peggiore di quelli senza. La mutazione del gene della regione variabile della catena pesante dell’immunoglobulina, la cellula di origine, la doppia espressione di Myc/Bcl-2 e lo stato di MYC/BCL2/BCL6 double-/triple-hit non erano associati alla OS. Nella regressione multivariabile di Cox, l’elevata lattato deidrogenasi, il precedente trattamento della LLC (HR 2.0, 95%CI: 1.2-3.5; P=0.01), e l’età avanzata (HR 1.03, 95%CI: 1.01-1.05; P=0.01) sono stati associati a una peggiore OS. Ventiquattro (12%) pazienti sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali (20 autologhe e 4 allogeniche) e hanno avuto una sopravvivenza mediana post-trapianto di 55,4 mesi. In conclusione, l’esito complessivo della trasformazione di Richter è scarso. La trasformazione Richter sviluppata in pazienti con CLL non trattata ha una sopravvivenza significativamente migliore. Il trapianto di cellule staminali può giovare a pazienti selezionati.

Introduzione

La trasformazione di Richter (RT) si riferisce alla trasformazione della leucemia linfocitica cronica (LLC) in un linfoma aggressivo. È stata descritta per la prima volta dal Dr. Maurice Richter nel 1928 con un caso rapidamente fatale di “sarcoma a cellule reticolari dei linfonodi” insorto sullo sfondo della “leucemia linfatica”.1 La RT si presenta con il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) in oltre il 90% dei casi, e il linfoma di Hodgkin classico nel 5% o meno. L’incidenza della RT di tipo DLBCL è di circa lo 0,5-1% all’anno nei pazienti con CLL di nuova diagnosi,2 e la prevalenza complessiva della RT è di circa il 2-10% nei pazienti con CLL secondo molteplici studi pubblicati.53 I fattori di rischio riportati associati alla RT includono: stadio avanzato, linfonodi grandi (> 3 cm), gene della regione variabile della catena pesante delle immunoglobuline (IGHV) non mutato, del(17p), mutazione TP53, mutazione NOTCH1, e recettore delle cellule B stereotipato (BCR).1162

Clinicamente, la RT si presenta spesso in modo aggressivo con una linfoadenopatia in rapida espansione, sintomi costituzionali prominenti (febbre, sudorazione notturna e perdita di peso involontaria), LDH elevato e frequente coinvolgimento dei tessuti extranodali.3 Il trattamento della RT è stato impegnativo. Il regime standard R-CHOP usato per il trattamento del DLBCL de novo ha un’efficacia limitata nella RT di tipo DLBCL.12 Una chemioterapia di maggiore intensità non migliora gli esiti.1813 Il trapianto di cellule staminali (SCT) è stato studiato nella RT e sembra essere associato ad una relativa sopravvivenza a lungo termine in casi selezionati.2319 Nel complesso, la RT ha una prognosi sfavorevole, con una sopravvivenza mediana di soli 1-2 anni.53

Il panorama della gestione della LLC è cambiato radicalmente con la comparsa di diversi nuovi agenti mirati, come gli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib e acalabrutinib, gli inibitori della fosfoinositide 3-chinasi δ (PI3Kδ) idelalisib e duvelisib, e l’inibitore del linfoma a cellule B 2 (BCL-2) venetoclax. Non è chiaro se questi nuovi agenti influenzino il rischio, la prognosi e la gestione della RT. Nel DLBCL de novo, il ruolo prognostico della cellula di origine (COO), della doppia espressione di Myc e Bcl-2 e dei riarrangiamenti dei geni MYC, BCL2 e/o BCL6 è stato ben riconosciuto.2924 Tuttavia, il potenziale impatto di questi marcatori molecolari sull’esito della RT di tipo DLBCL non è stato ben studiato.

