Classificazione dei livelli di pressione sanguigna in base alla pressione sanguigna ambulatoriale nell’ipertensione

Il monitoraggio della pressione sanguigna ambulatoriale (ABPM) è stato stabilito come metodo di prima scelta in indicazioni specifiche, per esempio, ipertensione da camice bianco, valutazione del trattamento antipertensivo e modelli circadiani della pressione sanguigna.1,2 Studi pubblicati di recente hanno definito con precisione il livello di pressione sanguigna ambulatoriale normale.3-5 Inoltre, il valore prognostico dell’ABPM è stato valutato in diverse popolazioni ipertese altamente selezionate.6-8 Tuttavia, mancano ancora dati che confrontino l’ABPM e la pressione sanguigna clinica in una popolazione ipertesa moderata o grave. Mentre la pressione sanguigna clinica sopra la normalità è divisa in stadi, non sono disponibili classificazioni corrispondenti per l’ABPM. Tale mancanza di stadi corrispondenti tra la pressione clinica e quella ambulatoriale limita l’uso dell’ABPM nella pratica clinica quotidiana. Nessuno studio ha classificato l’ipertensione per ABPM in corrispondenza della classificazione raccomandata per la pressione sanguigna clinica. Abbiamo quindi condotto uno studio (1) per definire gli stadi dell’ipertensione tramite ABPM corrispondenti agli stadi della pressione sanguigna clinica in una popolazione ipertesa e (2) per valutare se questi stadi hanno un impatto prognostico simile agli stadi della pressione sanguigna clinica monitorando gli eventi cardiovascolari fatali e non fatali.

Metodi

Lo studio è stato eseguito presso l’unità di ipertensione del dipartimento di medicina d’urgenza di Vienna. Complessivamente, 736 pazienti sono stati inclusi tra gennaio 1994 e giugno 2001. Tutti i pazienti sono stati informati sul protocollo dello studio e hanno dato il loro consenso informato prima dell’inclusione nello studio. I criteri di inclusione erano l’evidenza di ipertensione definita come pressione sanguigna ≥140/90 mm Hg valutata da 3 misurazioni in 3 visite consecutive secondo le linee guida dell’American Heart Association.9 I pazienti con ipertensione secondaria sono stati esclusi. La presenza di precedenti eventi cardiovascolari non costituiva un’esclusione nei soggetti che mantenevano le loro normali attività fisiche e lavorative. All’inizio, la procedura dello studio comprendeva una visita medica, che si svolgeva al mattino e consisteva in un’anamnesi completa, un esame fisico e la valutazione del trattamento farmacologico antipertensivo. L’ABPM di ventiquattro ore è stato eseguito al momento dell’ingresso. L’incidenza di eventi cardiovascolari durante il periodo di follow-up è stato registrato. Un follow-up minimo di 6 mesi è stato richiesto per essere inclusi nell’analisi.

Misurazioni della pressione sanguigna in clinica

Durante la visita del medico (dalle 8 alle 11 del mattino), la pressione sanguigna è stata misurata in un ambiente tranquillo con uno sfigmomanometro a mercurio con il paziente in posizione seduta dopo 5 minuti di riposo, seguendo le raccomandazioni della British Hypertension Society.10 I valori della pressione sanguigna sistolica e diastolica (fase I e fase V di Korotkoff, rispettivamente) rappresentavano in ogni visita la media di 3 diverse letture misurate a intervalli di 5 minuti. In ogni paziente, le misurazioni sfigmomanometriche sono state ottenute dallo stesso medico.

Monitoraggio ambulatorio della pressione sanguigna

Il monitoraggio ambulatorio della pressione sanguigna è stato eseguito con dispositivi oscillometrici Meditech ABPM-04, che erano stati precedentemente convalidati e raccomandati per l’uso clinico.11,12 Le apparecchiature di monitoraggio sono state applicate alla fine della visita medica. Il bracciale è stato fissato al braccio non dominante e sono state effettuate 3 letture della pressione sanguigna in concomitanza con le misurazioni sfigmomanometriche per garantire che la media delle 2 serie di valori non differisse di >5 mm Hg. Il dispositivo è stato impostato per misurare la pressione sanguigna a intervalli di 15 minuti durante il giorno (dalle 6 alle 22) e a intervalli di 30 minuti durante la notte (dalle 22 alle 6). Il paziente è stato mandato a casa con le istruzioni di tenere il braccio immobile al momento delle misurazioni, di tenere un diario delle attività quotidiane e della qualità del riposo notturno, e di tornare in ospedale 24 ore dopo. Il monitoraggio è stato sempre effettuato in un giorno lavorativo e per i pazienti trattati durante la normale assunzione del trattamento antipertensivo abituale. I pazienti non avevano accesso ai valori della pressione sanguigna ambulatoriale. Ognuno dei 6 dispositivi per la pressione arteriosa ambulatoriale disponibili per lo studio è stato controllato mensilmente come descritto in precedenza.3,4

