Extensive research has described individual depression symptoms; however, the significance of individual symptoms has not been systematically reviewed previously. Qui, descriviamo come partecipare a sintomi specifici ha portato a intuizioni nella ricerca sui biomarcatori, efficacia antidepressiva, fattori di rischio di depressione, compromissione del funzionamento psicologico ed effetti causali tra particolari sintomi di depressione.
Specificità del sintomo nella ricerca dei biomarcatori
Nonostante le straordinarie spese di ricerca e i grandi studi di associazione genoma-wide, non sono stati identificati marcatori biologici patognomonici di depressione. Questa è stata una grande delusione. Nel 1980, il preambolo del DSM-III prevedeva che i biomarcatori associati alla maggior parte delle diagnosi sarebbero stati identificati entro la comparsa del DSM-IV; 35 anni e due versioni del DSM dopo, e con l’eccezione di alcuni disturbi neurologici, nessun test biologico per i disturbi mentali era pronto per essere incluso nei criteri del DSM-5, e non una singola diagnosi psichiatrica può essere convalidata da biomarcatori di laboratorio o per immagini. In un recente studio di associazione genoma-wide con 34.549 soggetti, nessun singolo locus ha raggiunto la significatività genome-wide. Questo è coerente con numerosi altri grandi studi genetici che non sono riusciti a identificare alcuna associazione confermata per MDD. Gli studi che predicono la risposta antidepressiva da varianti genetiche comuni hanno portato a risultati altrettanto deludenti.
L’analisi di sintomi specifici offre l’opportunità di indagare i fattori biologici che possono essere legati a sindromi specifiche. Jang et al. hanno dimostrato che 14 sintomi della depressione differiscono tra loro nel loro grado di ereditabilità (h2 range, 0-35%). I sintomi somatici come la perdita di appetito e la perdita della libido, così come le cognizioni come il senso di colpa o la disperazione (forse riflettendo tratti di personalità ereditabili), hanno mostrato coefficienti di ereditabilità più alti rispetto ad altri sintomi come l’affetto negativo o la lacrimazione. Un altro studio ha rivelato associazioni differenziali di sintomi con polimorfismi genetici specifici; per esempio, il sintomo ‘insonnia media’ valutato dal HRSD era correlato con l’aplotipo GGCCGGGC nel primo blocco aplotipico del TPH1. Inoltre, un recente rapporto su 7.500 gemelli ha identificato tre fattori genetici che hanno mostrato pronunciate associazioni differenziali con specifici sintomi MDD; gli autori hanno concluso che la “sindrome DSM-IV di MD non riflette una singola dimensione di responsabilità genetica” (p. 599). Guintivano e Brown hanno analizzato diversi campioni indipendenti di cervelli post-mortem e campioni di sangue da soggetti viventi per documentare che l’80% della variazione in uno dei sintomi specifici più rilevanti, il comportamento suicida, potrebbe essere spiegato da come i polimorfismi del gene SKA2 hanno interagito con l’ansia e lo stress.
Spostandosi dai geni e dall’espressione genica agli ormoni, l’ipotesi che la depressione possa essere causata dall’infiammazione ha ricevuto notevole attenzione negli ultimi anni. Tuttavia, le prove dimostrano che meno della metà degli individui con diagnosi di depressione mostrano marcatori infiammatori elevati, e livelli elevati di citochine non sono né altamente sensibili né specifici per MDD. Inoltre, i sintomi somatici come i problemi del sonno, l’aumento dell’appetito e l’aumento di peso sembrano elevati nel contesto dell’infiammazione, suggerendo la specificità dei sintomi. Una recente revisione riconosce la variabilità intragruppo del MDD come limite principale della ricerca sull’infiammazione e la depressione, e suggerisce che le analisi future di endofenotipi distinti possono far progredire il campo.