In questo studio, riportiamo le caratteristiche cliniche, il modello di trattamento e gli esiti di un’ampia serie di pazienti con RT (n=204) di un singolo centro per più di due decenni, compresa l’era dei nuovi agenti (dal 2012 ad oggi). Sono stati esplorati anche il potenziale impatto prognostico del precedente trattamento della LLC e i marcatori molecolari legati alla LLC e alla RT.

Metodi

Pazienti

Questo studio è stato approvato dal Mayo Clinic Institutional Review Board. Tutti i pazienti sono stati identificati dal database della Mayo Clinic CLL che comprende pazienti consecutivi di CLL valutati nella Divisione di Ematologia della Mayo Clinic, Rochester, MN, USA.31302 pazienti di CLL che hanno sviluppato una RT biopticamente provata tra aprile 1993 e aprile 2018 sono stati identificati dal database. Per questo studio, l’obiettivo era la RT al DLBCL (compreso il linfoma a cellule B di alto grado, come il linfoma a doppio/triplo colpo che ora è noto come linfoma a cellule B di alto grado con MYC e riarrangiamenti BCL2 e/o BCL6); le trasformazioni in linfoma Hodgkin o altre istologie sono state escluse. Le caratteristiche cliniche, patologiche e molecolari e tutte le informazioni sul trattamento durante la fase di CLL sono state estratte dal database. Le caratteristiche cliniche, patologiche e molecolari, il decorso del trattamento, la risposta clinica al trattamento determinata dal medico curante e le informazioni sulla sopravvivenza dopo la RT sono state estratte dalla revisione della cartella clinica. Su IHC, il valore di cut-off per la positività era 40% per Myc, e 50% per Bcl-2. Il nostro istituto ha iniziato a testare di routine l’espressione di Myc tramite IHC e il riarrangiamento di MYC tramite FISH in tutti i casi di DLBCL nel 2012; pertanto, mancano informazioni sull’IHC e sui risultati FISH nei pazienti con diagnosi di RT prima di questa data.

Analisi statistica

La data della diagnosi di RT è stata definita come la data della biopsia che ha portato alla diagnosi patologica di RT. Il tempo di trasformazione è stato definito come il tempo dalla diagnosi di CLL alla diagnosi di RT. La sopravvivenza globale (OS) è stata definita come il tempo dalla diagnosi di RT alla morte per qualsiasi causa. I dati time-to-event sono stati analizzati con il metodo Kaplan-Meier. Per analizzare le associazioni tra OS e vari fattori sono stati utilizzati i modelli di Cox a rischio proporzionale. P<0,05 è stato considerato statisticamente significativo. Tutte le analisi statistiche sono state effettuate in SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Risultati

Caratteristiche cliniche nella fase di leucemia linfocitica cronica

Sono stati identificati un totale di 204 pazienti con LLC che hanno sviluppato la RT. Le caratteristiche di base alla diagnosi di LLC sono mostrate nella tabella supplementare online S1. L’età mediana alla diagnosi di LLC era di 62 anni (range 22-85), e 148 (72,5%) erano maschi. Settantuno (71,0%) dei 100 pazienti esaminati avevano IGHV non mutato. La FISH della LLC ha rilevato il del(17p) in 33 (25.4%), il del(11q) in 18 (13.8%), e la trisomia 12 in 19 (14.6%) dei 130 pazienti. Quarantasette (66,2%) dei 71 pazienti erano ad alto o altissimo rischio secondo il punteggio CLL-IPI (≥4).

Caratteristiche cliniche alla diagnosi di transofrmation di Richter

Il tempo medio alla trasformazione era di 4,7 anni (range 0-34,5) (Tabella 1). Prima della RT, 69 (33,8%) pazienti non hanno ricevuto alcun trattamento per la LLC, 108 (52,9%) hanno ricevuto solo la chemioimmunoterapia (CIT), e 27 (13.2%) hanno ricevuto almeno un nuovo agente (idelalisib, ibrutinib, o venetoclax) per la LLC; 19 pazienti hanno ricevuto CIT in precedenza e hanno sviluppato RT su nuovi agenti (17 ibrutinib, 1 idelalisib, 1 venetoclax), 6 pazienti hanno ricevuto nuovi agenti in precedenza e sviluppato RT su un trattamento successivo (1 rituximab-bendamustina, 3 rituximab-corticosteroide, e 2 rituximab da solo), e 2 altri pazienti hanno sviluppato RT su ibrutinib di prima linea. La mediana delle linee di terapia della LLC prima della RT era di 2 (range 0-13).