Analisi dei dati

In ogni partecipante, i valori della pressione arteriosa ottenuti dallo sfigmomanometro (prima e dopo l’ABPM delle 24 ore) sono stati mediati per calcolare un unico valore della pressione arteriosa sistolica e diastolica clinica. I dati della pressione arteriosa ambulatoriale sono stati modificati per gli artefatti secondo i seguenti criteri.

Le misurazioni registrate durante il periodo ambulatoriale sono state memorizzate su un personal computer e controllate per la modifica dei valori artificiali applicando i criteri precedentemente descritti.13 Una registrazione di 24 ore è stata respinta per l’analisi se più di un terzo delle potenziali misurazioni diurne e notturne erano assenti (minimo diurno, 18; minimo notturno, 8).14 I criteri di modifica13 considerati hanno rimosso <1,0% delle letture senza alcun effetto sui risultati. I valori della pressione sanguigna ambulatoriale sono espressi come pressioni sistoliche e diastoliche medie delle 24 ore. Ogni paziente è stato poi classificato in base ai valori della pressione sanguigna ambulatoriale (stadio normale <132/81 mm Hg; stadio I <140/88 mm Hg; stadio II <148/94 mm Hg; e stadio III >148/94 mm Hg). Quando le pressioni sistoliche e diastoliche rientrano in categorie diverse, la categoria più alta è stata selezionata per classificare lo stato della pressione sanguigna dell’individuo.

Follow-Up del paziente

Dopo la valutazione iniziale, a intervalli è stato eseguito un esame fisico. Un confronto dell’incidenza di nuovi eventi cardiovascolari, fatali e non fatali, tra i gruppi di pressione sanguigna è stato fatto durante il follow-up. I pazienti che sono morti per una causa non cardiovascolare sono stati considerati liberi da eventi fino alla morte. Nei soggetti con più eventi non fatali, l’analisi ha incluso solo il primo evento. Gli eventi cardiovascolari includevano infarto del miocardio, angina pectoris, rivascolarizzazione coronarica, aritmia (ad esempio, fibrillazione atriale), ictus, attacco ischemico transitorio, malattia arteriosa periferica, insufficienza ventricolare sinistra acuta, crisi ipertensiva che richiede l’ospedalizzazione e recidiva di aneurisma aortico.

Analisi statistica

I dati sono presentati come media e deviazione standard o 95% CI o numero e percentuale. Per i calcoli sono stati utilizzati i valori medi di 24 ore delle misurazioni ABPM e la media di 6 misurazioni della pressione sanguigna clinica prima o dopo l’ABPM di 24 ore di ogni paziente. I valori della pressione sanguigna sistolica e diastolica sono stati analizzati separatamente. Per valutare l’associazione tra l’ABPM e i valori della pressione sanguigna clinica, abbiamo usato la correlazione lineare di Pearson. L’analisi di regressione lineare è stata utilizzata per quantificare l’associazione tra pressione sanguigna clinica e ABPM e la differenza dei due metodi. Per valutare l’influenza del livello di pressione sanguigna assoluta sulla differenza tra pressione sanguigna ambulatoriale e pressione sanguigna clinica, abbiamo tracciato la differenza tra pressione sanguigna ambulatoriale e pressione sanguigna clinica rispetto alla pressione sanguigna clinica. In base all’aspetto visivo della distribuzione dei dati, abbiamo calcolato regressioni lineari di questa associazione. Le equazioni di regressione sono state utilizzate per calcolare i valori di cutoff dell’ABPM corrispondenti ai valori di pressione sanguigna clinica come definiti dalle linee guida JNC-VI e OMS.1,2 Abbiamo calcolato la differenza media (cioè il bias) tra le misurazioni ABPM e la pressione sanguigna clinica. I limiti di accordo sono stati calcolati come 1,96×SD del bias medio. Per il confronto statistico dei valori della pressione sanguigna ABPM e clinica, è stato utilizzato il test t a coppie. Inoltre, abbiamo usato il test χ2 per la tendenza per valutare l’associazione lineare tra le fasi della pressione sanguigna ambulatoriale e la percentuale di eventi cardiovascolari. Le stime di Kaplan-Meier sono state utilizzate per valutare la probabilità di eventi cardiovascolari per i diversi gruppi di pressione sanguigna ambulatoriale. Le differenze nella probabilità di eventi cardiovascolari sono state calcolate utilizzando il test log rank. L’elaborazione dei dati è stata eseguita con Microsoft Excel 97 per Windows e SPSS 7.5 per Windows. Un valore di probabilità a 2 lati <0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