In sintesi, i singoli sintomi della depressione differiscono nei loro correlati biologici. Questo sottolinea la natura eterogenea della depressione, che può a sua volta spiegare la mancanza di progressi nella convalida della diagnosi di depressione con biomarcatori. Analizzare le associazioni tra i punteggi di somma dei sintomi e i marcatori genetici può solo catturare la varianza genetica condivisa di tutti i sintomi, che può essere bassa. Un approccio basato sui sintomi offre opportunità per la ricerca futura che potrebbe fornire una potenziale spiegazione parziale del “mistero dell’ereditabilità mancante” – l’enigma che marcatori genetici specifici spiegano solo piccole proporzioni della varianza anche per i disturbi mentali che sono altamente ereditabili. Marcatori specifici possono correlarsi meglio con sintomi specifici indipendenti dalle categorie diagnostiche – i geni non leggono il DSM. Studi sulle associazioni sintomo-polimorfismo invece di associazioni sindrome-polimorfismo, simili a quello condotto da Myung et al. , possono rivelarsi utili.
L’impatto degli antidepressivi sui sintomi specifici
Diverse grandi meta-analisi di studi clinici hanno dimostrato che gli antidepressivi superano i placebo in meno della metà degli studi, e che miglioramenti clinicamente rilevanti possono essere documentati solo per una minoranza di pazienti gravemente depressi. Parte della difficoltà può essere che la misurazione dell’efficacia degli antidepressivi attraverso la somma dei punteggi nasconde importanti effetti su sintomi specifici. Poca ricerca è stata condotta sull’effetto degli antidepressivi sui singoli sintomi della depressione rispetto alla montagna di letteratura sugli effetti collaterali specifici.
Gli effetti collaterali significativi per entrambi gli antidepressivi triciclici e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina hanno tassi di prevalenza fino al 27% negli studi clinici, e gli effetti collaterali comuni includono insonnia, ipersonnia, nervosismo, ansia, agitazione, tremore, irrequietezza, affaticamento, sonnolenza, aumento o perdita di peso, aumento o diminuzione dell’appetito, ipertensione, disfunzione sessuale, bocca secca, costipazione, visione offuscata e sudorazione (Tabella 1). Gli effetti collaterali variano a seconda dei farmaci, e alcuni hanno effetti più benigni in ambiti specifici. Per esempio, alcuni antidepressivi atipici hanno un profilo di effetti collaterali sessuali superiore, e gli individui trattati con bupropione e nortriptilina mostrano tassi ridotti di aumento di peso.
Curiosamente, alcuni dei comuni effetti collaterali riportati dai pazienti sono proprio i sintomi che vengono utilizzati per misurare la depressione (Tabella 1). Ciò significa che le riduzioni dei punteggi totali grazie alla riduzione della depressione sono nascoste dagli aumenti dei punteggi totali causati dagli effetti collaterali dei farmaci. Inoltre, lo strumento più comunemente usato negli studi clinici è l’HRSD che, rispetto ad altre scale di depressione come il BDI, abbonda di sintomi somatici che assomigliano al profilo degli effetti collaterali causati dal trattamento antidepressivo.
La presenza di particolari sintomi è stata usata per prevedere la risposta al trattamento. I problemi di sonno, per esempio, riducono l’efficacia del trattamento della depressione; i pazienti con insonnia persistente hanno più del doppio delle probabilità di rimanere depressi, e l’insonnia può diventare cronica nonostante la risoluzione positiva dei sintomi depressivi. Altri sintomi moderano anche l’efficacia del trattamento: i sintomi dell’ansia riducono i tassi di remissione della depressione, il trattamento dell’ansia di successo prolunga la remissione della depressione, e la perdita di interesse, la diminuzione dell’attività e l’incapacità di prendere decisioni predicono una risposta antidepressiva più scadente.
La sovrapposizione degli effetti collaterali degli antidepressivi e dei sintomi della depressione fornisce una ragione convincente per analizzare sintomi come problemi di peso, problemi di sonno o disfunzioni sessuali separatamente dalla somma dei punteggi. Un’analisi dettagliata di come i diversi antidepressivi influenzano i sintomi specifici può migliorare la nostra capacità di determinare l’efficacia degli antidepressivi.