Tabella 1.Caratteristiche cliniche alla diagnosi di trasformazione Richter in 204 pazienti.

Tre pazienti sono stati diagnosticati con RT prima del 2002 (quando il rituximab non era disponibile di routine), 70 pazienti sono stati diagnosticati tra il 2002 e il 2011, e 101 pazienti sono stati diagnosticati nel 2012 o dopo (quando ibrutinib era diventato disponibile). L’età mediana alla diagnosi di RT era di 69 anni (range 30-88). Sessantadue (49,6%) dei 125 pazienti avevano una malattia voluminosa (≥ 5 cm). La COO secondo l’algoritmo di Hans era simile alle cellule B dei centri germinali (GCB) e non-GCB in 31 di 100 (31,0%) e 69 di 100 (69,0%) pazienti, rispettivamente. Myc e Bcl-2 erano positivi per IHC in 31 di 43 (72,1%) e 83 di 103 (80,6%) casi, rispettivamente; 27 di 56 (48,2%) erano a doppia espressione. Il riarrangiamento di MYC, BCL2 e BCL6 era positivo tramite FISH in 18 di 68 (26,5%), 10 di 34 (29,4%) e 4 di 31 (12,9%) casi, rispettivamente; 8 di 66 (12,1%) erano a doppia/tripla espressione. Quarantacinque (34,4%) dei 131 pazienti avevano del(17p) o una mutazione TP53, cioè la rottura del TP53. La LLC e la RT erano clonalmente non correlate in 9 (42,9%) dei 21 pazienti.

Trattamento della trasformazione di Richter ed esito

Il modello del trattamento di prima linea per la RT è mostrato nella tabella 2. Il trattamento di prima linea più comunemente usato è stato un regime R-CHOP-like (n=114, 65,5%). Dodici (6,9%) pazienti hanno ricevuto una chemioterapia contenente platino o citarabina ad alte dosi; 21 (12,1%) pazienti hanno ricevuto altra chemioterapia (6 con un regime simile al DA-EPOCH-R, 15 con altri, tra cui ProMACE-CytaBOM, R-CEPP, CDE infusionale, R-CVP, R-bendamustina, R-gemcitabina/prednisone, regime basato sul metotrexato ad alte dosi). Diciannove (10,9%) pazienti hanno ricevuto nuovi agenti: ibrutinib (n=4), venetoclax (n=1), ibrutinib più venetoclax (n=3), pembrolizumab (n=7), pembrolizumab più ibrutinib (n=1), anticorpo monoclonale CD19 (n=1), everolimus (n=1), everolimus più panobinostat (n=1). Otto (4,6%) pazienti hanno ricevuto una terapia palliativa definita come rituximab, corticosteroidi, radioterapia, da soli o in combinazione.

Tabella 2.Approcci terapeutici di prima linea per la trasformazione di Richter (RT) nei pazienti con leucemia linfocitica cronica (CLL).

La risposta clinica (valutata dal medico curante) al trattamento di prima linea è stata risposta completa (CR) in 54 (36,0%), risposta parziale (PR) in 37 (24,0%), malattia stabile (SD) in 18 (12,0%), e malattia progressiva (PD) in 42 (28,0%) dei 150 pazienti. Il follow-up mediano dopo la RT è stato di 67,0 mesi e ci sono stati in totale 150 decessi. La OS mediana dopo la diagnosi di RT è stata di 12,0 mesi (Figura 1A).

