Definizione di modulazione del dolore del SNC
La modulazione centrale della percezione del dolore è il risultato della stimolazione elettrica o farmacologica di alcune regioni del mesencefalo. Questo effetto analgesico deriva dall’attivazione delle vie discendenti di modulazione del dolore che proiettano, attraverso il midollo, ai neuroni del corno dorsale che controllano le informazioni ascendenti del sistema nocicettivo. Le principali regioni del tronco encefalico che producono questo effetto sono localizzate in nuclei poco definiti nella materia grigia periaqueduttale e nel midollo rostrale.90Purves D et al. The Physiological Basis of Pain Modulation – Neuroscience, 2nd edition. 2001. p1
Teoria del controllo del dolore
In un articolo di riferimento (1965), Patrick Wall e Ronald Melzack proposero la teoria del controllo del dolore (GCT). Da allora, ha dimostrato di essere un potente strumento per guidare la ricerca sul dolore. La GCT propone che i segnali nocicettivi e non nocicettivi siano sommati all’interno del midollo spinale e suggerisce che i grandi nervi conducano informazioni non nocicettive e che le fibre più piccole conducano informazioni nocicettive. Se i segnali nocicettivi superano quelli non nocicettivi, viene propagato un segnale di dolore. Wall e Melzack hanno anche proposto che le fibre afferenti discendenti possano modulare i segnali del dolore all’interno del midollo spinale.91Kirkpatrick DR et al. Therapeutic Basis of Clinical Pain Modulation. CTS vol 8, issue 6, 11 May 2015, p848.
Implicita nella Gate Control Hypothesis è l’idea che il dolore sia evocato quando l’attività cerebrale raggiunge un certo livello a causa di input sensoriali e/o centrali. Melzack ha ampliato questa idea nel concetto di Neuromatrice che per il dolore è una rete neurale con componenti somatosensoriali, limbiche e cognitive. Come nel modello Gate, l’output o “neurosignature” della neuromatrice che determina la dolorosità di un input sensoriale è modulata dall’input sensoriale e differisce nei diversi individui secondo il genotipo e le variabili esperienziali. Quindi l’esperienza del dolore non è unica e può essere diversa a seconda dell’individuo e della lesione. Un’altra previsione della Gate Control Hypothesis era che il miglioramento dell’input selettivamente nelle grandi fibre avrebbe chiuso il Gate riducendo l’attività delle cellule T; questo avrebbe diminuito il dolore in corso.92Mendell LM. Costruire e decostruire la teoria del cancello del dolore. Dolore. 2014. p6
Modulazione discendente del dolore
I sistemi modulatori del tronco cerebrale hanno un ruolo importante nella facilitazione del dolore.93Porreca F, Ossipov M H, Gebhart G F 2002 Chronic pain and medullary descending facilitation. Trends in Neurosciences. p319. Influenze inibitorie provenienti dal cervello che scendono nel midollo spinale per modulare i riflessi spinali. Il PAG riceve proiezioni da una serie di regioni cerebrali, tra cui l’amigdala, la corteccia frontale e insulare, e l’ipotalamo, e agisce di concerto con il midollo ventromediale rostrale (RVM) per fornire un sistema di modulazione del dolore discendente. Oltre alle connessioni neurali dirette, le endorfine sintetizzate nell’ipofisi vengono rilasciate nel liquido cerebrospinale e nel sangue, dove possono esercitare un effetto inibitorio su diversi centri, tra cui il PAG. L’inibizione discendente può essere attivata da fattori esterni come lo stress (analgesia indotta dallo stress) e l’input nocivo (controlli inibitori nocivi diffusi), o può essere indotta dalla stimolazione nervosa periferica o centrale.94Hudspith MJ, Siddall PJ, Munglani R. Physiology of pain. In: Hemming HC, Hopkins PM, eds. Foundations of Anesthesia. 2a ed. London, UK: Mosby; 2006. p281.
Prove anatomiche, elettrofisiologiche e farmacologiche hanno stabilito che la stimolazione del midollo rostroventromediale (RVM) può inibire e/o facilitare l’input nocicettivo e non nocicettivo nella modulazione discendente della nocicezione, compresa quella suscitata dalla stimolazione del grigio periaqueduttale (PAG).95Porreca F, Ossipov M H, Gebhart G F 2002 Chronic pain and medullary descending facilitation. Trends in Neurosciences. p319
Le cellule on e off della RVM rispondono alle manipolazioni del PAG grigio periaqueduttale per produrre analgesia comportamentale esercitando un effetto inibitorio netto sulla nocicezione.96Fields HL, Basbaum AI, Heinricher MM. Meccanismi del sistema nervoso centrale della modulazione del dolore. Wall & Melzack’s Textbook of Pain, 5th edition, P 130.
I recettori oppioidi sono distribuiti in tutto il circuito di modulazione del dolore ed esercitano un effetto modulatorio sull’input nocicettivo.97 Hudspith MJ, Siddall PJ, Munglani R. Physiology of pain. In: Hemming HC, Hopkins PM, eds. Foundations of Anesthesia. 2a ed. London, UK: Mosby; 2006. p281.
Il rilascio di ligandi oppioidi endogeni nei siti spinali può produrre un effetto analgesico. Queste sostanze funzionano in parte riducendo il rilascio di trasmettitori dai terminali del corno dorsale dei nocicettori afferenti primari. Inoltre dirigono l’inibizione postsinaptica dei neuroni centrali che sono attivati dalla stimolazione nociva. Sia gli agonisti dei recettori oppioidi (μ) mu e (δ) delta bloccano il rilascio di aminoacidi eccitatori dalle afferenze primarie. Gli oppioidi endogeni contribuiscono anche alla modulazione del dolore inibendo il rilascio di neuropeptidi dagli afferenti primari.98Fields HL, Basbaum AI, Heinricher MM. Meccanismi del sistema nervoso centrale della modulazione del dolore. Wall & Melzack’s Textbook of Pain, 5th edition, P 128.
Modulazione del dolore ascendente
Il dolore ascendente primario arriva dalle fibre dei siti periferici al corno dorsale del midollo spinale per innervare certi neuroni nocicettori. L’attivazione dei recettori per gli oppiacei a livello spinale produce un’iperpolarizzazione dei neuroni, che si traduce nell’inibizione della cottura e nel rilascio della sostanza P, un neurotrasmettitore coinvolto nella trasmissione del dolore, bloccando così la trasmissione del dolore. I recettori degli oppiacei a diversi livelli del SNC sono siti di destinazione per i neurotrasmettitori e gli oppiacei endogeni come le endorfine e le encefaline. Il legame ai recettori nei siti sottocorticali porta a un cambiamento nelle proprietà elettrofisiologiche di questi neuroni e alla modulazione dell’informazione ascendente del dolore.99Dafeny N. Pain Modulation and Mechanisms Section 2, Chapter 8 Neuroscience Online. U del Texas. 1997. p3
Circuiti modulanti il dolore
Questi circuiti modulanti il dolore offrono la promessa di trattamenti razionalmente sviluppati basati sulla manipolazione di variabili psicologiche, controirritazione, e nuovi farmaci più selettivi o combinazioni di farmaci.100Fields HL, Basbaum AI, Heinricher MM. Meccanismi del sistema nervoso centrale della modulazione del dolore. Wall & Melzack’s Textbook of Pain, 5a edizione, p125.