Eterogeneità dei fattori di rischio
I fattori di rischio identificati per la depressione includono precedenti episodi di depressione, variabili demografiche come età e sesso, e tratti di personalità come il nevroticismo. I modelli statistici utilizzano questi e altri fattori di rischio per prevedere la presenza o l’assenza di depressione.
Tuttavia, i fattori di rischio differiscono per i diversi sintomi, come dimostrato per la prima volta da Lux e Kendler, che hanno analizzato le associazioni di 25 fattori di rischio su 9 diversi sintomi in uno studio cross-sectional di 1.015 individui. L’influenza dei fattori di rischio differiva sostanzialmente per i diversi sintomi in un modello che gli autori hanno trovato difficile da conciliare con la pratica generale di sommare i sintomi. In un altro grande studio prospettico, i fattori di rischio per la depressione negli specializzandi in medicina hanno mostrato un forte impatto differenziale sui cambiamenti dei sintomi della depressione nel tempo. Limitando le analisi a un punteggio di somma ha suggerito che le donne sono a maggior rischio di sviluppare la depressione durante la residenza, ma l’analisi dei singoli sintomi ha rivelato che i residenti maschi erano più propensi a sperimentare elevati livelli di ideazione suicidaria sotto stress, mentre i partecipanti allo studio femminile erano più inclini a sviluppare aumenti di sonno, appetito, e problemi di concentrazione così come la fatica.
Eventi di vita avversi sono ben noti fattori di rischio per la depressione, e i sintomi di depressione gli individui sperimentano dopo un evento della vita sembrano dipendere dalla natura dell’evento. In uno studio sperimentale, così come in diverse indagini trasversali e longitudinali su studenti universitari e campioni di adulti, specifici tipi di eventi della vita sono stati associati a modelli distinti di sintomi depressivi. Per esempio, dopo una rottura romantica, gli individui hanno sperimentato principalmente umore depresso e sentimenti di colpa, mentre lo stress cronico è stato associato a stanchezza e ipersonnia.
In generale, i fattori di rischio differiscono sostanzialmente per i diversi sintomi depressivi, e i punteggi di somma oscurano tali intuizioni. Lo studio dell’eziologia dei sintomi depressivi specifici può consentire lo sviluppo di una prevenzione personalizzata che si concentra su problemi e sintomi specifici prima che si trasformino in un episodio depressivo vero e proprio.
I sintomi del DDM hanno un impatto diverso sul funzionamento
La maggior parte degli individui depressi soffre di una grave compromissione funzionale in vari ambiti della vita come la vita domestica, il posto di lavoro o la famiglia. La loro compromissione è spesso di lunga durata e pari a quella causata da altre condizioni mediche croniche come il diabete o l’insufficienza cardiaca congestizia. La questione se i sintomi depressivi individuali compromettono in modo diverso il funzionamento psicosociale è quindi di grande importanza.
In uno studio su 3.703 pazienti depressi ambulatoriali, i sintomi del criterio DSM-5 variavano sostanzialmente nelle loro associazioni con la compromissione. L’umore triste ha spiegato il 20,9% della varianza spiegata del funzionamento compromesso, ma l’ipersonnia ha contribuito solo per lo 0,9%. I sintomi differivano anche nei loro impatti nei sottodomini di compromissione. Per esempio, la perdita di interesse ha avuto un alto impatto sulle attività sociali, mentre l’affaticamento ha avuto un impatto più grave sulla gestione della casa. I risultati complessivi sono coerenti con uno studio precedente che documenta l’impatto differenziale dei sintomi del criterio DSM-III della depressione sul funzionamento.
Mentre questi risultati richiedono una replica in campioni diversi, offrono ulteriori prove del valore di considerare i sintomi della depressione separatamente. Non tutti i sintomi contribuiscono allo stesso modo alle valutazioni di gravità, e due individui con punteggi di somma simili possono soffrire di livelli drammaticamente diversi di compromissione.
Associazioni causali tra i sintomi
Misurare la gravità della depressione per punteggi di somma dei sintomi ignora una pletora di informazioni relative allo sviluppo intra-individuale della depressione, compreso il potere dei singoli sintomi di causare altri sintomi.