Figura 1.Sopravvivenza globale (OS) dopo la diagnosi di trasformazione di Richter (RT) dell’intera coorte e per stato di trattamento precedente della leucemia linfocitica cronica (CLL). (A) OS per tutti i pazienti. (B) OS per stato di trattamento precedente della CLL. (C) OS in base al rapporto temporale tra CLL e RT in pazienti con CLL precedentemente non trattata. (D) OS per linee di terapia in pazienti con LLC precedentemente trattata. (E) OS per categoria di trattamento precedente della LLC.

La sopravvivenza per fattori clinici e molecolari e per trattamento è riassunta nella Tabella 3. L’OS mediana era significativamente migliore nei pazienti che non avevano ricevuto alcun trattamento per la LLC rispetto a quelli che avevano ricevuto qualsiasi trattamento per la LLC, con un OS mediana di 46,3 contro 7,8 mesi (P<0,001) (Figura 1B). Tra i 69 pazienti che non hanno ricevuto alcun trattamento per la LLC, 31 avevano CLL e RT concomitanti (cioè diagnosi di RT entro 3 mesi dalla diagnosi di CLL), con una OS mediana di 66,9 mesi; negli altri 38 pazienti con CLL e RT sequenziali (tempo mediano alla trasformazione 55,5 mesi), la OS mediana era 29,4 mesi (P=0,25) (Figura 1C). Tra i 135 pazienti che avevano ricevuto un trattamento per la LLC, i pazienti con una sola linea di trattamento per la LLC (n=31) hanno avuto una tendenza a una migliore OS rispetto a quelli con due o più linee di trattamento per la LLC (n=104), con una OS mediana di 15,3 contro 5,8 mesi (P=0,09) (Figura 1D). I pazienti che hanno ricevuto solo CIT e quelli che hanno ricevuto almeno un nuovo agente per la LLC hanno avuto una OS mediana di 7,1 e 12,0 mesi, rispettivamente (P=0,28) (Figura 1E).

Tabella 3.Sopravvivenza globale mediana (OS) dopo la diagnosi di trasformazione di Richter (RT) secondo le caratteristiche cliniche alla diagnosi di RT o l’approccio di trattamento di prima linea per RT.

Non c’era una differenza significativa nella OS mediana tra i pazienti più giovani (età≤65) e più anziani (età>65) con RT, con una OS mediana di 13,3 contro 11,3 mesi (P=0,07) (Figura 2A). I pazienti con LDH elevato hanno avuto una OS peggiore rispetto a quelli con LDH normale, con una OS mediana di 6,2 contro 39,9 mesi (P<0,0001) (Figura 2B). La malattia voluminosa (dimensioni nodali ≥5 cm) non è stata associata a una peggiore OS (OS mediana di 8,0 contro 14,6 mesi; P=0,13) (Figura supplementare online S1). I pazienti con alterazione di TP53 avevano una OS peggiore rispetto a quelli senza (OS mediana di 8,3 vs. 12,8 mesi; P=0,046) (Figura 2C). Altre caratteristiche molecolari, tra cui la mutazione IGHV (Figura supplementare online S2), DLBCL COO (Figura supplementare online S3), doppia espressione Myc/Bcl-2 (Figura 2D), stato MYC/BCL2/BCL6 double-/triple-hit (Figura supplementare online S4), e relazione clonale CLL e RT (Figura supplementare online S5) non hanno avuto impatto sulla sopravvivenza RT.

Figura 2. Sopravvivenza globale (OS) dopo la diagnosi di trasformazione Richter (RT) per fattori clinici e molecolari. (A) OS per età alla diagnosi di RT. (B) OS per lattato deidrogenasi (LDH) alla diagnosi di RT. (C) OS per stato di alterazione del TP53. (D) OS per stato di doppia espressione di Myc e Bcl-2.