Risultati

Dati generali

In totale, 736 (362 maschi) pazienti hanno potuto essere arruolati nello studio. L’età media dei pazienti era di 55±14 anni. Inizialmente, 557 (75%; 270 maschi) dei pazienti arruolati sono stati trattati. Il trattamento consisteva in farmaci comunemente disponibili, compresi i farmaci β-adrenergici bloccanti, gli antagonisti dei canali del calcio, gli ACE-inibitori, i farmaci α-adrenergici bloccanti e i diuretici tiazidici da soli o combinati. La durata media dell’ipertensione era di 6,4±8,4 anni. I valori di laboratorio relativi alla funzione renale e agli elettroliti sierici erano nella norma in tutti i pazienti (creatinina sierica, 1,01±0,21 mg/100 mL; azoto ureico nel sangue, 15,6±4,9 U/L; sodio nel siero, 140,5±5,8; potassio nel siero, 4,2±1,6). Durante il follow-up in 442 (60%) pazienti, il trattamento è stato modificato. La tabella 1 ha dimostrato la diminuzione media della pressione sistolica e diastolica in ogni gruppo durante il primo anno di follow-up.

Pressione arteriosa media clinica e ambulatoriale

Un totale di 528 pazienti (72%) aveva valori di pressione sistolica clinica ≥140 mm Hg, e 308 pazienti (42%) avevano valori di pressione arteriosa diastolica clinica ≥90 mm Hg. I valori medi della pressione sistolica e diastolica erano simili prima e dopo l’ABPM di 24 ore (148±14 contro 149±16 mm Hg; 87±9 contro 86±8 mm Hg). I valori medi della pressione sanguigna ambulatoriale erano 135±13 mm Hg e 79±10 mm Hg per la pressione sanguigna sistolica e diastolica, rispettivamente.

La pressione sanguigna ambulatoriale di 24 ore e la pressione sanguigna clinica erano associate con un coefficiente di correlazione di 0,46 e 0,61 per la pressione sanguigna sistolica e diastolica, rispettivamente (P<0,0001 per entrambi; Figure 1A e 1B). I coefficienti di regressione lineare erano 0,405 e 0,307 e le intercette 75,2 e 25,4 per la pressione sanguigna sistolica e diastolica, rispettivamente.

La distorsione media tra ABPM e pressione arteriosa clinica era -13.3 mm Hg (95% CI, -14.3 a -12,2; 1,96×SD limiti di accordo, 15,7 a -42,3) e -7,3 mm Hg (95% CI, -7,9 a -6,6; 1,96×SD limiti di accordo. 9,8 a -24,3) per la pressione sistolica e diastolica (P>0,0001 per entrambi), rispettivamente. L’IC al 95% al punto di taglio della linea di regressione (pressione sanguigna ambulatoriale, 132/82 mm Hg; pressione sanguigna clinica, 140/90 mm Hg) era da 116 a 148 mm Hg per la pressione sanguigna sistolica e da 70 a 94 mm Hg per la pressione sanguigna diastolica.