L’insonnia, per esempio, porta al deterioramento psicomotorio, al deterioramento cognitivo, all’affaticamento, al basso umore e all’ideazione suicida o al suicidio reale – sintomi che assomigliano molto ai criteri sintomatici del DSM per la depressione (problemi psicomotori; affaticamento; diminuzione della capacità di pensare o concentrarsi, o indecisione; ideazione suicida). Una meta-analisi di studi di laboratorio sulla perdita di sonno ha documentato la forza di questi effetti: i soggetti privati del sonno hanno eseguito 0,87 deviazioni standard (SD) inferiori al gruppo di controllo su compiti psicomotori, 1,55 SD inferiori su compiti cognitivi, e hanno riportato un umore 3,16 SD inferiore al gruppo di controllo. Collassando su tutte e tre le misure, le prestazioni dei soggetti privati del sonno al 50° percentile nel loro gruppo erano equivalenti ai soggetti al 9° percentile nel gruppo di controllo. Un’altra recente meta-analisi ha rivelato che i pazienti psichiatrici con disturbi del sonno hanno circa il doppio delle probabilità di riferire comportamenti suicidi rispetto ai pazienti senza problemi di sonno, una scoperta che si è generalizzata in varie condizioni tra cui MDD, disturbo post-traumatico da stress (PTSD), e la schizofrenia.
Hopelessness descrive le aspettative negative sul futuro. Anche se non fa parte dei criteri del DSM-5 MDD, gioca un ruolo importante nella triade cognitiva originariamente descritta da Beck, è più forte di alcuni sintomi del DSM nel distinguere gli individui depressi da quelli sani, ed è valutata in varie scale. Numerosi studi hanno confermato il ruolo predittivo della disperazione per l’ideazione suicidaria e il suicidio. Gli effetti sono di lunga portata: la mancanza di speranza ha predetto pensieri suicidi, tentativi e suicidio effettivo fino a 13 anni nel futuro in un grande campione della comunità, ed è stato identificato come un predittore di suicidio tra i pazienti psichiatrici seguiti fino a 20 anni. L’associazione tra disperazione e suicidio si generalizza dagli individui depressi ai pazienti con altre condizioni psichiatriche, sottolineando ancora una volta la specificità dei sintomi indipendentemente da una data diagnosi. La mancanza di speranza predice il suicidio meglio della somma dei punteggi di un inventario che valuta più sintomi depressivi, e media l’effetto della ruminazione sull’ideazione suicida e altri sintomi depressivi nei bambini e nei laureandi. Negli adolescenti, la ruminazione predice lo sviluppo di successivi sintomi di depressione, bulimia e abuso di sostanze, mentre i sintomi di depressione e bulimia a loro volta predicono aumenti di ruminazione. I sintomi sono associati in complesse reti dinamiche che possono formare circoli viziosi che trascendono qualsiasi diagnosi specifica, una nozione che è anche supportata da metodi self-report recentemente sviluppati che dimostrano complesse interazioni tra i sintomi.