In un modello di regressione di Cox multivariabile, abbiamo esaminato l’associazione di età (continua), LDH (normale vs. elevato), precedente trattamento CLL (non trattato vs. trattato) e rottura TP53 con la sopravvivenza RT; abbiamo trovato che LDH elevato (HR 2.3, 95%CI: 1.3-4.1; P=0.01), precedente trattamento CLL (HR 2.0, 95%CI: 1.2-3.5; P=0.01), e in misura minore l’età più avanzata (HR 1.03, 95%CI: 1.01-1.05; P=0.01), ma non l’alterazione di TP53 (HR 1.3, 95%CI:0.8-2.1; P=0,31), sono stati associati a una peggiore OS.

I pazienti trattati con un regime R-CHOP-like (n=114) hanno avuto una OS mediana di 15,3 mesi (Figura supplementare online S6). I pazienti trattati con chemioterapia contenente platino o citarabina ad alte dosi (n=12) hanno avuto una OS mediana di 14,6 mesi (P=0,82 vs. R-CHOP-like). I pazienti trattati con altra chemioterapia (n=21) hanno avuto una OS mediana di 12,8 mesi (P=0,66 vs. R-CHOP-like). I 19 pazienti che hanno ricevuto nuovi agenti come trattamento RT di prima linea hanno avuto una OS mediana di 10,9 mesi (P=0,12 vs. R-CHOP-like). La OS mediana per i pazienti che hanno ricevuto una terapia palliativa (n=8) è stata di 6,1 mesi (P=0,01 vs. R-CHOP-like).

Dopo aver ottenuto PR o meglio, 24 (11,8%) pazienti sono stati sottoposti a SCT: 20 autologhi e 4 allogenici. I dettagli delle caratteristiche cliniche dei 24 pazienti che sono stati sottoposti a SCT sono riportati nella tabella supplementare online S2. L’età mediana alla diagnosi di RT era di 62 anni (range 41-73). Dieci pazienti non avevano ricevuto alcun trattamento precedente per la LLC. Diciannove pazienti hanno ottenuto un PR o migliore con 1-2 linee di trattamento prima di procedere a SCT. Il tempo mediano dalla diagnosi di RT allo SCT era di 6 anni.8 mesi (range 3,3-42,3). Nessuno dei quattro pazienti con SCT allogenico è morto anche se il follow-up post-SCT era ancora relativamente breve per tre di loro (Figura 3A). Tredici dei 20 pazienti con SCT autologo hanno avuto una sopravvivenza post-SCT superiore a due anni (Figura 3A). Nel complesso, i 24 pazienti con SCT hanno avuto una sopravvivenza mediana post-SCT di 55,4 mesi (Figura 3B).

Figura 3.Risultati di sopravvivenza dei 24 pazienti con trasformazione di Richter (RT) sottoposti a trapianto di cellule staminali (SCT). (A) grafico di Swimmers che mostra il tempo dalla diagnosi di RT allo SCT (blu) e la sopravvivenza post-SCT (rosso; i numeri indicano la sopravvivenza post-SCT in mesi). (B) Sopravvivenza post-SCT per tutti i pazienti sottoposti a SCT. CI: Intervallo di confidenza.

Discussione

Al meglio delle nostre conoscenze, questa è la più grande serie di pazienti affetti da LLC con RT di tipo DLBCL provata alla biopsia con un lungo follow up. I nostri risultati hanno mostrato che i pazienti con RT di tipo DLBCL avevano complessivamente una prognosi sfavorevole con una OS mediana di soli 12 mesi. I pazienti con RT che non avevano ricevuto alcun trattamento precedente per il CLL avevano una OS significativamente migliore, con una OS mediana di circa quattro anni.