Abbiamo trovato una relazione lineare tra la pressione sanguigna clinica e la differenza tra i metodi per la pressione sanguigna sistolica e diastolica (Figure 2A e 2B). Utilizzando le equazioni di regressione di cui sopra, abbiamo calcolato i valori di cutoff della pressione sanguigna ambulatoriale corrispondenti alle recenti linee guida raccomandate per la pressione sanguigna clinica, che sono presentati nella tabella 2. Secondo questi calcoli, l’ipertensione di stadio 1 è definita da 132 a 140 mm Hg di pressione sistolica e da 82 a 87 mm Hg di pressione sanguigna ambulatoriale e l’ipertensione di stadio 2 da 140/88 a 148/94 mm Hg, rispettivamente.

Frequenza Distribuzione dell’età e dei valori medi della pressione sanguigna nelle diverse età

La distribuzione dell’età nei diversi gruppi di pressione sanguigna è dimostrata nella Figura 3. Non si notano differenze significative nella distribuzione dell’età. Nei pazienti <65 anni di età, il limite superiore normale della pressione sanguigna ambulatoriale era 132 mm Hg e 82 mm Hg per la pressione sistolica e diastolica, rispettivamente. I valori di cutoff nei pazienti >65 anni di età erano 132 mm Hg per la pressione sistolica e 81 mm Hg per la pressione diastolica ambulatoriale.

Frequenza degli eventi cardiovascolari

Il tempo medio di osservazione era di 52 mesi, da 6 a 96 mesi (mediana, 48 mesi). Nel complesso, 82 (11,1%) pazienti hanno avuto eventi cardiovascolari clinici non fatali e 9 (1,2%) pazienti sono morti per cause cardiovascolari. La morte è stata causata in 4 pazienti da infarto miocardico acuto, in 3 pazienti da infarto cerebrale e in 2 pazienti da emorragia cerebrale. In 26 pazienti, le cause di eventi cardiovascolari clinici non fatali sono state la malattia coronarica, infarto miocardico, angina pectoris e fibrillazione atriale; in 15 pazienti, malattia cerebrovascolare, ictus o attacco ischemico transitorio; in 11 pazienti malattia delle arterie periferiche; in 28 pazienti, insufficienza ventricolare sinistra acuta e crisi ipertensiva che richiede l’ospedalizzazione; e in 2 pazienti, recidiva dell’aneurisma aortico.

Stadi di pressione arteriosa embolica ed eventi cardiovascolari

Secondo i valori ABPM 260 (35%), pazienti sono stati assegnati in normale (<132/81 mm Hg), 216 (29%) pazienti nello stadio I (<140/88 mm Hg), 131 (18%) pazienti nello stadio II (<148/94 mm Hg), e 129 (18%) pazienti sono stati assegnati allo stadio III (>148/94 mm Hg). La distribuzione degli eventi cardiovascolari clinici non fatali e fatali è dimostrata nella tabella 3. Abbiamo trovato un’associazione lineare tra l’aumento del valore ABPM e il numero di eventi cardiovascolari (P<0,006) (Figura 4). Il diagramma di Kaplan-Meier che dimostra la probabilità di sopravvivenza dei diversi gruppi di pressione sanguigna ambulatoriale è presentato nella Figura 5. Abbiamo trovato una tendenza statistica verso una differenza nella probabilità di sopravvivenza tra i gruppi di pressione sanguigna ambulatoriale entro un periodo di osservazione medio di 52 mesi (P=0,07).

Discussione

Confronto tra pressione sanguigna clinica e ambulatoriale

Il nostro studio su 736 partecipanti fornisce nuove informazioni sulla relazione tra pressione sanguigna clinica e ambulatoriale ottenuta da una popolazione ipertesa da moderata a grave. In primo luogo, la differenza media tra la pressione sanguigna ambulatoriale e la pressione sanguigna valutata da un medico nell’ambiente della clinica era significativa a tutti i livelli di pressione sanguigna. In secondo luogo, la differenza media tra la pressione sanguigna ambulatoriale e la pressione sanguigna clinica aumenta con l’aumentare dei valori della pressione sanguigna. Mentre la differenza media della pressione sistolica tra i due metodi era di 7 mm al livello di 135 mm Hg, questa differenza aumenta a 32 mm Hg al livello di 180 mm Hg. Un modello simile di disparità crescente tra i due metodi è stato osservato per la pressione sanguigna diastolica. I nostri risultati estendono i risultati precedenti che la pressione sanguigna ambulatoriale è significativamente inferiore alla pressione sanguigna clinica anche nei pazienti al di sopra dei valori normali di 140/90 mm Hg. Questi risultati sono in linea con i dati forniti dallo studio PAMELA, che ha anche riportato una differenza crescente tra i due metodi, dipendente dalla pressione sanguigna clinica effettiva in una popolazione normotesa.3,4

A causa della crescente differenza tra pressione sanguigna clinica e pressione sanguigna ambulatoriale, una conversione diretta dei risultati dell’ABPM in stadi clinici sarebbe una procedura errata che potrebbe risultare in una stadiazione inferiore dei pazienti con pressione sanguigna ambulatoriale gravemente elevata.