In contrasto con gli studi longitudinali che si estendono per mesi o anni, i metodi di campionamento dell’esperienza che consentono l’analisi di un gran numero di timepoints in un arco di tempo relativamente breve hanno costantemente rivelato associazioni a breve termine tra i sintomi della depressione (per una revisione, vedi ). Per esempio, la qualità del sonno ha predetto l’influenza durante il giorno successivo in un campione di 621 donne, mentre l’influenza diurna non era legata alla successiva qualità del sonno notturno, implicando una chiara direzione di causalità. Completare tali analisi a livello di gruppo con studi idiografici longitudinali può contribuire a fornire informazioni importanti. Bringmann et al. hanno documentato le differenze tra i pazienti depressi nel modo in cui le loro emozioni hanno avuto un impatto reciproco nel tempo; per esempio, hanno trovato che il coefficiente autoregressivo della ruminazione varia sostanzialmente tra i partecipanti – la ruminazione in un dato momento ha fortemente predetto la ruminazione nel momento successivo per alcuni individui ma non per altri. Un altro studio ha identificato l’eterogeneità nella direzione della causalità tra i sintomi della depressione e l’attività fisica. Nel complesso, un crescente coro di voci sostiene lo studio delle differenze interindividuali che possono aprire la strada allo sviluppo di approcci terapeutici più personalizzati. L’eterogeneità può anche aiutare a risolvere le controversie su come alcuni sintomi ne causano altri. La privazione del sonno, per esempio, ha rapidi effetti di miglioramento dell’umore in alcuni pazienti depressi, ma altri rapporti suggeriscono che le difficoltà del sonno causano il basso umore. Un obiettivo importante nella terapia cognitiva è cercare di rompere i legami causali tra i diversi sintomi MDD e approcci come la terapia cognitiva basata sulla mindfulness suggeriscono che fermare la ruminazione impedisce di causare altri sintomi depressivi. Kim e Ahn hanno dimostrato che i sintomi depressivi causalmente centrali (sintomi che innescano molti altri sintomi) sono giudicati dai clinici come sintomi più tipici della depressione, sono ricordati con maggiore precisione rispetto ai sintomi periferici e hanno maggiori probabilità di provocare una diagnosi di MDD. Gli autori hanno concluso che i clinici pensano alle reti causali dei sintomi in modi molto più sofisticati dell’approccio ateoretico del DSM di contare i sintomi.
Prove psicometriche
Tecniche psicometriche come l’analisi dei fattori (raggruppando i sintomi) e l’analisi delle classi latenti (raggruppando gli individui) sono comunemente usate per affrontare l’eterogeneità del MDD. In una discussione più dettagliata di questi metodi traiamo due conclusioni generali, entrambe a sostegno dello studio dei sintomi individuali.
In primo luogo, gli sforzi estesi per identificare forme specifiche di trattamento efficaci per specifici sottotipi di depressione sono stati deludenti. C’è stato poco accordo sul numero e la natura dei sottotipi di depressione, e un successo limitato nell’identificare validatori esterni per i sottotipi. Una recente revisione sistematica che ha confrontato i risultati di 34 analisi dei fattori e delle classi latenti ha concluso che non hanno fornito prove per sottotipi validi di MDD, suggerendo l’analisi dei singoli sintomi.
In secondo luogo, la maggior parte delle scale di valutazione della depressione sono multifattoriali e non misurano un fattore sottostante. Tuttavia, i sintomi individuali sono spesso almeno moderatamente inter-correlati, e il primo fattore – spesso un fattore generale dell’umore o un fattore di ordine superiore – spiega sostanzialmente più varianza dei fattori successivi. Questo significa che i punteggi sommari portano certamente informazioni sul carico psicopatologico generale di una particolare persona, ma che l’approssimazione può essere abbastanza approssimativa e che la somma dei sintomi può ignorare informazioni importanti (per esempio, perché i sintomi del MDD sono differenzialmente compromettenti e perché i punteggi sommari non tengono conto delle interazioni reciproche dei sintomi).
L’applicazione di strumenti psicometrici come la teoria della risposta agli articoli (IRT) e la modellazione dell’equazione strutturale (SEM) può produrre importanti intuizioni a livello dei sintomi individuali, perché permettono di esaminare le relazioni esatte tra i sintomi e le dimensioni sottostanti. Un esempio di tecnica che aiuta a comprendere tali relazioni è il funzionamento differenziale degli item; uno studio precedente che ha testato questo aspetto ha rivelato che diversi fattori di rischio del MDD, come il nevroticismo o gli eventi di vita avversi, hanno un impatto su specifici sintomi depressivi, il che implica che i sintomi sono “distorti” verso certi fattori di rischio. Una seconda applicazione pratica è la ricerca sulle dipendenze residue. Uno dei principali presupposti dei modelli IRT e SEM è che le variabili latenti sottostanti spieghino completamente la correlazione degli indicatori manifesti. Questo è raramente il caso, e particolarmente improbabile nel contesto del MDD, visto che i sintomi si influenzano direttamente a vicenda. Ignorare tali dipendenze residue non spiegate dalle variabili latenti, tuttavia, può sostanzialmente distorcere le inferenze.