La nostra scoperta singolare è che i pazienti che non avevano ricevuto alcuna terapia precedente per il CLL avevano un esito favorevole. Un’ulteriore prova di questo risultato è stata fornita in un precedente studio di fase II di ofa-tumumab in combinazione con CHOP per la RT di nuova diagnosi, in cui i pazienti che non avevano ricevuto alcuna terapia precedente per la CLL avevano una OS significativamente migliore (mediana non raggiunta a 24 mesi contro circa 6 mesi).32 Anche un recente studio del Registro Nazionale Danese della CLL (oltre 8 anni con istologie multiple) ha mostrato risultati simili, con una OS mediana di 6,16 anni nei pazienti con CLL non trattati rispetto a 1,49 anni nei pazienti con CLL trattati.11 Le differenze di OS osservate in questi studi possono essere dovute alla diversa biologia dei pazienti non trattati. Oltre a questa constatazione, i pazienti con RT che hanno ricevuto una sola linea di terapia per la LLC hanno avuto una tendenza a una migliore OS rispetto a quelli che hanno ricevuto due o più linee di terapie precedenti per la LLC nel nostro studio, e anche altri due studi hanno dimostrato che un minor numero di linee di terapia precedente per la LLC era associato a una migliore sopravvivenza RT,1918 sostenendo l’ipotesi che una minore terapia della LLC può essere associata a una minore chemioresistenza della RT. Da notare che i pazienti con diagnosi di LLC e RT entro tre mesi (definiti come RT concomitante) hanno avuto un esito particolarmente favorevole, con una OS mediana di circa sei anni. Sospettiamo che i casi di RT concomitante fossero più probabilmente clonalmente non correlati (alla LLC) e assomigliassero al DLBCL de novo. Questo aspetto merita studi futuri. Sulla base dei nostri dati, i pazienti con RT concomitante possono beneficiare della terapia tipica per il DLBCL de novo.

La rottura del TP53 (cioè del(17p) e/o la mutazione del TP53) è stata associata a una prognosi peggiore della RT nell’analisi uni-variata, coerente con una serie di studi precedenti.343218128 Da notare che la rottura del TP53 non era un fattore prognostico indipendente di OS nell’analisi multivariata nel nostro studio. Rossi et al. hanno dimostrato che la rottura del TP53 era un fattore prognostico indipendente della sopravvivenza della RT.8 Quattro altri studi non hanno testato la mutazione somatica TP53 e hanno riportato risultati incoerenti riguardo al ruolo prognostico indipendente di del(17p).3433128 Dato che solo 27 (13%) dei nostri pazienti sono stati sottoposti al test per la mutazione somatica TP53, abbiamo probabilmente sottostimato la proporzione di pazienti con RT che avevano la mutazione TP53, e quindi potremmo aver sottostimato l’impatto negativo di questa anomalia molecolare sugli esiti della RT nella nostra coorte.

Il ruolo prognostico dello stato COO, doppio esprimente e doppio hit nel DLBCL de novo è stato ben stabilito.2924 In questo studio, abbiamo trovato che questi marcatori molecolari non erano prognostici per la sopravvivenza RT. Infatti, Eyre et al. hanno dimostrato che lo stato di espressione di COO e Myc non ha influenzato la sopravvivenza in RT nello studio O-CHOP,32 e Fidai et al. hanno dimostrato che le alterazioni genetiche MYC e/o BCL2 non hanno influenzato l’esito della RT in uno studio retrospettivo.33 RT e DLBCL de novo sono probabilmente malattie diverse, date le note anomalie genomiche distinte,355 e l’impatto di COO e stato di doppio esprimente/doppio hit può quindi essere diverso. Dobbiamo notare che le caratterizzazioni molecolari di COO e dello stato di doppio expressor/double-hit erano incomplete nel nostro dataset, e l’interpretazione di questi risultati deve essere fatta con cautela.