Confronto dei nostri dati con i dati precedentemente pubblicati

Come la nostra popolazione di studio consisteva di un’alta percentuale di individui ipertesi, la nostra pressione sanguigna sistolica e diastolica media era significativamente più alta rispetto ad altri tre studi di popolazione. Mentre la nostra pressione arteriosa media ambulatoriale era di 135/79 mm Hg, i valori medi degli studi precedenti erano rispettivamente 118/74, 119/71 e 119/70 mm Hg.3-5,15 Differenze simili sono state osservate riguardo alla pressione arteriosa clinica. Nonostante queste differenze tra i nostri valori medi di pressione sanguigna e i risultati precedentemente riportati, il valore normale dell’ABPM di 24 ore valutato nella nostra popolazione di studio era simile allo studio PAMELA e ai risultati pubblicati da Staessen et al.3-5 Il nostro limite superiore di normalità per la pressione sanguigna ambulatoriale di 24 ore è 132/81 mm Hg, che è simile ai dati di una popolazione belga (129/80 mm Hg),5 dello studio PAMELA (128/82 mm Hg),3,4 e di un database internazionale (133/82 mm Hg).16 A differenza di questi studi precedenti, la nostra popolazione di studio è composta da soggetti normotesi e ipertesi di tutti gli stadi.

Definizione degli stadi corrispondenti tra pressione sanguigna ambulatoriale e clinica

Poiché >70% dei nostri pazienti aveva un valore sistolico >140 mm Hg e >40% aveva un valore diastolico >90 mm Hg, sono stati valutati gli stadi corrispondenti tra pressione sanguigna clinica e ambulatoriale in un ampio intervallo di valori di pressione sanguigna sopra la normalità. La definizione di stadi corrispondenti tra i due metodi fornisce alcuni vantaggi clinicamente rilevanti:

In primo luogo, i pazienti classificati come gravemente ipertesi dalla misurazione della pressione sanguigna ambulatoriale di 24 ore (>148/94 mm Hg) non saranno più classificati come lieve o moderatamente ipertesi, secondo gli stadi della pressione sanguigna clinica. In secondo luogo, i valori della pressione sanguigna ambulatoriale possono essere utilizzati per la decisione di trattamento secondo le linee guida recentemente pubblicate, perché i valori di cutoff ottenuti in questo studio corrispondono ai valori di cutoff raccomandati per la pressione sanguigna clinica.

Valore prognostico delle fasi recentemente definite della pressione sanguigna ambulatoriale

Il calcolo delle fasi corrispondenti tra ABPM e pressione sanguigna clinica senza la valutazione del valore prognostico è solo di limitata rilevanza clinica. I nostri dati dimostrano chiaramente un’associazione significativa tra la frequenza degli eventi cardiovascolari e l’altezza della pressione sanguigna ambulatoriale iniziale. I pazienti appartenenti allo stadio III valutato dalla pressione sanguigna ambulatoriale hanno avuto la più alta frequenza di eventi cardiovascolari. La differenza tra i pazienti con diversi stadi di ipertensione è rimasta invariata durante il periodo di osservazione di 5 anni, come dimostrato dalle curve di Kaplan-Meier. Il rischio per un paziente appartenente al gruppo di pressione sanguigna più alta di avere un evento cardiovascolare ha mostrato una tendenza ad essere elevato rispetto ai pazienti con una pressione sanguigna ambulatoriale inferiore al limite superiore normale.