In termini di altri fattori prognostici rilevanti, l’età più avanzata e l’LDH elevato sono stati associati a una peggiore OS in RT, coerentemente con i dati MD Anderson.19 Il rapporto clonale tra la LLC e la RT è stato segnalato come un fattore prognostico critico, con un risultato molto migliore nella RT non correlata clonalmente.368 A causa della difficoltà di ottenere campioni appaiati di LLC e RT (alla diagnosi di RT) e della mancanza di una valutazione universale nella nostra pratica clinica di routine, abbiamo solo un numero limitato di casi (<5%) in cui il rapporto clonale tra CLL e RT è stato riportato. Questa difficoltà è coerente con le esperienze cliniche condivise tra diversi centri accademici. Anche se non abbiamo visto un’associazione statisticamente significativa del rapporto clonale con la sopravvivenza alla RT, questo non deve essere preso come una prova che va contro gli studi precedenti. Lo stato di mutazione IGHV della LLC non era associato alla sopravvivenza alla RT nel nostro studio. Gli studi precedenti erano incoerenti per quanto riguarda il ruolo prognostico della mutazione IGHV della LLC nella sopravvivenza in RT, con un’associazione positiva riportata in due studi (uno solo in analisi univariata, l’altro con solo 16 pazienti RT)3411 ma non in altri.188 Non è ancora chiaro se lo stato di mutazione IGHV della LLC sia associato all’esito della RT.

Nella nostra coorte, i pazienti con RT che sono stati esposti ad almeno un nuovo agente (prevalentemente ibrutinib) per il trattamento della LLC hanno avuto una OS mediana di 10,9 mesi, simile a quelli la cui LLC è stata trattata solo con CIT, e si confronta favorevolmente con dati precedenti.3937 Una serie di studi ha dimostrato che la RT che si è sviluppata con nuovi agenti ha avuto un esito scarso, con una OS mediana di circa 2-3,5 mesi se sviluppata con ibrutinib3937 e di circa 12 mesi se sviluppata con venetoclax.40 In questi studi, la RT è stata trattata principalmente con regimi simili a R-CHOP- o R-EPOCH. Per i nostri pazienti con RT precedentemente esposti a nuovi agenti per la LLC, circa due terzi sono stati trattati con nuovi agenti (ad esempio pembrolizumab, ibrutinib e venetoclax, ecc.) e solo un terzo è stato trattato con R-CHOP-like o altri chemioterapici in prima linea. L’efficacia dei nuovi agenti nel trattamento della RT è stata riportata da una serie di studi.4641 Per esempio, pembrolizumab ha dimostrato un’efficacia incoraggiante nei pazienti con RT, in particolare quelli con precedente esposizione a ibrutinib.43 Nivolumab in combinazione con ibrutinib e pembrolizumab in combinazione con umbralisib e ublituximab hanno anche dimostrato un’attività incoraggiante nel trattamento della RT.4745 Oltre agli studi di cui sopra, gli inibitori BTK (NCT03899337), gli inibitori PI3K (NCT03884998) e/o i regimi di combinazione basati su venetoclax (NCT03054896) (con o senza chemioterapia) e altri agenti come il farmaco immunomodulatore lenalidomide (NCT03113695, NCT02005289), l’anticorpo monoclonale ingegnerizzato anti-CD19 MOR208 (NCT02005289), e l’anticorpo bispecifico CD3/CD19 blinatumumab (NCT03121534, NCT03931642) sono attivamente in fase di sperimentazione clinica per la RT. Anche le cellule T del recettore dell’antigene chimerico (CAR) si stanno dimostrando promettenti nel migliorare l’esito della RT48 e sono ulteriormente testate in studi clinici (NCT03484702). Presi insieme, i nuovi agenti (pembrolizumab/nivolumab, ibrutinib e venetoclax) sembrano essere scelte molto ragionevoli nei pazienti che sviluppano RT mentre ricevono uno degli agenti mirati (ibrutinib, venetoclax, idelalisib) per la LLC. Tuttavia, è importante notare che, nonostante i risultati promettenti di diversi studi,4841 sono chiaramente necessari ulteriori miglioramenti per aumentare l’efficacia e selezionare i pazienti ottimali per i diversi nuovi agenti.

I pazienti sottoposti a SCT (n=24, 11,8%) nella nostra coorte hanno avuto un esito favorevole, con una sopravvivenza mediana post-SCT di 55,4 mesi. Il ruolo dello SCT nella gestione della RT è stato esplorato in precedenza.2219 Nella coorte MD Anderson, 20 (13,5%) dei 148 pazienti sottoposti a RT sono stati in grado di procedere a SCT (3 autologhi, 17 allogenici), e sette pazienti sottoposti a SCT allogenico per consolidamento hanno avuto un esito favorevole con una OS a 3 anni del 75%.19 Uno studio retrospettivo dell’European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) ha dimostrato che la SCT post-remissione può beneficiare un sottogruppo di pazienti RT, con una OS a 3 anni del 59% per SCT autologo e 36% per SCT allogenico.20 Anche due recenti studi di una singola istituzione hanno riportato un risultato piuttosto favorevole del SCT allogenico in pazienti con RT, con una OS a 2 anni del 44% in uno studio e una OS a 4 anni del 50% nell’altro.2221 Collettivamente, questi dati suggeriscono che pazienti selezionati con RT possono beneficiare dello SCT. Si deve essere consapevoli del potenziale bias di selezione quando si interpretano i dati, ad esempio i pazienti devono essere relativamente giovani e in buone condizioni per procedere alla SCT. Per esempio, 10 dei 24 pazienti della nostra coorte SCT non avevano ricevuto alcun trattamento precedente per la LLC; i pazienti erano relativamente più giovani, e la maggior parte dei pazienti ha ottenuto una risposta favorevole con 1-2 linee di terapia RT e poi sono passati allo SCT. Abbiamo usato sostanzialmente più SCT autologo (n=20) che allogenico (n=4). Mentre lo SCT allogenico ha come obiettivo sia il clone della LLC che quello della RT, uno SCT autologo elimina principalmente il clone RT e risparmia l’indesiderata alta mortalità non recidivante associata allo SCT allogenico.

Il nostro studio dimostra che la RT ha scarsi risultati clinici in generale. Tuttavia, essendo una malattia eterogenea, il suo risultato è influenzato in modo significativo dallo stato della precedente terapia della LLC. Una ragione per la scarsa sopravvivenza osservata nella RT dopo una precedente terapia della LLC può essere il noto potenziale dei cloni della LLC di subire un’evoluzione clonale sotto la pressione della terapia.5049 Proponiamo un nuovo approccio per gestire la RT in base al loro stato di precedente terapia della CLL. Nei pazienti naïve al trattamento e nei pazienti con DLBCL non clonalmente correlati, l’immunochemioterapia, in particolare i regimi simili alla R-CHOP, è l’approccio preferito nel trattamento di questi RT. Nei pazienti esposti a terapie mirate per il CLL (compresi gli inibitori della chinasi e l’inibitore BCL-2) o a precedenti chemioimmunoterapie, la gestione della RT dovrebbe probabilmente incorporare nuovi agenti, immunoterapia e/o terapia cellulare negli studi clinici. Il consolidamento SCT dovrebbe ancora essere considerato nei pazienti con RT che ottengono una buona risposta alla terapia. Prevediamo che la biologia della RT continuerà ad evolversi con il cambiamento del panorama della LLC, dato che la gestione con nuovi agenti si sta spostando con forza in prima linea. A sostegno di ciò, dati recenti hanno indicato che il 70-80% dei RT che si sono sviluppati con i nuovi agenti avevano la rottura del TP53 e/o cariotipi complessi, entrambi prognostici di esiti negativi nella RT.39 Si spera che il nostro studio possa fornire informazioni più preziose sulla gestione attuale della RT e anche indicare aree di interesse per futuri studi clinici e studi biologici.

Note a piè di pagina

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• FundingThis studio è stato supportato da sovvenzioni del National Institute of Health Lymphoma SPORE CA 97274 e K23 CA160345, K12 CA090628, Richard M. Schulze Family Foundation for Awards in Cancer Research, il Fraternal Order of Eagles Cancer Research Fund, e la Predolin Foundation. SAP e SSK sono destinatari della sovvenzione K12 CA090628 del National Cancer Institute (Paul Calabresi Career Development Award for Clinical Oncology).

• Ricevuto l’8 aprile 2019.
• Accettato il 12 giugno 2019.

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