Questi risultati sono in linea con i dati pubblicati di recente,17-20 che hanno dimostrato una correlazione tra ABPM e il grado di ipertrofia ventricolare sinistra o microalbuminuria. Entrambe le condizioni sono associate a un aumento del rischio di eventi cardiovascolari.21,22 Un precedente studio pubblicato ha dimostrato il valore prognostico dell’ABPM.23 I pazienti appartenenti al terzile più alto della pressione ambulatoriale delle 24 ore avevano il più alto tasso di eventi cardiovascolari. Tuttavia, in questo studio precedente, gli stadi della pressione sanguigna ambulatoriale non corrispondevano agli stadi della pressione sanguigna clinica. Pertanto, sembra piuttosto difficile utilizzare questi cutoff nella pratica clinica quotidiana e stimare il rischio per un singolo paziente.

Influenza dell’età

Deve essere menzionato che l’età è un parametro prognostico indipendente per i successivi eventi cardiovascolari in tutte le fasi dell’ipertensione. Tuttavia, la distribuzione dell’età era simile in tutti e quattro i gruppi, indicando un effetto simile dell’età sulla prognosi in ogni gruppo. Inoltre, la pressione sanguigna media così come il limite superiore normale non differiscono tra i pazienti >65 anni di età e le persone più giovani. I nostri dati sono in linea con il rapporto di O’Brien et al,14 che ha dimostrato valori di pressione sanguigna simili in pazienti di età compresa tra 50 e 79 anni. Concludiamo quindi che l’età contribuisce allo stesso modo alla frequenza degli eventi cardiovascolari in tutti e quattro i gruppi.

Limitazioni

Alcuni limiti dello studio devono essere sottolineati. In primo luogo, l’ABPM è influenzato dal ritmo diurno, che può contribuire alla discrepanza tra clinica e ABPM. La riduzione della pressione sanguigna durante la notte può contribuire al livello più basso della pressione sanguigna ambulatoriale rispetto ai valori della pressione sanguigna clinica, che sono stati valutati al mattino. Tuttavia, anche le misurazioni della pressione arteriosa a domicilio effettuate in diversi momenti della giornata sono rimaste più elevate rispetto all’ABPM.3 Pertanto, presumiamo che il ritmo diurno della pressione arteriosa sia solo un contributo minore alla discrepanza tra la pressione arteriosa clinica e quella ambulatoriale. In secondo luogo, la maggior parte dei pazienti inclusi in questo studio stavano ricevendo un trattamento attivo. Il trattamento farmacologico influenza il corso della pressione sanguigna, a seconda delle proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche del farmaco. I farmaci antipertensivi con un marcato rapporto picco-interruzione possono contribuire a valori medi di pressione sanguigna ambulatoriale più bassi rispetto ai valori di pressione sanguigna clinica ottenuti al mattino. Tuttavia, questa discrepanza tra i due metodi è stata osservata anche in pazienti normotesi e in pazienti ipertesi non trattati. In terzo luogo, la modifica del trattamento farmacologico antipertensivo dopo la valutazione iniziale ha influenzato la frequenza dei successivi eventi cardiovascolari. Un punto di critica può essere che la pressione sanguigna ambulatoriale iniziale può avere solo un valore prognostico limitato. Tuttavia, analizzando il tasso di eventi nel tempo, una disparità significativa tra i gruppi è rimasta nonostante la diminuzione più pronunciata della pressione sanguigna clinica nei pazienti dello stadio III. Supponiamo quindi che la pressione sanguigna ambulatoriale iniziale sia rimasta un parametro prognostico indipendente. I nostri dati sono in linea con i risultati dello studio MRFIT, che ha anche dimostrato un impatto prognostico della pressione sanguigna clinica misurata inizialmente sugli eventi cardiovascolari nonostante i successivi interventi terapeutici.24

In conclusione, la pressione sanguigna ambulatoriale è significativamente inferiore alla pressione sanguigna clinica, anche nei pazienti con ipertensione moderata e grave. La disparità tra i due metodi è aumentata con l’aumentare dei valori della pressione sanguigna clinica. Tuttavia, con l’ABPM, è stato possibile identificare diversi stadi di ipertensione secondo le recenti linee guida della pressione sanguigna clinica.

Perspettive

La stadiazione dell’ipertensione mediante ABPM può facilitare l’uso di questo metodo nella pratica clinica quotidiana, poiché i valori della pressione sanguigna ambulatoriale di 24 ore possono ora essere utilizzati non solo per confermare la diagnosi di ipertensione ma per valutare la gravità e il valore prognostico della malattia ipertensiva.

Note